CN111116472B - 七元环状赖氨酸衍生单体及其制备方法和抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物及其制备方法 - Google Patents

七元环状赖氨酸衍生单体及其制备方法和抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种七元环状赖氨酸衍生单体及其制备方法和抗菌性聚(ε‑赖氨酸)衍生物及其制备方法。本发明基于通过赖氨酸成环形成内酰胺单体，再通过内酰胺开环聚合制备聚赖氨酸的方法，成功制备出七元环状赖氨酸衍生单体，单体再通过自身均聚成高分子聚合物抗菌性聚(ε‑赖氨酸)衍生物，其相对分子质量增大，分子链上正电荷的密度提高，更利于季铵盐与带负电的菌体吸附并与菌体的细胞膜结合。通过这种开环聚合方法制备出的聚合物不仅不污染环境，而且纯化过程简单，分子量可控。本发明的抗菌性聚(ε‑赖氨酸)衍生物高效无毒，水溶性好，具有优异的杀菌效果和较低的杀生浓度。

Description

七元环状赖氨酸衍生单体及其制备方法和抗菌性聚(ε-赖氨 酸)衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗菌材料技术领域，具体涉及一种七元环状赖氨酸衍生单体及其制备方法和抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物及其制备方法。
背景技术
随着社会环境的发展，有害细菌对于人与动、植物的危害与影响越来越引起人们的重视，多种多样的抗菌剂被广泛地研发。其中季铵盐类化合物由于其良好的水溶性，广谱高效的杀生性，安全低毒性，性质稳定，价格低廉等优点获得了广泛关注。根据其结构类别分类，可分为单链季铵盐，双链季铵盐，聚季铵盐以及混合季铵盐。但由于小分子季铵盐刺激性小，腐蚀性小，杀菌性能低效，杀生谱较窄，化学稳定性差，易挥发，因此高分子季铵盐的应用与开发已成为一种必然趋势，尽管高分子季铵盐已有一些发展，但随着微生物耐药性的增强，不断开发具有新型结构和更优异抗菌性能的高分子季铵盐是研究的关键点。
氨基酸单体是一种天然可再生的资源，而聚氨基酸是一类重要的功能性高分子，其在农业、工业、食品、医药等领域都有广泛的应用。如聚(ε-赖氨酸)是含有25-30个赖氨酸残基的同型单体聚合物，其具有优异的抗菌性能、可生物降解并且安全无毒，已被美国食品药品监督局(FDA)批准用于食品的防腐保鲜以及化妆品的添加剂。但通过生物发酵法制备的聚赖氨酸合成周期冗长、提纯工艺复杂、合成效率低且分子量不可调控，制约了聚赖基酸的应用与发展，将其限制在结构材料只得到少量应用。而通过化学开环聚合法制备的聚赖氨酸不仅制备成本低、而且纯化工艺简单、更能够可控的得到不同分子量的聚合物，但使用传统方法进行赖氨酸聚合，需要保护与脱保护，此操作容易产生支化产物并增加了纯化的难度，所以利用一种副反应少、安全无毒、能够获得可控分子量的开环聚合方法进行赖氨酸聚合是研究的重难点。
发明内容
本发明要解决现有技术中的技术问题，提供一种七元环状赖氨酸衍生单体及其制备方法和抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案具体如下：
本发明提供一种七元环状赖氨酸衍生单体，其结构式如下：
Figure BDA0002356375900000021
a、及b取0～8中任意自然数。
本发明还提供一种七元环状赖氨酸衍生单体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1a、将赖氨酸盐酸盐溶于甲醇中，常温下，向其中滴加浓硫酸，进行反应；
步骤1b、向步骤1a得到的反应液中加入甲醇，接着用甲醇溶解NaOH并滴加至其中进行过夜反应，随后将甲醇蒸出，再加入乙酸乙酯进行回流反应；
步骤1c、将步骤1b得到的产物进行重结晶，得到白色固体的氨基己内酰胺；
步骤1d、将步骤1c得到的氨基己内酰胺溶于甲醇中，加入钯碳，氢气氛围下，加入甲醛，反应得到粗产物，柱层析后得到七元环状赖氨酸衍生单体；
或者步骤1e、将步骤1c得到的氨基己内酰胺溶于乙腈中，加入碳酸钾并加入含有a个碳原子的溴代烃、或者含有b个碳原子的溴代烃、或者先加入含有a个碳原子的溴代烃再加入含有b个碳原子的溴代烃，回流反应，进行柱层析后得到七元环状赖氨酸衍生单体。
在上述技术方案中，优选的是：步骤1a中滴加浓硫酸后先反应2h～3h，随后进行8h回流反应；所述赖氨酸盐酸盐由微生物发酵法制备得到，其反应浓度为1.5mol/L～2mol/L。
