CN111116553A - 一种二氢吡啶酮类衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN111116553A CN201911255758.9A CN201911255758A CN111116553A CN 111116553 A CN111116553 A CN 111116553A CN 201911255758 A CN201911255758 A CN 201911255758A CN 111116553 A CN111116553 A CN 111116553A
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Abstract

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，该方法包括：在第一碱的条件下，以1‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉基‑5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮为原料，与第一反应物在第一溶剂中反应，生成酰胺化合物；在第二碱的条件下，加热所述酰胺化合物得到中间体；在室温条件下，所述中间体与第二反应物在所述第二溶剂中反应；反应完成后，减压蒸馏出所述第二溶剂；在冰浴条件下，加入第三碱，在第三溶剂中发生反应得到目标化合物，本发明提供的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，为首次提供3‑吗啉基‑1‑(4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基)吡啶‑2(1H)‑酮的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，对有效控制阿哌沙班的质量有重要意义。

Description

一种二氢吡啶酮类衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种二氢吡啶酮类衍生物的制备方法。
背景技术
阿哌沙班杂质3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮，是二氢吡啶酮类衍生物的一种。阿哌沙班(Apixaban，ELIQUIS)是一种由辉瑞与百时美施贵宝联合开发的口服选择性活化Ⅹ因子抑制剂，能预防和治疗血栓，出血的不良反应远远小于之前同类药物。临床主要用于预防接受择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者的静脉血栓(VTE)形成。而阿哌沙班杂质的存在，不仅会影响阿哌沙班的纯度，还可能带来毒副作用。所以在实际的药物生产过程中，利用清楚明确的杂质进行对照是药物生产中的不可或缺的环节，是有效控制药物成分和保证药物安全性的必要手段。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，对有效控制阿哌沙班的质量有重要意义。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，包括：
在第一碱的条件下，以1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮为原料，与第一反应物在第一溶剂中反应，生成酰胺化合物，所述原料的结构式为：
Figure BDA0002310201580000011
在第二碱的条件下，加热所述酰胺化合物得到中间体，所述中间体的结构式为：
Figure BDA0002310201580000021
在室温条件下，所述中间体与第二反应物在所述第二溶剂中反应；
反应完成后，减压蒸馏出所述第二溶剂；
在冰浴条件下，加入第三碱，在第三溶剂中发生反应得到目标化合物，所述目标化合物为3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮，所述目标化合物的结构为：
Figure BDA0002310201580000022
在一个实施例中，所述第一溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述第二溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的至少一种；
和/或，所述第三溶剂包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一碱包括三乙胺、二异丙乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
和/或，所述第二碱为三乙醇胺或氢氧化钠；
和/或，所述第三碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、1-4碳的醇钠、氢氧化钾中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一反应物为5-氯戊酰氯；
和/或，所述第二反应物包括N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的至少一种。
在一个实施例中，所述在第一碱的条件下，以1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮为原料，与第一反应物在第一溶剂中反应，生成酰胺化合物中，所述原料与所述第一反应物摩尔比为1：1～1:1.5。
在一个实施例中，所述在第二碱的条件下，加热所述酰胺化合物得到中间体步骤中，加热的温度为60～100℃。
在一个实施例中，所述在第二碱的条件下，加热所述酰胺化合物得到中间体步骤包括：
加热所述酰胺化合物得到第一反应液；
萃取所述第一反应液，得到第二反应液；
重结晶纯化或柱层析分离纯化第二反应液得到中间体。
在一个实施例中，所述在室温条件下，所述中间体与第二反应物在所述第二溶剂中反应步骤中，所述中间体与所述第二反应物摩尔比为1:1～1:1.5。
在一个实施例中，所述在冰浴条件下，加入第三碱，发生反应得到目标化合物步骤中，冰浴条件的温度为-10℃～10℃。
在一个实施例中，所述在冰浴条件下，加入第三碱，在第三溶剂中发生反应得到目标化合物，包括：
发生反应后得到第三反应液；
萃取所述第三反应液，得到第四反应液；
重结晶纯化或柱层析分离纯化第四反应液得到目标化合物。
本发明提供的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，为首次提供3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，对有效控制阿哌沙班的质量有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的目标化合物的液相质谱谱图；
