CN111135343A - 一种高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料及其制备方法 - Google Patents

一种高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料及其制备方法。该人工关节材料由多酚抗氧化剂以及医用级超高分子量聚乙烯组成，与有机过氧化物共混后压制成型制得，包括以下步骤：（1）多酚抗氧化剂掺杂超高分子量聚乙烯；（2）有机过氧化物共混；（3）压制成型。本发明采用有机过氧化物作为化学交联剂，提升了高含量多酚抗氧剂稳定超高分子量聚乙烯材料的交联密度，同时更高的多酚添加量使材料具有更好的氧化稳定性。所制备的人工关节假体材料兼具高耐磨性及高抗氧化性，可提高体内使用寿命及体外储存稳定性。

Description

一种高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料高性能化领域，具体涉及一种高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料及其制备方法。
背景技术
超高分子量聚乙烯（UHMWPE）作为替代膝关节半月板和髋关节髋臼软骨的人工关节衬垫材料，具有良好的机械性能、抗冲击性、耐疲劳性、自润滑性以及生物相容性（美国专利USRE44762E1，US20110112646A1）。然而，在体内长期服役过程中UHMWPE与配副材料摩擦产生磨屑，导致人体免疫排斥反应，严重时甚至需要二次手术（Atkins GJ, et al. ActaBiomaterialia, 2016, 33, 242-251.）。辐照交联可有效改善UHMWPE的耐磨损性能，已被广泛用于制备高耐磨植入体。但辐照诱发的自由基会长期受困于UHMWPE晶区中，与溶解氧反应使材料氧化降解，导致假体材料的物理机械性能大幅下降，最终变脆失效（PuppulinL, et al. Acta Biomaterialia, 2016, 38,168-178）。
目前有几种改善辐照交联UHMWPE材料氧化稳定性的方法。如，高温热处理促进UHMWPE分子链运动，使残余自由基相互反应，已达到消除自由基的效果（美国专利US5879400A，US20150266210A1）。但UHMWPE晶区的熔融使晶片厚度变薄和结晶度下降，导致材料力学性能显著下降（Oral E, et al. Biomaterials, 2006, 27, 917-925.）。添加生物相容性抗氧剂可以在不影响材料力学性能的同时提高UHMWPE抗氧化性。其中，受阻酚类抗氧剂具有优异的抗氧化效果，酚羟基可提供质子氢猝灭自由基，从而阻断氧化联级反应（日本专利JP11239611A, 美国专利6277390B1, 美国专利US6448315）。然而，由于酚类抗氧剂使自由基快速灭活，阻碍了辐照诱导自由基的相互反应，大幅降低辐照交联效率。研究表明，仅添加量0.2 wt%酚类抗氧剂就导致UHMWPE的交联密度无法随辐照剂量升高而增加（Oral E, et al. Biomaterials 2008, 29, 3557-3560）。而且单方面的提高辐照计量，UHMWPE的力学性能也会有大幅劣化。
综上可见，当前研发UHMWPE人工关节假体材料的主要矛盾在于难以同时提高的酚类抗氧剂的添加量和UHMWPE的交联密度，这其中的根本原因在于酚类抗氧化剂阻碍辐照诱导自由基的交联反应，限制了高含量抗氧剂掺杂的UHMWPE人工关节材料的辐照交联效率。
发明内容
针对当前技术不足，本发明的目的在于提供一种高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料的制备方法。采用有机过氧化物化学交联UHMWPE，其优势在于，有机过氧化物受热分解产生的自由基可引发UHMWPE分子链发生抽氢反应，使分子链快速交联。而多酚抗氧剂由于苯环空间位阻分子移动性差，猝灭自由基需要时间较长，所以有机过氧化物交联UHMWPE过程中难以清除新生成的自由基。因此，提高多酚抗氧剂的添加量不影响UHMWPE的交联效率，在材料储存过程中及植入体内后可继续发挥其优异的抗氧化活性。该方法有效提升了抗氧化剂的掺杂量，同时不影响交联效率，使所制备的材料兼具高交联高抗氧双重特性，有利于提高超高分子量聚乙烯人工关节植入体的长期使用寿命。
本发明的第一个方面，提供了：
一种高交联高抗氧化剂掺杂的人工关节假体材料，包括：有机过氧化物化学交联的UHMWPE，以及抗氧化剂。
