CN111116434A - 一种手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式(3)所示的手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法，所述的方法为：以式(1)所示的1‑磺酰基‑β‑萘酚衍生物和式(2)所示的N‑氯代丁二酰亚胺为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中进行不对称氯化反应直至反应完全，反应结束后，反应液经后处理得到相应产物，即式(3)所示手性氯代磺酰萘酮类化合物。这类化合物可以作为一类重要的有机生物活性化合物应用于医药、农药领域。本发明提供的这种手性氯代磺酰萘酮类化合物的高效合成方法，其收率高、对映选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。

Description

一种手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种在有机相中进行的手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法。
背景技术
现有的小分子新药中有70％至少含有一个手性中心。其中有机小分子催化的不对称合成在不对称催化领域是继有机金属催化和酶催化之后发展起来的又一个高效的不对称催化方法而一直倍受关注。与有机金属催化相比，有机小分子催化剂一般对水、空气稳定，反应操作简便，易于工业放大，而且更重要的是其不含有毒金属，这在药物合成中尤为重要。与酶催化相比，小分子催化没有酶催化这样强的底物和反应专一性，一种催化剂可以催化几类反应，而且反应底物适应性相对较好。
如式1、2、3所示的含有磺酰基四取代手性中心的化合物在药物化学和合成化学中占有很高的地位，同时在一些具有生物活性的天然产物和候选药物中也广泛存在。因此，发展一种含磺酰基的四取代手性碳的合成方法是非常必要的。
Figure BDA0002295610650000011
萘酚类化合物去芳构化反应是构建四取代手性碳的重要合成方法。传统的萘酚类去芳构化反应，底物范围具有很大的局限性(Green Chem.,2016,18,5485-5492)。有的为了构建手性中心，使用了金属配合物催化剂，对手性产物有一定的重金属污染风险(Adv.Synth.Catal. 2018,360,2285-2290)。
发明内容
本发明提供的是一种手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种式(3)所示手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法，所述的合成方法为：
以式(1)所示的1-磺酰基-β-萘酚衍生物和式(2)所示的N-氯代丁二酰亚胺为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中，在-78℃～0℃进行不对称氯化反应直至反应完全，反应结束后，反应液经后处理得到相应产物，即式(3)所示的手性氯代磺酰萘酮类化合物；所述的式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物与式(2)所示的N-氯代丁二酰亚胺的物质的量之比为0.2～5:1.2；所述的手性催化剂与式(1) 所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物的物质的量之比为0.01～100:100；所述的手性催化剂含有叔胺、氮方酸功能基团中的至少一个；
反应式如下：
Figure BDA0002295610650000021
式(1)或(3)中，
R1为甲基或溴；
R2为甲基、环己基、苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对异丙基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基或对萘基苯基。
进一步，所述的式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物与式(2) 所示的N-氯代丁二酰亚胺的物质的量之比优选为0.2～1:1.2。
进一步，所述的手性催化剂与式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物的物质的量之比优选为0.1～20：1。
具体的，所述的手性催化剂优选为式(4)～(7)所示化合物之一：
Figure BDA0002295610650000031
式(4)、(5)中，标有*的碳原子为手性碳原子；
式(4)、(5)、(6)、(7)中，
R4、R7、R10、R13各自独立为C1～C20烷基，或者被一个或多个取代基取代的苯基或苄基，所述的取代基各自独立为三氟甲基、硝基或卤素；
R5、R6、R8、R9各自独立为C1～C10烷基；
R11、R14各自独立为乙基或乙烯基；
R12、R15各自独立为H、羟基或甲氧基。
更加优选的，所述的手性催化剂选自下列之一：
Figure BDA0002295610650000041
进一步，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、氯苯或二氯苯。
进一步，所述有机溶剂的加入量以所述的式(1)所示1-磺酰基-β- 萘酚衍生物的物质的量计优选为0.1～0.5mL/mmol。
进一步，所述反应液后处理方法为：反应结束后，将反应液减压浓缩后200～300目硅胶进行柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比 1:1～10的混合液为洗脱机进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(3)所示的手性氯代磺酰萘酮类化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明所述的合成方法中，以含有至少一个叔胺、氮方酸功能基团的手性催化剂为催化体系，在有机相中进行反应，得到产物手性氯代磺酰奈酮类化合物，所述的手性氯代磺酰萘酮类化合物，可以作为一种重要的有机中间体应用于医药、农药等领域。本发明提供的这种手性氯代磺酰萘酮类化合物的高效合成方法，不含有毒金属，其收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
Figure BDA0002295610650000051
在干燥的10ml反应试管中先加入催化剂(7)-a(0.01mmol，6.0 mg)，1-(苯磺酰基)萘-2-醇(0.1mmol，29.8mg)，氯苯(2ml)。用磁力搅拌器在室温下搅拌二十分钟，再放入低温下冷却至反应温度为-45℃保持二十分钟，最后再加入N-氯代丁二酰亚胺(0.12mmol，16mmg)，-45℃下搅拌10h，TLC显示1-(苯磺酰基)萘-2-醇反应完毕，反应液减压浓缩，上硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到黄色固体产物312mg(收率94％)，1H NMR(500MHz,CDCl3) δ7.98-7.90(m,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(m,J＝7.1Hz,2H), 7.47(d,J＝9.9Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H), 6.32(d,J＝9.9Hz,1H)，2.48(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 187.5,146.5,146.3,132.5,131.9,131.9,131.8,131.0,130.3,129.8, 129.2,128.9,124.8,87.8,21.9.通过手性HPLC分析，具体分析条件为 Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0 mL/min,254nm；tR＝23.585min,32.211min.91％ee.取相同的反应物，相同的操作步骤下，分别以0.01mmol以下催化剂或相同量溶剂或不同温度替代，利用控制(单一)变量法筛选条件，反应结果如下表1 所示：
表1不同反应条件下的反应结果
Figure BDA0002295610650000061
Figure BDA0002295610650000071
实施例2：
Figure BDA0002295610650000081
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-(甲基磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物246mg(收率96％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95 (dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.63–7.51(m,3H),7.42(dd,J＝7.2,1.5Hz, 1H),6.37(d,J＝9.9Hz,1H),3.18(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3) δ188.8,147.3,133.2,131.6,131.3,130.6,130.2,129.7,124.28,83.9, 34.4.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H, 2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝27.678 min,30.904min.87％ee.