图2为本发明实施例1制得的核磁共振氢谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，包括：
步骤S10，在第一碱的条件下，以1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮为原料，与第一反应物在第一溶剂中反应，生成酰胺化合物；
步骤S20，在第二碱的条件下，加热所述酰胺化合物得到中间体；
步骤S30，在室温条件下，所述中间体与第二反应物在所述第二溶剂中反应；
步骤S40，反应完成后，减压蒸馏出所述第二溶剂；
步骤S50，在冰浴条件下，加入第三碱，在第三溶剂中发生反应得到目标化合物。
进一步地，在步骤S10中，所述第一溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；优选为二氯甲烷；所述第一碱包括三乙胺、二异丙乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选为三乙胺；第一反应物为5-氯戊酰氯；所述原料与所述第一反应物摩尔比为1:1～1：1.5，例如可以为1:1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5等，优选为1:1.1，在这个反应中所述原料是基本消耗，摩尔比增加成本就会增加。
进一步地，步骤S20包括：
加热所述酰胺化合物得到第一反应液；
萃取所述第一反应液，得到第二反应液；
重结晶纯化或柱层析分离纯化第二反应液得到中间体。
进一步地，在步骤S20中，所述第二碱为三乙醇胺或氢氧化钠；加热的温度为60～100℃，例如可以为60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃、80℃、90℃、100℃等，优选为80℃，当加热反应的温度太低时，反应较慢，反应时间较长，当加热反应的温度太高时，有杂质产生，会降低反应的收率。
进一步地，在步骤S30中，所述第二溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的至少一种，优选为二氯甲烷。所述第二反应物包括N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的至少一种，优选为N-溴代丁二酰亚胺；所述中间体与所述第二反应物摩尔比为1:1～1:1.5，例如可以为1:1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5等，优选为1:1.2，所述中间体与所述第二反应物的摩尔比偏低时，反应不完全，所述中间体与所述第二反应物的摩尔比偏高时，成本增大。
进一步地，在步骤S50包括：
发生反应后得到第三反应液；
萃取所述反应液，得到第四反应液；
重结晶纯化或柱层析分离纯化第四反应液得到目标化合物。
进一步地，在步骤S50中，冰浴条件的温度为-10～10℃，例如可以为-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、0℃、5℃、10℃等，优选为0-5℃，当反应的温度太低时，反应较慢，反应时间较长，当加热反应的温度太高时，有杂质产生，会降低反应的收率；所述第三碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、1-4碳的醇钠、氢氧化钾中的至少一种，优选为NaOH或叔丁醇钾；所述第三溶剂包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环中的至少一种，优选为四氢呋喃。
本发明提供的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，为首次提供3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，对有效控制阿哌沙班的质量有重要意义。
应当理解的是，二氢吡啶酮类衍生物可以包括阿哌沙班杂质，还可以包括其他类型的化合物，此处不做限制。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤S101:在250ml圆底烧瓶中，加入10.0g原料1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后依次加入100ml二氯甲烷和4.1g三乙胺，搅拌5min后，滴加6.2g5-氯戊酰氯，反应由薄层色谱监测；
步骤S102:当原料1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮反应完全后，将反应液减压蒸馏掉二氯甲烷，加入100ml N,N-二甲基甲酰胺和3.0g氢氧化钠，加热到80℃反应5h；
步骤S103:当上述反应结束后，减压蒸掉2/3的N,N-二甲基甲酰胺，倒入二氯甲烷-水(200ml:100ml)萃取分层，有机层用2×50ml水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷得到第一粗品；
步骤S104:用二氯甲烷、乙酸乙酯结晶上述第一粗品得到纯品的中间体产物10.9g，中间体产物为5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，其收率为83.2％；
步骤S105:室温下，向250mL圆底烧瓶加入上述10.0g中间体产物，然后依次加入100ml二氯甲烷和分批加入N-溴代丁二酰亚胺5.0g(约半小时加完)，加完后室温搅拌反应3h，反应由薄层色谱监测；
步骤S106:反应完全后，将反应液减压蒸馏去掉二氯甲烷，加入100ml四氢呋喃，降温至0～5℃，然后加入6.3g叔丁醇钾，保温反应4小时，反应由薄层色谱监测；
步骤S107:反应结束后，减压蒸掉2/3的四氢呋喃，倒入二氯甲烷-水(200ml:100ml)萃取分层，有机层用2×50ml水洗涤两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷得第一粗品；
步骤S108:用二氯甲烷、乙酸乙酯结晶上述第二粗品得到7.2g目标化合物，目标化合物为类白色固体，其收率为72.4％，其化学名称为目标化合物为3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。
路线图如下：
Figure BDA0002310201580000071
电喷雾质谱，如图1所示：ESI-MS m/z 354.21[M+H]+，理论上3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮分子式：C20H23N3O3，分子量：353.42。
