CN111116448B - 一种吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种吲哚衍生物的制备方法，吲哚衍生物的制备方法包括：将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，再加入氨基保护剂进行胺基保护反应，得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，再加入氧化剂进行氧化脱氢反应得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；将化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行成盐反应，得到目标化合物。通过这种制备方法合成的赛洛多辛中间体脱氢杂质，其标定含量大于95.0％，可作为杂质标准品，应用于赛洛多辛原料及其制剂的杂质定性、定量研究，对有效控制赛洛多辛原料及其制剂的质量具有重要意义。

Description

一种吲哚衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种吲哚衍生物的制备方法。
背景技术
赛洛多辛中间体杂质5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐是吲哚衍生物的一种。赛洛多辛化学名称为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺，是由日本原研橘生和日本第一三工制药联合研发销售的新一代对α1-肾上腺受体阻滞剂，对α1A-亚型的肾上腺素受体具有突出的选择性，能够选择性松弛尿道平滑肌。它还可以降低了低血压的发生率，可用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大引起的排尿困难的症状。在制备赛洛多辛时，脱氢杂质的含量比较大，并且此杂质5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐和赛洛多辛结构十分类似，且该产物是油状物，纯度低，在成品中比较难纯化，而杂质的存在，不仅会影响赛洛多辛的纯度，还可能带来毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种吲哚衍生物的制备方法，旨在提高获取的赛洛多辛中间体杂质的纯度。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种吲哚衍生物的制备方法，所述制备方法包括：
将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐；
将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ；
将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；
将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物，所述目标化合物为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐。
在一个实施例中，所述化合物Ⅰ的结构式为：
Figure BDA0002296165780000021
化合物Ⅱ的结构式为：
Figure BDA0002296165780000022
化合物Ⅲ的结构式为：
Figure BDA0002296165780000023
化合物IV的结构式为：
Figure BDA0002296165780000031
目标化合物的结构式为：
Figure BDA0002296165780000032
在一个实施例中，所述碱包括三乙胺、二异丙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；
和/或，所述酸包括酒石酸、盐酸、乙二酸、硫酸、丙二酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇，最优选为四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的至少一种；
和/或，所述第二反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇中的至少一种；
和/或，所述第三反应溶剂包括二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇，乙醇中的至少一种；
和/或，所述第四反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
在一个实施例中，所述氨基保护剂包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、甲酰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基中的至少一种。
在一个实施例中，所述氧化剂包括二氧化锰、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、硝酸、重铬酸钾、高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸中的至少一种。
在一个实施例中，所述脱保护试剂包括钯碳/氢气、三氟乙酸、盐酸、四丁基氟化铵、三乙烷基铵甲酸盐、氢溴酸、乙酸中的至少一种。
在一个实施例中，所述化合物Ⅰ与所述胺基保护剂的摩尔比为1：0.5～2.0；
和/或，所述化合物Ⅱ与所述氧化剂的摩尔比为1：0.5～30。
在一个实施例中，所述将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ步骤中，搅拌反应时间为1h～72h，搅拌反应温度为0℃～70℃；
和/或，所述将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ步骤中，反应时间为1h～48h，反应温度为0℃～120℃；
和/或，所述将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV步骤中，反应时间为1h～48h，反应温度为0℃～120℃；
和/或，所述将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物步骤中，反应时间为0.5h～12h，反应温度为20℃～120℃。