在一个实施方式中，所述的有机过氧化物交联剂可以为2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)-3-己炔（P130）、2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)-3-己烷、二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯中的一种。
在一个实施方式中，所述的有机过氧化物交联剂优选为P130。
在一个实施方式中，抗氧化剂可以为酚类抗氧化剂。
在一个实施方式中，酚类抗氧化剂可以为表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、鼠尾草酚、银杏酚或酯化改性的上述酚类抗氧化剂。
本发明的第二个方面，提供了：
上述的制备方法，包括如下步骤：
A、多酚抗氧化剂掺杂超高分子量聚乙烯：在异丙醇中加入超高分子量聚乙烯和多酚抗氧化剂并高速搅拌，将所得混合物真空干燥得到抗氧剂掺杂粉末；
B、有机过氧化物共混：在抗氧剂掺杂粉末中加入有机过氧化物，行星球磨混合；
C、压制成型：将上述均匀混合粉末置于模具中压制成型，之后缓慢冷却至室温脱模得到所述高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料。
在一个实施方式中，超高分子量聚乙烯为生物医用级，相对分子质量为5×106～6×106g/mol，密度为0.93～0.98g/cm3，粒子直径为90～160μm。
在一个实施方式中，所述有机过氧化物交联剂占多酚掺杂超高分子量聚乙烯与有机过氧化物交联剂总质量的0.5%～3%；优选的地，有机过氧化物交联剂的占比为2%。
在一个实施方式中，压制成型的温度为180～220℃，压制压力为5～50MPa，压制时间为2～8h；优选地，压制成型的温度为200℃，压制压力为10MPa，压制时间为6h。
本发明的第三个方面，提供了：
有机过氧化物化学交联的UHMWPE在用于提高在人工关节假体材料当中抗氧化剂的加入量中的应用。
在一个实施方式中，抗氧化剂在UHMWPE中的含量能够达到0.5-3%，且交联密度达到200 mol/m3以上。
本发明的第四个方面，提供了：
一种避免UHMWPE人工关节假体材料中的抗氧化剂抑制材料交联密度的方法，包括如下步骤：
（1），提高由自由基引发的UHMWPE分子链交联反应速率；
（2），并且，延长UHMWPE中抗氧化剂的猝灭自由基的时间。
在一个实施方式中，步骤（1）是通过选择具有较快反应速度的有机过氧化物来实现。
在一个实施方式中，步骤（2）是通过选择具有较慢的猝灭自由基的抗氧化剂来实现。
有益效果
本发明与现有技术相比，其显著优点包括：
（1）本发明采用有机过氧化物交联剂可以在压制成型过程中同时完成材料交联，不仅避免形成大量残余自由基，而且交联效率不受抗氧化剂浓度影响；
（2）本发明中多酚抗氧剂的添加量大幅提升，通过提供更多的抗氧化活性物质可以大幅改善材料氧化稳定型；
（3）本发明所制得的超高分子量聚乙烯人工关节材料兼具高交联和高抗氧双重特性，可大幅改善人工关节材料在体内服役的稳定性。
附图说明
图1示出了2 wt% P130交联的EGCG/UHMWPE和150 kGy辐照交联的多酚/UHMWPE的交联密度。
图2示出了不同含量P130交联的2 wt% EGCG/UHMWPE的交联密度。
图3示出了2 wt% P130交联的含不同种类抗氧化剂UHMWPE的交联密度。
图4示出了2 wt% P130交联的EGCG/UHMWPE在不通压制温度下的交联密度。
图5示出了2 wt% P130交联的EGCG/UHMWPE和150 kGy辐照交联的多酚/UHMWPE的氧化诱导时间。
具体实施方式
本发明提供了一种高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料及其制备方法，将高含量多酚掺杂超高分子量聚乙烯并与有机过氧化物共混，将所得的混合粉末经压制成型制得所述高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料。所采用有机过氧化物交联剂为2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)-3-己炔（P130）、2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)-3-己烷、二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯中的一种。特别是，P130仅有1分钟的半衰期，分解温度（> 180 ˚C），在超高分子量聚乙烯的成型温度范围内，能促使材料成型过程中同时发生交联。在此过程中，P130分解产生的叔丁醇，丙酮和其他小分子碳氧化合物具有较好的挥发性，可通过高温熔融去除有机过氧化物分解的残余副产物，不影响材料生物相容性。所采用的多酚为表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、鼠尾草酚、银杏酚或酯化改性的上述多酚。多酚具有多个抗氧化活性位点，可以赋予材料优异的抗氧化能力。