在上述技术方案中，优选的是：步骤1b中加入甲醇的量为步骤1a中甲醇加入量的15～25倍；乙酸乙酯的加入量为步骤1a中甲醇加入量的8～12倍；NaOH的浓度为6mol/L～8mol/L；回流反应的时间为5h。
在上述技术方案中，优选的是：步骤1c中重结晶所用的有机溶剂为乙酸乙酯。
在上述技术方案中，优选的是：步骤1d中氨基己内酰胺的浓度为0.2mol/L～0.6mol/L，氨基己内酰胺与钯碳和甲醛的比例为1：0.01～0.05：2～2.2；柱层析所用的溶剂及体积比为二氯甲烷：甲醇＝80：1；适用的单体为当a、b均为0时。
在上述技术方案中，优选的是：步骤1e中氨基己内酰胺的浓度为0.2mol/L～0.6mol/L，氨基己内酰胺与碳酸钾和溴代烃的比例为1：1～1.2：2～2.2；柱层析所用的溶剂及体积比为二氯甲烷：甲醇＝80：1。
本发明还提供一种抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物，其结构式如下：
Figure BDA0002356375900000031
n取20～180中的任意自然数，a、b、及c取0～8中任意自然数。
本发明还提供一种抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤2a、将上述步骤1d或步骤1e得到的七元环状赖氨酸衍生单体用甲苯溶解，加入三乙胺与苯甲酰氯，回流反应，反应结束后将甲苯蒸出，依次用盐酸溶液、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，柱层析得到引发剂；
步骤2b、将步骤1d或步骤1e得到的七元环状赖氨酸衍生单体与步骤2a得到的相应的引发剂进行抽气，取聚合管在抽气条件下用热烘枪烤三次，N2条件下将单体与引发剂加入其中，抽20min～30min，后加入催化剂NaH，聚合温度70℃～180℃，聚合时间5min～72h，用甲醇溶解后，用乙醚沉降，抽干后在水溶液中透析3～7天，制备得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物；
或者步骤2c、将步骤2b得到的聚合物透析3～7天，后溶于氯仿，加入含有c个碳原子的溴代烃，进行回流过夜反应，抽滤后得到固体聚合物，进行透析3～7天，制备得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
在上述技术方案中，优选的是：步骤2a中七元环状赖氨酸衍生单体与苯甲酰氯与三乙胺的摩尔比为：1：1～1.2：1～1.4；柱层析所用溶剂及其体积比为二氯甲烷：甲醇＝40：1；步骤2b中七元环状赖氨酸衍生单体与引发剂与催化剂的摩尔比为50～10：1：1；步骤2c中聚合物与溴代烃的摩尔比为1:2～2.2。
本发明的有益效果是：
本发明基于通过赖氨酸成环形成内酰胺单体，再通过内酰胺开环聚合制备聚赖氨酸的方法，成功制备出七元环状赖氨酸衍生单体，单体再通过自身均聚成高分子聚合物抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物，其相对分子质量增大，分子链上正电荷的密度提高，更利于季铵盐与带负电的菌体吸附并与菌体的细胞膜结合。通过这种开环聚合方法制备出的聚合物不仅不污染环境，而且纯化过程简单，分子量可控。本发明的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物高效无毒，水溶性好，具有优异的杀菌效果和较低的杀生浓度。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
图1为本发明的单体及聚合物合成反应过程示意图；
图2为七元环状赖氨酸衍生单体(由实施例2制备)的核磁共振氢谱(1H-NMR)，溶剂为CDCl3；
图3为引发剂(由实施例6制备)的核磁共振氢谱(1H-NMR)，溶剂为CDCl3；
图4为抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物(由实施例17制备)的核磁共振氢谱(1H-NMR)，溶剂为MeOD；
图5为实施例9制备的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物分子量示意图。
图6为实施例17制备的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物对大肠杆菌与金黄色葡萄球菌的抗菌效果。
具体实施方式
本发明提供一种七元环状赖氨酸衍生单体，其结构式如下：