在一个实施例中，所述将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物步骤中，将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应后，通过加热回流溶清，冷却降温析晶，再干燥得到所述目标化合物。
在一个实施例中，析晶时间为1h～48h，干燥温度可为20～100℃，干燥时间为1h～72h。
通过本发明提供的吲哚衍生物的制备方法制备的目标化合物中，赛洛多辛中间体脱氢杂质的标定含量大于95.0％，可作为杂质标准品，应用于赛洛多辛原料及其制剂的杂质定性、定量研究，对有效控制赛洛多辛原料及其制剂的质量具有重要意义。
附图说明
图1为本发明的制备路线；
图2为本发明实施例1制得的产物的高效液相色谱谱图；
图3为本发明实施例1制得的产物的质谱谱图；
图4为本发明实施例1制得的产物的核磁共振氢谱谱图；
图5为本发明实施例3制得的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例一种吲哚衍生物的制备方法，包括如下步骤：
步骤S10：将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐；
步骤S20：将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ；
步骤S30：将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；
步骤S40：将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物，所述目标化合物为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐。
本发明提供的吲哚衍生物的制备方法，赛洛多辛中间体脱氢杂质的标定含量大于95.0％，可作为杂质标准品，应用于赛洛多辛原料及其制剂的杂质定性、定量研究，对有效控制赛洛多辛原料及其制剂的质量具有重要意义。
进一步地，步骤S10中，碱包括三乙胺、二异丙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种，优选为三乙胺。
第一反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇中的至少一种，优选包括四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的至少一种。
氨基保护剂包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、甲酰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基中的至少一种；化合物Ⅰ与氨基保护剂的摩尔比为1：0.5～2.0，例如可以为1:0.5、1:1.0、1:1.5、1:2.0等，优选为1：1.0～1.3。
搅拌溶清后再加入氨基保护剂进行反应的过程中，搅拌反应时间为1h～72h，例如可以为1h、2h、3h、6h、12h、18h、24h、30h、36h、48h、60h、72h等，优选为1h～3h；搅拌反应温度可为0℃～70℃，例如可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等，优选为10～30℃。
进一步地，步骤S20中，第二反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇中的至少一种，优选为二氯甲烷或乙酸乙酯。
氧化剂包括二氧化锰、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、硝酸、重铬酸钾、高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸中的至少一种，优选为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)或二氧化锰。化合物Ⅱ与氧化剂的摩尔比为1:0.5～30,例如可以为1:0.5、1:1.0、1:2.0、1:3.0、1:5.0、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30等，优选为1:2～10。
将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应的过程中，反应时间为1h～48h，例如可以为1h、2h、3h、6h、12h、18h、24h、30h、36h、42h、48h等，优选为12h～24h；反应温度为0℃～120℃，例如可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、80℃、100℃、120℃等，优选为10℃～40℃。
进一步地，步骤S30中，第三反应溶剂包括二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇，乙醇中的至少一种，优选为二氯甲烷或乙酸乙酯。
脱保护试剂可选择包括钯碳/氢气、三氟乙酸、盐酸、四丁基氟化铵、三乙烷基铵甲酸盐、氢溴酸、乙酸中的至少一种，优选为三氟乙酸或盐酸。
反应时间为1h～48h，例如可以为1h、2h、3h、6h、12h、18h、24h、30h、36h、42h、48h等，优选为4～6h；反应温度为0℃～100℃，例如可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、80℃、100℃等，优选为10℃～30℃。
进一步地，步骤S40中，第四反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，优选为乙酸乙酯或异丙醇。
酸包括酒石酸、盐酸、乙二酸、硫酸、丙二酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸中的至少一种，优选为乙二酸或酒石酸。
反应时间为0.5h～12h，例如可以为0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h等，优选为0.5h～2h；反应温度为20℃～120℃，例如可以为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、80℃、100℃、120℃等，优选为70～90℃。
进一步地，步骤S40中，将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应后，通过加热回流溶清，冷却降温析晶，再干燥得到所述目标化合物。