根据本发明高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料制备方法的一个实施例，所述制备方法具体包括以下步骤：
A、多酚抗氧化剂掺杂超高分子量聚乙烯：在异丙醇中加入超高分子量聚乙烯和多酚抗氧化剂并高速搅拌，将所得混合物真空干燥得到抗氧剂掺杂粉末；
B、有机过氧化物共混：在掺杂粉末中加入有机过氧化物，行星球磨混合；
C、压制成型：将上述均匀混合粉末置于模具中压制成型，之后缓慢冷却至室温脱模得到所述高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料。
根据本发明高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料制备方法的一个实施例，所述超高分子量聚乙烯为生物医用级，相对分子质量为5×106～6×106g/mol，密度为0.93～0.98g/cm3，粒子直径为90～160μm。
根据本发明高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料制备方法的一个实施例，所述多酚抗氧化剂为表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、鼠尾草酚、银杏酚或通过酯化改性的上述多酚。
根据本发明高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料制备方法的一个实施例，所述多酚抗氧化剂占超高分子量聚乙烯与多酚抗氧化剂总质量的0.2%～2%。
根据本发明高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料制备方法的一个实施例，所述机过氧化物交联剂优选为2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)-3-己炔。
根据本发明高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料制备方法的一个实施例，所述有机过氧化物交联剂占多酚掺杂超高分子量聚乙烯与有机过氧化物交联剂总质量的0.5%～3%；优选的地，有机过氧化物交联剂的占比为2%。
根据本发明高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料制备方法的一个实施例，在步骤C中，压制成型的温度为180～220℃，压制压力为5～50MPa，压制时间为2～8h；优选地，压制成型的温度为200℃，压制压力为10MPa，压制时间为6h。
根据本发明的示例性实施例，所述高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料的制备方法是将高含量多酚抗氧化剂掺杂超高分子量聚乙烯并与有机过氧化物共混，所得混合粉末经压制成型制得高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料。
也即，本发明通过在医用级超高分子量聚乙烯中加入高含量多酚抗氧剂和有机过氧化物交联剂，获得了比辐照交联的多酚稳定超高分子量聚乙烯更优异的交联密度和抗氧化性。该方法提高了超高分子量聚乙烯关节材料的综合使用性能，有利于延长其植入体内的服役时间。
有机过氧化物交联剂占多酚掺杂超高分子量聚乙烯与有机过氧化物交联剂总质量的0.5% ～ 3%，优选地，有机过氧化物交联剂的占比为2%，该配比能够最大限度地保证上述有益效果的体现。
具体地，本发明的制备方法可以包括以下步骤。
步骤A：多酚抗氧化剂掺杂超高分子量聚乙烯
在异丙醇中加入超高分子量聚乙烯和多酚抗氧化剂并高速搅拌，将所得混合物真空干燥得到抗氧剂掺杂粉末；其中，多酚抗氧化剂占超高分子量聚乙烯与多酚抗氧化剂总质量的0.2% ～2%。
根据本发明，所选用的超高分子量聚乙烯为生物医用级，相对分子质量为5 ×106 ～6 × 106 g/mol，密度为0.93～0.98 g/cm3，粒子直径为90～160 μm。
根据本发明，所选多酚抗氧化剂为表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、鼠尾草酚、银杏酚或通过酯化改性的上述多酚。
步骤B：有机过氧化物共混
在掺杂粉末中加入有机过氧化物，行星球磨混合；其中，有机过氧化物交联剂占多酚掺杂超高分子量聚乙烯与有机过氧化物交联剂总质量的0.5% ～3%；优选地，有机过氧化物交联剂占总质量的2%。