Figure BDA0002356375900000051
a、及b取0～8中任意自然数；其中当a、b均不为0时，a、b可以相同，也可以不同。
结合图1说明本发明还提供一种七元环状赖氨酸衍生单体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1a、将赖氨酸盐酸盐溶于甲醇中，常温下，向其中滴加浓硫酸，反应2h～3h，随后进行8h回流反应；
所述赖氨酸盐酸盐由微生物发酵法制备得到，其反应浓度为1.5mol/L～2mol/L；
步骤1b、将步骤1a得到的反应液转移至大斧中，并加入大量甲醇，接着用甲醇溶解NaOH并滴加至其中进行过夜反应，随后将甲醇蒸出，再加入乙酸乙酯进行回流反应5h；
该步骤中加入甲醇的量为步骤1a中甲醇加入量的15～25倍；乙酸乙酯的加入量为步骤1a中甲醇加入量的8～12倍；NaOH的浓度为6mol/L～8mol/L；
步骤1c、将步骤1b得到的产物用乙酸乙酯进行重结晶，得到白色固体的氨基己内酰胺；
步骤1d、将步骤1c得到的氨基己内酰胺溶于甲醇中，加入钯碳，氢气氛围下，加入甲醛，反应得到粗产物，柱层析后得到七元环状赖氨酸衍生单体(对应a，b均为0的单体)；
该步骤中所述氨基己内酰胺的浓度为0.2mol/L～0.6mol/L，氨基己内酰胺与钯碳和甲醛的比例为1：0.01～0.05：2～2.2；柱层析所用的溶剂及体积比为二氯甲烷：甲醇＝80：1；适用的单体为当a、b均为0时。
或者步骤1e、将步骤1c得到的氨基己内酰胺溶于乙腈中，加入碳酸钾并加入含有a个碳原子的溴代烃、或者含有b个碳原子的溴代烃、或者先加入含有a个碳原子的溴代烃再加入含有b个碳原子的溴代烃，回流反应，进行柱层析后得到七元环状赖氨酸衍生单体(对应a，b均不为0的单体)；
该步骤中氨基己内酰胺的浓度为0.2mol/L～0.6mol/L，氨基己内酰胺与碳酸钾和溴代烃的比例为1：1～1.2：2～2.2；柱层析所用的溶剂及体积比为二氯甲烷：甲醇＝80：1；适用的单体为当a、b均大于0时。
本发明还提供一种抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物，其结构式如下：
Figure BDA0002356375900000071
n取20～180中的任意自然数，a、b、及c取0～8中任意自然数。
结合图1说明本发明还提供一种抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤2a、将上述步骤1d或步骤1e得到的七元环状赖氨酸衍生单体用甲苯溶解，加入三乙胺与苯甲酰氯，回流反应，反应结束后将甲苯蒸出，依次用盐酸溶液、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，柱层析得到引发剂；
该步骤中七元环状赖氨酸衍生单体与苯甲酰氯与三乙胺的摩尔比为：1：1～1.2：1～1.4；柱层析所用溶剂及其体积比为二氯甲烷：甲醇＝40：1；
步骤2b、将步骤1d或步骤1e得到的七元环状赖氨酸衍生单体与步骤2a得到的相应的引发剂进行抽气，取聚合管在抽气条件下用热烘枪烤三次，N2条件下将单体与引发剂加入其中，抽20min～30min，后加入催化剂NaH，聚合温度70℃～180℃，聚合时间5min～72h，用甲醇溶解后，用乙醚沉降，抽干后在水溶液中透析3～7天，制备得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物(对应c为0的聚合物)；
该步骤中七元环状赖氨酸衍生单体与引发剂与催化剂的摩尔比为50～10：1：1；
或者步骤2c、将步骤2b得到的聚合物透析3～7天，后溶于氯仿，加入含有c个碳原子的溴代烃，进行回流过夜反应，抽滤后得到固体聚合物，进行透析3～7天，制备得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物(对应c不为0的聚合物)。
该步骤中聚合物与溴代烃的摩尔比为1:2～2.2。
下面通过实施例对本发明作进一步的说明，其目的仅在于更好的理解本发明而非限制本发明的保护的范围。
实施例1
三口瓶中加入546g聚赖氨酸盐酸用1.5L甲醇溶解，然后向其中滴加浓硫酸，反应2h后转移至单口瓶中进行回流反应8h，随后转移至50L大斧中，并加入30L甲醇，取480gNaOH溶于2L甲醇中，滴入大斧中进行过夜反应后将甲醇蒸出，然后加入18L乙酸乙酯进行回流，随后进行抽滤和减压蒸馏。用乙酸乙酯进行重结晶后得到白色固体140g，产率36％。
实施例2