实施例3：
Figure BDA0002295610650000082
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-(苯基磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物296mg(收率93％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95–7.90(m,1H),7.75–7.68(m,3H),7.57–7.50(m,4H),7.45(d,J＝9.9Hz, 1H),7.38(dt,J＝4.1,3.1Hz,1H),6.31(d,J＝9.9Hz,1H).13C NMR (126MHz,CDCl3)δ187.2,146.3,135.1,132.5,132.0,131.9,131.8, 131.6,131.1,130.3,129.9,128.5,124.7,87.7.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝22.612min,34.771min.90％ee.
实施例4：
Figure BDA0002295610650000091
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-(环丙基磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物253mg(收率90％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.96(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.59–7.49(m,3H),7.40(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),6.37(d,J＝9.9Hz,1H),1.36(ddt,J＝10.3,7.7,5.2Hz,1H), 1.29–1.19(m,2H),1.15–1.05(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 188.4,146.8,132.6,131.6,131.1,130.4,129.9,124.4,86.0,25.6,6.9, 6.6.通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak AD-H, 2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝33.798min,37.384min.86％ee.
实施例5：
Figure BDA0002295610650000092
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-(甲氧基磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物323mg(收率93％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.95–7.87(m,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.55–7.49(m,2H),7.45(d, J＝9.9Hz,1H),7.37(dt,J＝4.7,3.3Hz,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H), 6.30(d,J＝9.9Hz,1H),3.90(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 187.5,165.0,146.2,134.1,132.4,132.0,131.7,130.9,130.2,129.8, 124.7,123.0,113.7,87.7,55.8.通过手性HPLC分析，具体分析条件为 Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0 mL/min,254nm；tR＝33.558min,45.823min.91％ee.
实施例6：
Figure BDA0002295610650000101
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-(叔丁基磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物337mg(收率92％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.93(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.0Hz,4H),7.45(d,J＝9.9Hz,1H),7.37(dd,J＝5.5,3.1Hz,1H),6.32(d, J＝9.9Hz,1H),1.36(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.4, 159.3,146.2,132.4,131.8,131.7,131.0,130.2,129.8,128.9,125.5, 124.7,87.7,35.4,31.0.通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min, 254nm；tR＝17.145min,22.465min.91％ee.
实施例7：
Figure BDA0002295610650000111
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-(异丙基磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物342mg(收率95％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95–7.89(m,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.57–7.48(m,2H),7.44(d, J＝9.9Hz,1H),7.38–7.34(m,3H),6.31(d,J＝9.9Hz,1H),3.04–2.98 (m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.4(, 157.0,146.2,132.4,132.0,131.0,130.2,129.8,129.7,129.2,128.6,126.6, 124.7,87.7,34.3,23.5.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝21.492min,36.024min.92％ee.
实施例8：
Figure BDA0002295610650000112
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-((4-氟苯基)磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物319mg(收率95％).1HNMR(500MHz,CDCl3) δ7.98–7.91(m,1H),7.79–7.67(m,2H),7.58–7.52(m,2H),7.49(d,J＝9.9Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.21(t,J＝8.5Hz,2H),6.32(d,J＝9.9 Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.2,166.8(d,J＝257.5),146.5, 134.8(d,J＝10.0),132.5,131.8,131.4,131.2,130.4,130.0,127.8(d,J＝ 3.1),124.6,116.0(d,J＝22.7),87.4.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flowrate 1.0 mL/min,254nm；tR＝20.966min,25.084min.88％ee。
实施例9：
Figure BDA0002295610650000121
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-((4-氯苯基)磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物325mg(收率92％).1HNMR(500MHz,CDCl3) δ7.95(dd,J＝5.4,3.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(dt,J＝10.5,3.6Hz,2H),7.51(dd,J＝9.4,3.6Hz,3H),7.41(dd,J＝6.3,2.4Hz, 1H),6.33(d,J＝9.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.1, 146.6,142.2,133.2,132.6,131.8,131.3,131.2,130.5,130.3,130.0, 128.9,124.6,87.4.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min, 254nm；tR＝25.438min,31.264min.88％ee.
