CN111084771A - 葛根素在肌肉萎缩、肌病、肌肉骨骼并发症中的用途 - Google Patents

葛根素在肌肉萎缩、肌病、肌肉骨骼并发症中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及中药单体葛根素新药理作用，包括糖尿病、高脂血症、肥胖、甲状腺疾病在内的代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症的预防、缓解和/或治疗作用。本发明的优益之处在于：葛根素具有延缓和治疗糖尿病、高脂血症、肥胖和甲状腺疾病等相关代谢性疾病导致的肌萎缩；具有增加骨骼肌力量，改善骨骼肌组织微循环，增加骨骼肌重量，改善骨骼肌周围神经病变的药理作用。葛根素为葛根中提取的单体化合物、毒性低，原材料资源广泛，具有很好的应用和开发前景。可用于预防、缓解和治疗糖尿病，高脂血症，肥胖，甲状腺疾病等相关代谢性疾病导致的肌肉萎缩、肌病、肌肉骨骼并发症。

Description

葛根素在肌肉萎缩、肌病、肌肉骨骼并发症中的用途
技术领域
本发明涉及葛根素在制备预防、缓解和/或治疗糖尿病、高脂血症、肥胖及甲状腺疾病等相关代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症产品中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
糖尿病是以血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病群。引起血糖增高的病理生理机制是胰岛素分泌缺陷及胰岛素作用缺陷。在糖尿病状态下，骨骼肌可出现肌肉重量降低、肌肉无力萎缩等(Lancet,1953,1(6768):968-9.)。肌肉萎缩和功能障碍是糖尿病的主要并发症之一(Nat Rev Drug Discov,2015,14(1):58-74)。糖尿病肌病可导致患者极度疲劳感，严重病人生活质量和自理能力(Acta Diabetol,2016,53(6):879-889)，甚至可导致死亡(Lancet 349,1050–1053 (1997))。高脂血症、肥胖和甲状腺疾病等相关代谢性疾病中同样普遍存在糖、脂代谢障碍，长期累及骨骼肌等重要的器官组织，导致骨骼肌萎缩、肌无力等病变。
骨骼肌萎缩指横纹肌营养障碍，肌肉纤维变细甚至消失等导致的肌肉体积缩小，肌肉收缩能力障碍等一组破坏人体肌肉的一组疾病。病理生理过程为进行性骨骼肌萎缩，肌肉蛋白质缺失，和肌肉细胞或组织的死亡。其他导致肌萎缩的病因还包括神经源性肌萎缩、肌源性肌萎缩、废用性肌萎缩和其他原因性肌萎缩。肌萎缩患者由于肌肉萎缩、肌无力而长期卧床，易并发肺炎、褥疮等，给患者生命构成极大的威胁。肌肉的体积重量及收缩功能是评价肌肉病变的最为敏感的指标。
目前在临床上也积极探索改善肌萎缩的方法，运动可改善肌萎缩的状态，增加肌肉质量和力量。但是运动对本身存在运动障碍的病人仍存在很大局限性，因此急需可增加肌肉重量和力量的药物治疗方法来改善病人的生活质量和存活率。
葛根(Pueraria DC)为豆科葛属植物野葛的干燥根，具有解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻之功效。葛根是一重要的传统中药，近来对葛根的作用研究主要集中在其改善心脑血管疾病；逆转化学诱导的肝纤维化；调节血糖、血脂；解酒、益智；抗氧自由基、抗炎和抗肿瘤等。
葛根素(Puerarin)是葛根中分离得到的一种异黄酮类衍生物，系统化学命名为8-beta-D- 葡萄吡喃糖-4',7-二羟基异黄酮。
现代药理学研究表明，葛根中葛根素具有增强心肌收缩力，保护心肌细胞作用；能扩张血管、降低血压、改善微循环；保护红细胞的变形能力，增强造血系统功能；具有抗血小板聚集，增加纤溶活性，降低血粘度作用；对肾炎、肾病肾衰模型均有保护作用；对非特异性免疫、体液免疫、细胞免疫有明显的调节作用；可促进正常人和肿瘤病人的淋巴细胞转化率等作用。
本发明是经过大量动物实验研究获得的新的发现。新的发明内容主要涉及，为临床提供防治由于糖尿病等代谢性疾病作为致病因素导致的肌肉病变的药物。目前有关葛根素在肌肉萎缩及改善代谢性疾病导致的肌萎缩方面的直接或间接治疗作用尚没有报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供葛根素在制备预防、缓解和/或治疗代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症产品中的应用。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了如式(I)所示的葛根素在制备预防、缓解和/或治疗代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症产品中的应用，
Figure BDA0001840836740000021
其中，所述的代谢性疾病包括糖尿病及糖尿病相关疾病、高脂血症及其相关疾病、肥胖及其相关疾病、甲状腺疾病及其相关疾病。所述的糖尿病包括1型及2型糖尿病。所述的糖尿病相关疾病选自糖尿病高血糖症、糖尿病血管病变、糖尿病肾病、糖尿病末梢循环功能障碍、糖尿病外周神经病变、糖尿病合并高脂血症。所述的代谢性疾病包括原发性代谢性疾病、继发性代谢性疾病。所述的产品选自药品、保健品。