核磁共振氢谱图如图2所示，具体化学位移见下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),7.08(dd,J＝6.5,1.5Hz,1H),6.71(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),6.24(t,J＝7.0Hz,1H),3.87(t,J＝4.5Hz,4H),3.67(t,J＝6Hz,2H),3.19(t,J＝4.5Hz,4H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),1.96(m,4H)。
实施例2
步骤S201:在250ml圆底烧瓶中，加入10.0g原料1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后依次加入100ml N,N-二甲基甲酰胺和5.2g二异丙乙胺，搅拌5min后，滴加6.2g 5-氯戊酰氯，反应由薄层色谱监测；
步骤S202:当原料1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮反应完全后，加入3.0g氢氧化钠，加热到60℃反应5h；
步骤S203:当上述反应结束后，减压蒸掉2/3的N,N-二甲基甲酰胺，倒入二氯甲烷-水(200ml:100ml)萃取分层，有机层用2×50ml水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷得到第一粗品；
步骤S204:用二氯甲烷、乙酸乙酯结晶上述第一粗品得到纯品的中间体产物，中间体产物为5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；
步骤S205:室温下，向250mL圆底烧瓶加入上述10.0g中间体产物，然后依次加入100ml二氯甲烷和分批加入N-溴代丁二酰亚胺5.0g(约半小时加完)，加完后室温搅拌反应3h，反应由薄层色谱监测；
步骤S206:反应完全后，将反应液减压蒸馏去掉二氯甲烷，加入100ml四氢呋喃，降温至-5～0℃，然后加入2.3g氢氧化钠，保温反应4小时，反应由薄层色谱监测；
步骤S207:反应结束后，减压蒸掉2/3的四氢呋喃，倒入二氯甲烷-水(200ml:100ml)萃取分层，有机层用2×50ml水洗涤两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷得第一粗品；
步骤S208:用二氯甲烷、乙酸乙酯结晶上述第二粗品得到目标化合物，目标化合物为3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。
实施例3
步骤S301:在250ml圆底烧瓶中，加入10.0g原料1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后依次加入100ml二氯甲烷和4.1g三乙胺，搅拌5min后，滴加6.2g5-氯戊酰氯，反应由薄层色谱监测；
步骤S302:当原料1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮反应完全后，将反应液减压蒸馏掉二氯甲烷，加入100ml N,N-二甲基甲酰胺和1.6g三乙醇胺，加热到100℃反应5h；
步骤S403:当上述反应结束后，减压蒸掉2/3的N,N-二甲基甲酰胺，倒入二氯甲烷-水(200ml:100ml)萃取分层，有机层用2×50ml水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷得到第一粗品；
步骤S304:用二氯甲烷、乙酸乙酯结晶上述第一粗品得到纯品的中间体产物，中间体产物为5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；
步骤S305:室温下，向250mL圆底烧瓶加入上述10.0g中间体产物，然后依次加入100ml二氯甲烷和分批加入N-溴代丁二酰亚胺5.0g(约半小时加完)，加完后室温搅拌反应3h，反应由薄层色谱监测；
步骤S306:反应完全后，将反应液减压蒸馏去掉二氯甲烷，加入100ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0～5℃，然后加入6.3g叔丁醇钾，保温反应4小时，反应由薄层色谱监测；
步骤S307:反应结束后，减压蒸掉2/3的N,N-二甲基甲酰胺，倒入二氯甲烷-水(200ml:100ml)萃取分层，有机层用2×50ml水洗涤两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷得第一粗品；
步骤S308:用二氯甲烷、乙酸乙酯结晶上述第二粗品得到目标化合物，目标化合物为3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。
实施例4
步骤S401:在250ml圆底烧瓶中，加入10.0g原料1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后依次加入100ml二氯甲烷和4.1g三乙胺，搅拌5min后，滴加6.2g5-氯戊酰氯，反应由薄层色谱监测；
步骤S402:当原料1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮反应完全后，将反应液减压蒸馏掉二氯甲烷，加入100ml N,N-二甲基甲酰胺和1.6g三乙醇胺，加热到80℃反应5h；
步骤S403:当上述反应结束后，减压蒸掉2/3的N,N-二甲基甲酰胺，倒入二氯甲烷-水(200ml:100ml)萃取分层，有机层用2×50ml水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷得到第一粗品；
步骤S404:用二氯甲烷、乙酸乙酯结晶上述第一粗品得到纯品的中间体产物，中间体产物为5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；
步骤S405:室温下，向250mL圆底烧瓶加入上述10.0g中间体产物，然后依次加入100ml四氢呋喃和分批加入N-溴代丁二酰亚胺5.0g(约半小时加完)，加完后室温搅拌反应3h，反应由薄层色谱监测；
步骤S406:反应完全后，将反应液减压蒸馏去掉四氢呋喃，加入100ml四氢呋喃，降温至-10～-5℃，然后加入2.3g氢氧化钠，保温反应4小时，反应由薄层色谱监测；
步骤S407:反应结束后，减压蒸掉2/3的四氢呋喃，倒入二氯甲烷-水(200ml:100ml)萃取分层，有机层用2×50ml水洗涤两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷得第一粗品；
步骤S408:用二氯甲烷、乙酸乙酯结晶上述第二粗品得到目标化合物，目标化合物为3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。
实施例5