析晶温度为0℃～40℃，例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、10℃、20℃、30℃、40℃等，优选为0～20℃；析晶时间为1h～48h，例如可以为1h、2h、3h、6h、12h、18h、24h、30h、36h、42h、48h等，优选为1h～3h；干燥温度可为20～100℃，例如可以为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、80℃、100℃、120℃等，优选为40～80℃；干燥时间为1h～72h，例如可以为1h、2h、3h、6h、12h、18h、24h、30h、36h、48h、60h、72h等，优选为4～8h。
通过本发明提供的吲哚衍生物的制备方法制备的目标化合物中，赛洛多辛中间体脱氢杂质的标定含量大于95.0％，甚至可以达到98％以上，可作为杂质标准品，应用于赛洛多辛原料及其制剂的杂质定性、定量研究，对有效控制赛洛多辛原料及其制剂的质量具有重要意义。
应当理解的是，吲哚衍生物可以包括赛洛多辛中间体杂质，还可以包括其他类型的化合物，此处不做限制。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤S101：在500mL的三口瓶中，分别加入5.11g 5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐、150mL二氯甲烷、5mL三乙胺，并进行搅拌；
搅拌溶解后，分批加入二叔丁基二碳酸酯2.52g，并在室温下搅拌反应2h，得到反应液；
向上述反应液中加入100mL纯化水，搅拌10min，然后静置分层；
分别用100mL纯化水和100mL饱和氯化钠洗涤静置分层后的有机相，然后用无水硫酸钠干燥有机相2h后，再过滤，得到滤液；
对滤液进行减压浓缩，得到3.84g淡黄色油状化合物Ⅱ，化合物Ⅱ为5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚，其收率为83.25％。
步骤S102：在250mL的三口瓶中，分别加入3.80g化合物Ⅱ和40mL乙酸乙酯，并进行搅拌；
搅拌溶解后，加入3.27g DDQ，在室温下，反应过夜后得到反应液；
向上述反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠，搅拌10min，然后静置分层；
用30mL饱和氯化钠洗涤静置分层后的有机相一次，然后用无水硫酸钠干燥有机相2h后，再过滤，得到滤液；
对滤液进行减压浓缩，得到黑色油状物；
柱层析纯化上述黑色油状物，并收集乙酸乙酯/石油醚＝1/1的洗脱液，浓缩洗脱液，得到2.5g黄色油状化合物Ⅲ5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚，其收率为66.14％。
步骤S103：在250mL的三口瓶中，分别加入40mL的实施例3中的化合物Ⅲ5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚的二氯甲烷溶液和4mL三氟乙酸，在室温下，反应5h，并浓缩蒸干，得到残留物；
向上述残留物中加入50mL二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠洗涤两次，每次30mL；
用30mL饱和盐水洗涤有机相一次后，然后用无水硫酸钠干燥有机相2h后，再过滤，得到滤液；
对滤液进行减压浓缩，得到1.67g黄色油状化合物IV(5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚)，其收率为85.20％。
步骤S104：在100mL的三口瓶中，分别加入1.20g化合物IV和20mL乙酸乙酯，并进行搅拌；
搅拌溶解后，加入0.30g乙二酸，升温回流并搅拌30min，然后冷却降温至15℃，搅拌1h，得到反应溶液；
过滤上述反应溶液，得到滤饼，用10mL乙酸乙酯淋洗过滤后得到的滤饼；然后在控温50℃的鼓风下，干燥淋洗后的滤饼6h，得到1.28g类白色固体(目标化合物，5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚草酸盐)，其收率为85.33％，其纯度为98.15％(HPLC)。
目标化合物的纯度检测方式为：以Waters Xbridge(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱，230nm为检测波长，0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(调节pH值至6.0)-乙腈＝75:25为流动相进行高效液相分析，得如图2所示的高效液相色谱图。
电喷雾质谱图如图3所示：ESI-MS m/z 362.19[M+H]+，理论上5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚草酸盐游离碱分子式：C22H23N3O2，分子量：361.18。
核磁共振氢谱图如图4所示，具体化学位移见下：
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ7.91-7.89(d,2H),7.66(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.55(s,1H),7.49-7.47(m,2H),6.62(s,1H),4.67-4.65(m,2H),4.32-4.29(d,2H),3.49-3.45(m,1H),3.07-3.04(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.31-2.29(m,2H),1.13-1.12(d,3H)。
实施例2
步骤S201：在500mL的三口瓶中，分别加入5.15g 5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐、150mL二氯甲烷、5mL三乙胺，并进行搅拌；
搅拌溶解后，分批加入二叔丁基二碳酸酯2.48g，并在室温下搅拌反应2h，得到反应液；
向上述反应液中加入100mL纯化水，搅拌10min，然后静置分层；
分别用100mL纯化水和100mL饱和氯化钠洗涤静置分层后的有机相，然后用无水硫酸钠干燥有机相2h后，再过滤，得到滤液；
对滤液进行减压浓缩，得到3.86g淡黄色油状化合物Ⅱ，化合物Ⅱ为5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚，其收率为83.01％。