取10g氨基己内酰胺(实施例1制得)加入三口瓶中溶于200mL甲醇中，加入1.6g钯碳(10％)，用氮气置换空气后，再使用氢气置换氮气，并保持氢气氛围，再加入13mL甲醛水溶液(37％)。过夜反应，过滤，减压旋蒸后得到粗产物，用甲醇：二氯甲烷＝80：1柱层析后得到七元环状赖氨酸衍生单体9.8g，产率75％。随后进行1H NMR表征，对应谱图2，对其中各峰进行分析，成功制备得到七元环状赖氨酸衍生单体。
实施例3
取10g氨基己内酰胺(实施例1制得)加入三口瓶中溶于200mL甲醇中，加入0.8g钯碳(10％)，用氮气置换空气后，再使用氢气置换氮气，并保持氢气氛围，再加入13mL甲醛水溶液(37％)。过夜反应，过滤，减压旋蒸后得到粗产物，用甲醇：二氯甲烷＝80：1柱层析后得到七元环状赖氨酸衍生单体8.84g，产率68％。
实施例4
取10g氨基己内酰胺(实施例1制得)加入三口瓶中溶于200mL甲醇中，加入1.6g钯碳(10％)，用氮气置换空气后，再使用氢气置换氮气，并保持氢气氛围，再加入11.8mL甲醛水溶液(37％)。过夜反应，过滤，减压旋蒸后得到粗产物，用甲醇：二氯甲烷＝80：1柱层析后得到七元环状赖氨酸衍生单体7.67g，产率59％。
实施例5
取10g氨基己内酰胺(实施例1制得)加入三口瓶中溶于200mL甲醇中，加入0.8g钯碳(10％)，用氮气置换空气后，再使用氢气置换氮气，并保持氢气氛围，再加入11.8mL甲醛水溶液(37％)。过夜反应，过滤，减压旋蒸后得到粗产物，用甲醇：二氯甲烷＝80：1柱层析后得到七元环状赖氨酸衍生单体5.59g，产率43％。
实施例6
取2g单体(由实施例2制备)溶于13mL甲苯中，并加入1.68mL的苯甲酰氯，再加入2.32mL的三乙胺，120℃回流反应8h，反应结束后将甲苯蒸出，用10％的盐酸溶液洗涤，用饱和碳酸钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，用二氯甲烷：甲醇＝40：1柱层析得到引发剂1.76g，产率60％。随后进行1H NMR表征，对应谱图3，对其中各峰进行分析，成功制备得到引发剂。
实施例7
将单体(实施例2制得)与引发剂(由实施例6制得)抽24h，在抽气条件下用热烘枪烤聚合管三次，N2置换后，将1.68g(10mmol)单体与0.262g(1mmol)引发剂加入聚合管中，抽30min，后加入催化剂NaH(60％)0.04g(1mmol)，抽30min，70℃N2条件下聚合8h，随后用3mL甲醇溶解，在40mL乙醚中沉降，抽干后在水溶液中透析三天，制备得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物，测得分子量为6000。
实施例8
将单体(实施例3制得)与引发剂(由实施例6制得)抽24h，在抽气条件下用热烘枪烤聚合管三次，N2置换后，将1.68g(10mmol)单体与0.131g(0.5mmol)引发剂加入聚合管中，抽30min，后加入催化剂NaH(60％)0.02g(0.5mmol)，抽30min，80℃N2条件下聚合24h，随后用3mL甲醇溶解，在40mL乙醚中沉降，抽干后在水溶液中透析三天，制备得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物，测得分子量为8000。
实施例9
将单体(实施例4制得)与引发剂(由实施例6制得)抽24h，在抽气条件下用热烘枪烤聚合管三次，N2置换后，将1.68g(10mmol)单体与0.131g(0.5mmol)引发剂加入聚合管中，抽30min，后加入催化剂NaH(60％)0.02g(0.5mmol)，抽30min，80℃N2条件下聚合36h，随后用3mL甲醇溶解，在40mL乙醚中沉降，抽干后在水溶液中透析三天，制备得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物，测得分子量为12000，参见图5。
实施例10
将单体(实施例5制得)与引发剂(由实施例6制得)抽24h，在抽气条件下用热烘枪烤聚合管三次，N2置换后，将1.68g(10mmol)单体与0.262g(1mmol)引发剂加入聚合管中，抽30min,后加入催化剂NaH(60％)0.04g(1mmol)，抽30min,100℃N2条件下聚合30min，随后用3mL甲醇溶解，在40mL乙醚中沉降，抽干后在水溶液中透析三天，制备得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物，测得分子量为16000。
实施例11