步骤S501:在250ml圆底烧瓶中，加入10.0g原料1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后依次加入100ml N,N-二甲基甲酰胺和4.1g三乙胺，搅拌5min后，滴加6.2g 5-氯戊酰氯，反应由薄层色谱监测；
步骤S502:当原料1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮反应完全后，将反应液减压蒸馏掉N,N-二甲基甲酰胺，加入100ml N,N-二甲基甲酰胺和3.0g氢氧化钠，加热到90℃反应5h；
步骤S503:当上述反应结束后，减压蒸掉2/3的N,N-二甲基甲酰胺，倒入二氯甲烷-水(200ml:100ml)萃取分层，有机层用2×50ml水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷得到第一粗品；
步骤S504:用二氯甲烷、乙酸乙酯结晶上述第一粗品得到纯品的中间体产物，中间体产物为5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；
步骤S505:室温下，向250mL圆底烧瓶加入上述10.0g中间体产物，然后依次加入100ml 1,4-二氧六环和分批加入N-溴代丁二酰亚胺5.0g(约半小时加完)，加完后室温搅拌反应3h，反应由薄层色谱监测；
步骤S506:反应完全后，将反应液减压蒸馏去掉二氯甲烷，加入100ml N,N-二甲基乙酰胺，降温至0～5℃，然后加入6.3g叔丁醇钾，保温反应4小时，反应由薄层色谱监测；
步骤S507:反应结束后，减压蒸掉2/3的N,N-二甲基乙酰胺，倒入二氯甲烷-水(200ml:100ml)萃取分层，有机层用2×50ml水洗涤两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷得第一粗品；
步骤S508:用二氯甲烷、乙酸乙酯结晶上述第二粗品得到目标化合物，目标化合物为3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
在第一碱的条件下，以1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮为原料，与第一反应物在第一溶剂中反应，生成酰胺化合物，所述原料的结构式为：
Figure FDA0002310201570000011
在第二碱的条件下，加热所述酰胺化合物得到中间体，所述中间体的结构式为：
Figure FDA0002310201570000012
在室温条件下，所述中间体与第二反应物在所述第二溶剂中反应；
反应完成后，减压蒸馏出所述第二溶剂；
在冰浴条件下，加入第三碱，在第三溶剂中发生反应得到目标化合物，所述目标化合物为3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮，所述目标化合物的结构为：
Figure FDA0002310201570000013
2.如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述第二溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的至少一种；
和/或，所述第三溶剂包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环中的至少一种。
3.如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一碱包括三乙胺、二异丙乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
和/或，所述第二碱为三乙醇胺或氢氧化钠；
和/或，所述第三碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、1-4碳的醇钠、氢氧化钾中的至少一种。
4.如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一反应物为5-氯戊酰氯；
和/或，所述第二反应物包括N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的至少一种。
5.如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述在第一碱的条件下，以1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮为原料，与第一反应物在第一溶剂中反应，生成酰胺化合物步骤中，所述原料与所述第一反应物摩尔比为1:1～1:1.5。
6.如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述在第二碱的条件下，加热所述酰胺化合物得到中间体步骤中，加热的温度为60～100℃。
7.如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述在第二碱的条件下，加热所述酰胺化合物得到中间体步骤包括：
加热所述酰胺化合物得到第一反应液；
萃取所述第一反应液，得到第二反应液；
重结晶纯化或柱层析分离纯化第二反应液得到中间体。
8.如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述在室温条件下，所述中间体与第二反应物在所述第二溶剂中反应步骤中，所述中间体与所述第二反应物摩尔比为1:1～1:1.5。
9.如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述在冰浴条件下，加入第三碱，发生反应得到目标化合物步骤中，冰浴条件的温度为-10℃～10℃。
10.如权利要求1所述的二氢吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述在冰浴条件下，加入第三碱，在第三溶剂中发生反应得到目标化合物，包括：
发生反应后得到第三反应液；
萃取所述第三反应液，得到第四反应液；
重结晶纯化或柱层析分离纯化第四反应液得到目标化合物。
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Denomination of invention: A preparation method of dihydropyridinone derivatives

Effective date of registration: 20230829

Granted publication date: 20220208

Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch

Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2023110000364