实施例10：
Figure BDA0002295610650000131
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-((4-溴苯基)磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物372mg(收率％).1HNMR(500MHz,CDCl3) δ7.95(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.61–7.59(m,1H),7.56(m,3H),7.51(d,J＝9.9Hz,1H),7.41(m,1H),6.33(d,J＝9.9 Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.1,146.6,133.2,132.6,131.9, 131.8,131.3,131.2,131.0,130.9,130.5,130.0,124.6,87.3.通过手性 HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol: hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝24.972min,31.971min.87％ee.
实施例11：
Figure BDA0002295610650000141
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-((4-三氟甲基)磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1 相同，得到黄色固体产物363mg(收率94％).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.00-7.95(m,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.61-7.55(m,2H),7.53(d,J＝9.9Hz,1H),7.44–7.40(m,1H),6.35 (d,J＝9.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.0,146.8,136.8, 136.4(q,J＝33.2),135.6,132.7,132.5,131.9,131.5,130.7,130.6,130.2, 125.5(q,J＝3.5),124.5,123.0(q,J＝273.8),87.2.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80, flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝15.866min,18.612min.88％ee.
实施例12：
Figure BDA0002295610650000142
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为1-((4-三氟甲氧基)磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1 相同，得到黄色固体产物382mg(收率95％).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.98–7.92(m,1H),7.85–7.76(m,2H),7.61–7.53(m,2H),7.51 (d,J＝9.9Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),6.34(d, J＝9.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.1,146.6,134.2, 132.7,131.8,131.3,131.2,130.5,130.1,129.9,124.6,120.2(q,J＝261) 119.8,87.3.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝14.586min,16.959min.88％ee.
实施例13：
Figure BDA0002295610650000151
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为6-溴-1-(苯磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物376mg(收率95％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(m,3H),7.68(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.58–7.54(m,3H),7.40(d,J＝10.0Hz,1H),6.36(d,J＝9.9Hz,1H). 13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.7,144.7,135.3,133.9,133.4,133.1, 132.4,131.9,131.6,130.3,128.6,125.8,125.7,87.1.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80, flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝31.571min,48.383min.90％ee.
实施例14：
Figure BDA0002295610650000161
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物取代为7-溴-1-(苯磺酰基)萘-2-醇，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物353mg(收率94％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.79–7.71(m,3H),7.68(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝9.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz, 1H),6.36(d,J＝9.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.4, 171.0,145.3,135.4,135.4,134.2,133.5,132.0,130.8,130.7,128.6, 125.1,125.0,87.0.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min, 254nm；tR＝20.559min,39.304min.94％ee。

Claims (8)

1.一种如式(3)所示手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述方法按照如下步骤进行：
以式(1)所示的1-磺酰基-β-萘酚衍生物和式(2)所示的N-氯代丁二酰亚胺为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中，在-78℃～0℃进行不对称氯化反应直至反应完全，反应结束后，反应液经后处理得到相应产物，即式(3)所示的手性氯代磺酰萘酮类化合物；所述的式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物与式(2)所示的N-氯代丁二酰亚胺的物质的量之比为0.2～5:1.2；所述的手性催化剂与式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物的物质的量之比为0.01～100:100；所述的手性催化剂含有叔胺、氮方酸功能基团中的至少一个；
Figure FDA0002295610640000011
式(1)或(3)中，
R1为甲基或溴；
R2为甲基、环己基、苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对异丙基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基或对萘基苯基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物与式(2)所示的N-氯代丁二酰亚胺的物质的量之比为0.2～1:1.2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的手性催化剂与式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物的物质的量之比为0.1～20：1。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的手性催化剂为式(4)～(7)所示化合物之一：
Figure FDA0002295610640000021
式(4)、(5)中，标有*的碳原子为手性碳原子；
式(4)、(5)、(6)、(7)中，
R4、R7、R10、R13各自独立为C1～C20烷基，或者被一个或多个取代基取代的苯基或苄基，所述的取代基各自独立为三氟甲基、硝基或卤素；
R5、R6、R8、R9各自独立为C1～C10烷基；
R11、R14各自独立为乙基或乙烯基；
R12、R15各自独立为H、羟基或甲氧基。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的手性催化剂选自下列之一：
Figure FDA0002295610640000031
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、氯苯或二氯苯。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂的加入量以所述的式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物的物质的量计为0.1～0.5mL/mmol。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应液后处理方法为：反应结束后，将反应液减压浓缩后200～300目硅胶进行柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比1:1～10的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(3)所示的手性氯代磺酰萘酮类化合物。
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