取分子量为6000的聚合物168mg(1mmol)(实施例7制得)溶于4mL氯仿中，加入0.17mL溴乙烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例12
取分子量为6000聚合物168mg(1mmol)(实施例7制得)溶于4mL氯仿中，加入0.24mL溴丁烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例13
取分子量为6000聚合物168mg(1mmol)(实施例7制得)溶于4mL氯仿中，加入0.38mL1-溴辛烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例14
取分子量为8000的聚合物168mg(1mmol)(实施例8制得)溶于4mL氯仿中，加入0.17mL溴乙烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例15
取分子量为8000聚合物168mg(1mmol)(实施例8制得)溶于4mL氯仿中，加入0.24mL溴丁烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例16
取分子量为8000聚合物168mg(1mmol)(实施例8制得)溶于4mL氯仿中，加入0.38mL1-溴辛烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例17
取分子量为12000的聚合物168mg(1mmol)(实施例9制得)溶于4mL氯仿中，加入0.17mL溴乙烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物，随后进行1H NMR表征，对应谱图4，对其中各峰进行分析，成功制备得到聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例18
取分子量为12000聚合物168mg(1mmol)(实施例9制得)溶于4mL氯仿中，加入0.24mL溴丁烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例19
取分子量为12000聚合物168mg(1mmol)(实施例9制得)溶于4mL氯仿中，加入0.38mL1-溴辛烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例20
取分子量为16000的聚合物168mg(1mmol)(实施例10制得)溶于4mL氯仿中，加入0.17mL溴乙烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例21
取分子量为16000聚合物168mg(1mmol)(实施例10制得)溶于4mL氯仿中，加入0.24mL溴丁烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例22
取分子量为16000聚合物168mg(1mmol)(实施例10制得)溶于4mL氯仿中，加入0.38mL1-溴辛烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例23抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的抗菌性能测试
定性实验：制备LB培养基，接种大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，37℃下，摇床150rpm下培养24h。
定量实验：分别制备浓度为20μg/mL，50μg/mL，100μg/mL，200μg/mL(按照实施例17制得)的聚合物，将其分别加入含有大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的液体培养基中，每个浓度设计三个平行对照，并设计阳性对照(加入菌液与培养基后不加入样品)与阴性对照(只加入培养基不加菌液与样品)，37℃下，摇床150rpm下培养24h后，测定菌液的OD值，按照如下公式计算抗菌率。
Figure BDA0002356375900000131
结果如图6所示，横坐标为样品的浓度，纵坐标为抑菌率，整体看随着浓度的增大，抑菌效果增强。对于大肠杆菌的抑菌效果十分明显，当浓度仅为25μg/mL时，抑菌率即可达到80％，当浓度增大到100μg/mL时，抑菌率为100％；对于金黄色葡萄球菌的抑菌效果为当浓度为200μg/mL时，抑菌率达到30％。