步骤S202：在250mL的三口瓶中，分别加入3.80g化合物Ⅱ和40mL二氯甲烷，并进行搅拌；
搅拌溶解后，加入3.85g二氧化锰，升温到40℃，反应过夜，得到反应液；
过滤上述反应液，滤除不溶物，得到状化合物Ⅲ5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚的二氯甲烷溶液。
步骤S203：在250mL的三口瓶中，分别加入40mL的化合物Ⅲ5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚的二氯甲烷溶液和4mL三氟乙酸，在室温下，反应5h，并浓缩蒸干，得到残留物；
向上述残留物中加入50mL二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠洗涤两次，每次30mL；
用30mL饱和盐水洗涤有机相一次后，然后用无水硫酸钠干燥有机相2h后，再过滤，得到滤液；
对滤液进行减压浓缩，得到1.95g黄色油状化合物IV(5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚)，其收率为65.88％。
步骤S204：在100mL的三口瓶中，分别加入1.90g化合物IV和20mL乙酸乙酯，并进行搅拌；
搅拌溶解后，加入0.57g乙二酸，升温回流并搅拌30min，然后冷却降温至15℃，搅拌1h，得到反应溶液；
过滤上述反应溶液，得到滤饼，用10mL乙酸乙酯淋洗过滤后得到的滤饼；然后在控温50℃的鼓风下，干燥淋洗后的滤饼6h，得到2.05g类白色固体(目标化合物，5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚草酸盐)，其收率为86.49％。
目标化合物的纯度检测方式为：以Waters Xbridge(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱，230nm为检测波长，0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(调节pH值至6.0)-乙腈＝75:25为流动相进行高效液相分析。
电喷雾质谱图和核磁共振氢谱图可参照实施例1。
实施例3
步骤S301：在500mL的三口瓶中，分别加入5.14g 5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐、150mL二氯甲烷、5mL三乙胺，并进行搅拌；
搅拌溶解后，分批加入二叔丁基二碳酸酯2.18g，并在室温下搅拌反应2h，得到反应液；
向上述反应液中加入100mL纯化水，搅拌10min，然后静置分层；
分别用100mL纯化水和100mL饱和氯化钠洗涤静置分层后的有机相，然后用无水硫酸钠干燥有机相2h后，再过滤，得到滤液；
对滤液进行减压浓缩，得到3.92g淡黄色油状化合物Ⅱ，化合物Ⅱ为5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚，其收率为84.48％。
步骤S302：在250mL的三口瓶中，分别加入3.90g化合物Ⅱ和40mL乙酸乙酯，并进行搅拌；
搅拌溶解后，加入3.25g DDQ，在室温下，反应过夜后得到反应液；
向上述反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠，搅拌10min，然后静置分层；
用30mL饱和氯化钠洗涤静置分层后的有机相一次，然后用无水硫酸钠干燥有机相2h后，再过滤，得到滤液；
对滤液进行减压浓缩，得到黑色油状物；
柱层析纯化上述黑色油状物，并收集乙酸乙酯/石油醚＝1/1的洗脱液，浓缩洗脱液，得到2.4g黄色油状化合物Ⅲ5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚，其收率为61.86％。
步骤S303：在250mL的三口瓶中，分别加入40mL化合物Ⅲ5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚的二氯甲烷溶液和4mL三氟乙酸，在室温下，反应5h，并浓缩蒸干，得到残留物；
向上述残留物中加入50mL二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠洗涤两次，每次30mL；
用30mL饱和盐水洗涤有机相一次后，然后用无水硫酸钠干燥有机相2h后，再过滤，得到滤液；
对滤液进行减压浓缩，得到1.57g黄色油状化合物IV(5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚)，其收率为83.51％。
步骤S304：在100mL的三口瓶中，分别加入1.10g化合物IV和15mL异丙醇，并进行搅拌；
搅拌溶解后，加入0.28g乙二酸，升温回流并搅拌30min，然后冷却降温至15℃，搅拌1h，得到反应溶液；
过滤上述反应溶液，得到滤饼，用10mL乙酸乙酯淋洗过滤后得到的滤饼；然后在控温50℃的鼓风下，干燥淋洗后的滤饼6h，得到1.02g类白色固体(目标化合物，5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚草酸盐)，其收率为74.45％，其纯度为98.09％。
目标化合物的纯度检测方式为：以Waters Xbridge(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱，230nm为检测波长，0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(调节pH值至6.0)-乙腈＝75:25为流动相进行高效液相分析，得如图5所示的高效液相色谱图。其中，目标化合物(5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚草酸盐)乙二酸分子式：C24H25N3O6，分子量：451.17。
目标化合物(5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚草酸盐)游离碱分子式：C22H23N3O2，分子量：361.18。
电喷雾质谱图和核磁共振氢谱图可参照实施例1。
实施例4
步骤S401：在500mL的三口瓶中，分别加入5.20g 5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐、150mL二氯甲烷、5mL三乙胺，并进行搅拌；
搅拌溶解后，分批加入二叔丁基二碳酸酯2.58g，并在室温下搅拌反应2h，得到反应液；