根据本发明，所选有机过氧化物交联剂为2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)-3-己炔（P130）、2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)-3-己烷、二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯。优选地，所述有机过氧化物交联剂为2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)-3-己炔。
步骤C：压制成型
将步骤B制得的混合粉末置于模具中压制成型，之后缓慢冷却至室温脱模得到所述高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料。
在本步骤中，控制压制温度为180～220℃，压制压力为5～50MPa，压制时间为2～8h，以保证较佳压制效果。优选地，压制温度为200℃，压制压力为10MPa，压制时间为6h。
下面将结合具体实施例和比较例进一步说明本发明的所述高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料及其制备方法。
实施例1-10：
（1）多酚抗氧化剂掺杂UHMWPE：在异丙醇中加入UHMWPE和多酚抗氧化剂并高速搅拌（多酚抗氧化剂种类及多酚占UHMWPE和多酚总质量的比例见表1），将所得混合物真空干燥得到多酚掺杂粉末（其中脂溶性表没食子儿茶素没食子酸酯表示为lsEGCG，表没食子儿茶素表示为EGC）。
（2）有机过氧化物共混：在掺杂粉末中加入一定质量分数的P130（具体配比见表1），行星球磨混合；
（3）压制成型：将所得含P130的多酚/UHMWPE混合粉末置于模具中，在200℃的温度以及10 MPa的压力下压制成型，随后缓慢冷却至室温，脱模后得到所需材料。
表1 实施例1-10的配方
Figure DEST_PATH_IMAGE002
实施例11-14：
本实施例是用于说明交联反应速率对于抗氧化剂起效作用的影响。
（1）多酚抗氧化剂掺杂UHMWPE：在异丙醇中加入UHMWPE和EGCG并高速搅拌（其中EGCG占UHMWPE和EGCG总质量的0.20%），将所得混合物真空干燥得到多酚掺杂粉末。
（2）有机过氧化物共混：在掺杂粉末中加入质量分数为2%的P130，行星球磨混合；
（3）压制成型：将所得含P130的多酚/UHMWPE混合粉末置于模具中，在如表2所示的温度以及10 MPa的压力下压制成型，随后缓慢冷却至室温，脱模后得到所需材料。
表2 实施例11-14的压制温度
Figure DEST_PATH_IMAGE004
比较例1-6：
（1）多酚抗氧化剂掺杂UHMWPE：在异丙醇中加入UHMWPE和多酚抗氧化剂并高速搅拌（多酚抗氧化剂种类及多酚占UHMWPE和多酚总质量的比例见表1），将所得混合物真空干燥得到多酚掺杂粉末。
（2）压制成型：将上述多酚/UHMWPE混合粉末置于模具中，在200 ºC的温度以及10MPa的压力下将VE掺杂UHMWPE粉末压制成型。然后缓慢冷却至室温，脱模后得到坯料。
（3）辐照交联：在室温下，以10 MeV电子束对真空包装的多酚/UHMWPE压制坯料进行辐照，辐照剂量为150 kGy。
表3 比较例1-6的配方
Figure DEST_PATH_IMAGE006
根据ASTM F2214测试了各实施例和各比较例的交联密度。由图1可以看出，随抗氧化剂浓度增加，对比例的交联密度大幅下降。当抗氧剂质量百分数达到1.5%时，交联密度仅为10mol/m3，即样品几乎不交联，说明高含量的多酚抗氧剂极大程度地抑制了辐照交联效率。与之形成鲜明对比，实施例的交联密度为200-300 mol/m3。当抗氧化剂质量分数大于0.5%后，实施例的交联密度显著高于相应对比例，说明有机过氧化物能够在成型中诱导UHMWPE交联，构建高交联网络。另一方面，实施例的交联密度不受多酚抗氧化剂含量影响。当抗氧化的质量分数为2%时，实施例的交联密度随P130含量升高而增加（图2）。过高的交联密度会导致材料力学性能下降，因此P130含量优选为2 wt%。图3中当P130质量分数为2%时，添加不同抗氧化剂的实施例交联密度相当，说明多酚抗氧化剂种类不影响P130的交联能力。
实施例11-14中，通过改变压制成型温度调控有机过氧化物的交联反应速率。由于较低的温度下，有机过氧化物的交联反应速率低，因此，抗氧化剂会在此过程中对自由基产生猝灭作用，材料交联密度不能有效提高。这也进一步证实了本发明采用具有较快交联反应速率的有机过氧化物克服抗氧化剂对交联反应负面作用的技术构思；另外，实施例11-14中，当压制成型温度达到210-220℃后，由于成型温度过高导致UHMWPE分子链断裂，也不利于交联。综上，为实现高交联反应效率与避免分子链断裂间的平衡，压制成型温度优选200℃。