实验结果表明：本发明的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物具有良好的水溶性，抗菌效果明显，具有优异的较低的抑菌浓度，尤其是对于大肠杆菌。
实施例24
取10g氨基己内酰胺(实施例1制得)加入三口瓶中溶于30mL二甲基亚砜中，加入3g碳酸钾，随后加入2.23mL溴乙烷，常温过夜反应后抽滤，后倒入水中，用10％的盐水洗涤，旋蒸后用二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝20：1：1进行柱层析，后将其溶于30mL二甲基亚砜中，加入3g碳酸钾，随后加入3.2mL溴丁烷，常温过夜反应后抽滤，后倒入水中，用10％的盐水洗涤，旋蒸后用二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝20：1：1进行柱层析得到七元环状赖氨酸衍生单体4.59g，产率37％。
实施例25
取2.4g单体(实施例24制得)溶于13mL甲苯中，并加入1.68mL的苯甲酰氯，再加入2.32mL的三乙胺，120℃回流反应8h，反应结束后将甲苯蒸出，用10％的盐酸溶液洗涤，用饱和碳酸钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，用二氯甲烷：甲醇＝40：1柱层析得到引发剂1.56g，产率53％。
实施例26
将单体(实施例24制得)与引发剂(实施例25制得)抽24h，在抽气条件下用热烘枪烤聚合管三次，N2置换后，将2.28g(10mmol)单体与0.262g(1mmol)引发剂加入聚合管中，抽30min,后加入催化剂NaH(60％)0.04g(1mmol)，抽30min，100℃N2条件下聚合60min，随后用3mL甲醇溶解，在40mL乙醚中沉降，抽干后在水溶液中透析三天，制备得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物，测得分子量为20000。
实施例27
取分子量为20000聚合物228mg(1mmol)(实施例26制得)溶于4mL氯仿中，加入0.24mL溴丁烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
实施例28
取10g氨基己内酰胺(实施例1制得)加入三口瓶中溶于30mL二甲基亚砜中，加入3g碳酸钾，随后加入4.46mL溴乙烷，常温过夜反应后抽滤，后倒入水中，用10％的盐水洗涤，旋蒸后用二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝20：1：1进行柱层析，得到七元环状赖氨酸衍生单体5.41g，产率43％。
实施例29
取1.92g单体(实施例28制得)溶于13mL甲苯中，并加入1.68mL的苯甲酰氯，再加入2.32mL的三乙胺，120℃回流反应8h，反应结束后将甲苯蒸出，用10％的盐酸溶液洗涤，用饱和碳酸钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，用二氯甲烷：甲醇＝40：1柱层析得到引发剂1.32g，产率45％。
实施例30
将单体(实施例28制得)与引发剂(实施例29制得)抽24h，在抽气条件下用热烘枪烤聚合管三次，N2置换后，将1.92g(10mmol)单体与0.262g(1mmol)引发剂加入聚合管中，抽30min,后加入催化剂NaH(60％)0.04g(1mmol)，抽30min,100℃N2条件下聚合60min，随后用3mL甲醇溶解，在40mL乙醚中沉降，抽干后在水溶液中透析三天，制备得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物，测得分子量为20000。
实施例31
取分子量为20000聚合物192mg(1mmol)(实施例30制得)溶于4mL氯仿中，加入0.24mL溴丁烷(2.2mmol)，过夜反应后进行抽滤，将得到的固体抽滤后透析3天，得到抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物。
以上对本发明进行了示例性的描述，应当说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的修改、变形或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的同等替换均属于本发明要求的保护范围。

Claims (7)

1.一种抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1a、将赖氨酸盐酸盐溶于甲醇中，常温下，向其中滴加浓硫酸，进行反应；