向上述反应液中加入100mL纯化水，搅拌10min，然后静置分层；
分别用100mL纯化水和100mL饱和氯化钠洗涤静置分层后的有机相，然后用无水硫酸钠干燥有机相2h后，再过滤，得到滤液；
对滤液进行减压浓缩，得到3.84g淡黄色油状化合物Ⅱ，化合物Ⅱ为5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚，其收率为81.88％。
步骤S402：在250mL的三口瓶中，分别加入3.80g化合物Ⅱ和40mL二氯甲烷，并进行搅拌；
搅拌溶解后，加入5.85g二氧化锰，升温到40℃，反应过夜，得到反应液；
过滤上述反应液，滤除不溶物，得到状化合物Ⅲ5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚的二氯甲烷溶液。
步骤S403：在250mL的三口瓶中，分别加入40mL化合物Ⅲ5-[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚的二氯甲烷溶液和4mL三氟乙酸，在室温下，反应5h，并浓缩蒸干，得到残留物；
向上述残留物中加入50mL二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠洗涤两次，每次30mL；
用30mL饱和盐水洗涤有机相一次后，然后用无水硫酸钠干燥有机相2h后，再过滤，得到滤液；
对滤液进行减压浓缩，得到1.89g黄色油状化合物IV(5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚)，其收率为63.85％。
步骤S404：在100mL的三口瓶中，分别加入1.80g化合物IV和15mL异丙醇，并进行搅拌；
搅拌溶解后，加入0.45g乙二酸，升温回流并搅拌30min，然后冷却降温至15℃，搅拌1h，得到反应溶液；
过滤上述反应溶液，得到滤饼，用10mL乙酸乙酯淋洗过滤后得到的滤饼；然后在控温50℃的鼓风下，干燥淋洗后的滤饼6h，得到1.37g类白色固体(目标化合物，5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚草酸盐)，其收率为74.22％。
目标化合物的纯度检测方式为：以Waters Xbridge(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱，230nm为检测波长，0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(调节pH值至6.0)-乙腈＝75:25为流动相进行高效液相分析。
电喷雾质谱图和核磁共振氢谱图可参照实施例1。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将化合物Ⅰ和三乙胺加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再分批加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐，所述氨基保护剂为二叔丁基二碳酸酯；
将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ；
将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；
将所述化合物IV和乙二酸加入到乙酸乙酯中进行反应后，通过加热回流溶清，冷却降温析晶，再干燥得到目标化合物，反应温度为70～90℃，反应时间为0.5h，析晶温度为0～20℃，干燥温度为40～80℃，所述目标化合物为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚乙二酸盐；
所述化合物Ⅱ的结构式为：
Figure FDA0003305690180000011
所述化合物Ⅲ的结构式为：
Figure FDA0003305690180000012
所述化合物IV的结构式为：
Figure FDA0003305690180000021
2.如权利要求1所述的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇；
和/或，所述第二反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇中的至少一种；
和/或，所述第三反应溶剂包括二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇，乙醇中的至少一种。
3.如权利要求1所述的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括二氧化锰、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、硝酸、重铬酸钾、高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸中的至少一种。
4.如权利要求1所述的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述脱保护试剂包括钯碳/氢气、三氟乙酸、盐酸、四丁基氟化铵、三乙烷基铵甲酸盐、氢溴酸、乙酸中的至少一种。
5.如权利要求1所述的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ与所述胺基保护剂的摩尔比为1：0.5～2.0；
和/或，所述化合物Ⅱ与所述氧化剂的摩尔比为1：0.5～30。
6.如权利要求1所述的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述将化合物Ⅰ和三乙胺加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再分批加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ步骤中，搅拌反应时间为1h～72h，搅拌反应温度为0℃～70℃；
和/或，所述将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ步骤中，反应时间为1h～48h，反应温度为0℃～120℃；
和/或，所述将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV步骤中，反应时间为1h～48h，反应温度为0℃～120℃。
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