根据ISO11357-6: 2002，通过差示扫描量热仪测试了材料的氧化诱导时间。图2中各实施例和对比例的氧化诱导时间随抗氧剂的浓度增加而增加。相同抗氧化剂添加量下，实施例的氧化诱导时间与比较例相当，证明有机过氧化物不会对多酚的抗氧化性能造成影响。
综合交联密度和抗氧化性的结果，高含量多酚显著抑制辐照交联效率，不利于保证材料耐磨性。而成型中采用P130化学交联，规避了抗氧化剂对交联效率的影响，同时多酚抗氧化剂的抗氧化效能得到保留，保障了材料不受自由基攻击，避免过早氧化。
综上所述，本发明提出了一种高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料的制备方法。通过有机过氧化物高温下分解交联超高分子量聚乙烯，避免后辐照交联产生残余自由基。同时提升了多酚添加量的上限，通过增加抗氧化活性物质的用量促进材料氧化稳定性的提升。所制备的人工关节材料兼具高交联高抗氧双重优势，有利于保障体内长期使用及体外储存的稳定性。

Claims (10)

1.一种高交联高抗氧化剂掺杂的人工关节假体材料，其特征在于，包括：有机过氧化物化学交联的UHMWPE，以及抗氧化剂。
2.根据权利要求1所述的高交联高抗氧化剂掺杂的人工关节假体材料，其特征在于，在一个实施方式中，所述的有机过氧化物交联剂可以为2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)-3-己炔（P130）、2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)-3-己烷、二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯中的一种；在一个实施方式中，所述的有机过氧化物交联剂优选为P130。
3.根据权利要求1所述的高交联高抗氧化剂掺杂的人工关节假体材料，其特征在于，在一个实施方式中，抗氧化剂可以为酚类抗氧化剂；在一个实施方式中，酚类抗氧化剂可以为表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、鼠尾草酚、银杏酚或酯化改性的上述酚类抗氧化剂。
4.权利要求1所述的高交联高抗氧化剂掺杂的人工关节假体材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、多酚抗氧化剂掺杂超高分子量聚乙烯：在异丙醇中加入超高分子量聚乙烯和多酚抗氧化剂并高速搅拌，将所得混合物真空干燥得到抗氧剂掺杂粉末；
B、有机过氧化物共混：在抗氧剂掺杂粉末中加入有机过氧化物，行星球磨混合；
C、压制成型：将上述均匀混合粉末置于模具中压制成型，之后缓慢冷却至室温脱模得到所述高交联高抗氧剂掺杂的人工关节假体材料。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在一个实施方式中，超高分子量聚乙烯为生物医用级，相对分子质量为5×106～6×106g/mol，密度为0.93～0.98g/cm3，粒子直径为90～160μm。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在一个实施方式中，所述有机过氧化物交联剂占多酚掺杂超高分子量聚乙烯与有机过氧化物交联剂总质量的0.5%～3%；优选的地，有机过氧化物交联剂的占比为2%。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在一个实施方式中，压制成型的温度为180～220℃，压制压力为5～50MPa，压制时间为2～8h；优选地，压制成型的温度为200℃，压制压力为10MPa，压制时间为6h。
8.有机过氧化物化学交联的UHMWPE在用于提高在人工关节假体材料中抗氧化剂的加入量中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，在一个实施方式中，抗氧化剂在UHMWPE中的含量能够达到0.5-3%，且交联密度达到200 mol/m3以上。
10.一种避免UHMWPE人工关节假体材料中的抗氧化剂抑制材料交联密度的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）提高由自由基引发的UHMWPE分子链交联反应速率；
（2）延长UHMWPE中抗氧化剂的猝灭自由基的时间。
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