步骤1b、向步骤1a得到的反应液中加入甲醇，接着用甲醇溶解NaOH并滴加至其中进行过夜反应，随后将甲醇蒸出，再加入乙酸乙酯进行回流反应；
步骤1c、将步骤1b得到的产物进行重结晶，得到白色固体的氨基己内酰胺；
步骤1d、将步骤1c得到的氨基己内酰胺溶于甲醇中，加入钯碳，氢气氛围下，加入甲醛，反应得到粗产物，柱层析后得到七元环状赖氨酸衍生单体；该步骤适用的单体为当a、b均为0时；
或者步骤1e、将步骤1c得到的氨基己内酰胺溶于乙腈中，加入碳酸钾并先加入含有a+1个碳原子的溴代烃再加入含有b+1个碳原子的溴代烃，回流反应，进行柱层析后得到七元环状赖氨酸衍生单体；
所述七元环状赖氨酸衍生单体，其结构式如下：
Figure FDA0003445799550000011
a、及b取0～8中任意自然数；
步骤2a、将所述七元环状赖氨酸衍生单体用甲苯溶解，加入三乙胺与苯甲酰氯，回流反应，反应结束后将甲苯蒸出，依次用盐酸溶液、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，柱层析得到引发剂；
步骤2b、将所述七元环状赖氨酸衍生单体与步骤2a得到的相应的引发剂进行抽气，取聚合管在抽气条件下用热烘枪烤三次，N2条件下将单体与引发剂加入其中，抽20min～30min，后加入催化剂NaH，聚合温度70℃～180℃，聚合时间5min～72h，用甲醇溶解后，用乙醚沉降，抽干后在水溶液中透析3～7天，制备得到式2所示的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物；
步骤2c、将步骤2b得到的聚合物透析3～7天，后溶于氯仿，加入含有c+1个碳原子的溴代烃，进行回流过夜反应，抽滤后得到固体聚合物，进行透析3～7天，制备得到式1所示的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物；
所述抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的结构式如下：
Figure FDA0003445799550000021
或者
Figure FDA0003445799550000022
n取20～180中的任意自然数，a、b、及c取0～8中任意自然数。
2.根据权利要求1所述的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1a中滴加浓硫酸后先反应2h～3h，随后进行8h回流反应；所述赖氨酸盐酸盐由微生物发酵法制备得到，其反应浓度为1.5mol/L～2mol/L。
3.根据权利要求1所述的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1b中加入甲醇的量为步骤1a中甲醇加入量的15～25倍；乙酸乙酯的加入量为步骤1a中甲醇加入量的8～12倍；NaOH的浓度为6mol/L～8mol/L；回流反应的时间为5h。
4.根据权利要求1所述的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1c中重结晶所用的有机溶剂为乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1d中氨基己内酰胺的浓度为0.2mol/L～0.6mol/L，氨基己内酰胺与钯碳和甲醛的比例为1：0.01～0.05：2～2.2；柱层析所用的溶剂及体积比为二氯甲烷：甲醇＝80：1。
6.根据权利要求1所述的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1e中氨基己内酰胺的浓度为0.2mol/L～0.6mol/L，氨基己内酰胺与碳酸钾和溴代烃的比例为1：1～1.2：2～2.2；柱层析所用的溶剂及体积比为二氯甲烷：甲醇＝80：1。
7.根据权利要求1所述的抗菌性聚(ε-赖氨酸)衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2a中七元环状赖氨酸衍生单体与苯甲酰氯与三乙胺的摩尔比为：1：1～1.2：1～1.4；柱层析所用溶剂及其体积比为二氯甲烷：甲醇＝40：1；步骤2b中七元环状赖氨酸衍生单体与引发剂与催化剂的摩尔比为50～10：1：1；步骤2c中聚合物与溴代烃的摩尔比为1:2～2.2。
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