采用雄性SD大鼠，建立1型糖尿病动物模型。检测葛根素对动物进食量、体重、血糖水平及糖耐量的影响。采用动物抓力仪、铁丝悬挂实验及倾斜板实验，观察动物肌肉力量。测定动物不同部分肌肉的重量，观察肌肉萎缩的治疗情况。应用电子压痛仪和智能热板仪检测葛根素对肌肉组织周围神经病变的改善作用。据此判定葛根素在代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症产品中的作用。
本发明的特点是葛根素并非依赖调节血糖水平来发挥治疗肌肉萎缩的作用，而是小剂量用药即可直接改善糖尿病等代谢性疾病所导致的肌肉萎缩。药物安全可靠。
本发明技术方案的第二方面是提供了一种药物组合物在制备预防、缓解和/或治疗代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症产品中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的如式(I)所示的葛根素，及药用赋形剂，
Figure BDA0001840836740000031
其中，所述的药物组合物除含有葛根素作为药物活性成分外，还含有其他活性成分。所述的药物组合物包括如下的剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放、持续释放制剂及微粒体给药系统的形式。所述的药用赋形剂包括淀粉、糊精、多甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉。所述的产品选自药品、保健品。
本发明因此还涉及以本发明化合物葛根素作为活性成份的药物组合物在预防、缓解和/或治疗代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症产品中的应用。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95％(重量)。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg 体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
有益技术效果
1.本发明的化合物可预防、缓解和/或治疗糖尿病，高脂血症，肥胖，甲状腺疾病等相关代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症。该用途是首次公开。拓宽该化合物的临床应用领域，尤其是该类疾病在临床尚没有明显有效的药物。该化合物为临床应用提供了药物选择。
2.目前在国际和国内，本发明的化合物在预防、缓解和/或治疗糖尿病，高脂血症，肥胖，甲状腺疾病等相关代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症产品中的应用为首次公开。未见相关论文及专利发表。
3.对于糖尿病，高脂血症，肥胖，甲状腺疾病等相关代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症的治疗和预防，除运动疗法外，国内外均未见明显有效的药物在临床应用。如在临床应用较为认可的利鲁唑片(Riluzole Tablets)，没有证据表明利鲁唑对运动功能、肺功能、肌束震颤、肌力和运动症状具有治疗作用。仅在肌萎缩侧索硬化(ALS)中研究了利鲁唑的安全性和有效性(Miller RG，Cochrane Database Syst Rev.2012Mar 14；(3):CD001447)。并且在晚期ALS患者中利鲁唑未显示出疗效。因此临床非常需要安全有效的治疗药物。
4.本发明的化合物小量用药即可达到治疗及预防的效果。药物安全可靠。作为药物进行开发，具有明显的优益。
附图说明
图1.药物对动物进食量的影响。正常：正常对照组；糖尿病：糖尿病对照组；糖尿病+ 葛根素：糖尿病造模给予葛根素100毫克/公斤。本实验中，糖尿病动物进食量明显高于正常组(###，P<0.001，与正常组相比)。而给药后，对糖尿病动物的进食量无明显影响。
图2.药物对动物体重的影响。正常：正常对照组；糖尿病：糖尿病对照组；糖尿病+葛根素：糖尿病造模给予葛根素100毫克/公斤。本实验中，糖尿病组及给药组动物的体重明显低于正常对照组(###，P<0.001与正常组相比)。
图3.药物对动物空腹血糖的影响。正常：正常对照组；糖尿病：糖尿病对照组；糖尿病 +葛根素：糖尿病造模给予葛根素100毫克/公斤。本实验中，糖尿病动物的血糖水平明显高于正常对照组(###，P<0.001与正常组相比)。葛根素给药组动物的血糖水平与模型组相比有下降趋势，但无统计学差异。
图4.药物对动物糖耐量的影响。正常：正常对照组；糖尿病：糖尿病对照组；糖尿病+ 葛根素：糖尿病造模给予葛根素100毫克/公斤。本实验中，糖尿病组及给药组动物的糖耐量显著低于正常对照组(###，P<0.001与正常组相比)。但在给予葡萄糖60min后，给药组血糖水平较糖尿病对照组下降显著(*，P<0.05与模型组相比)，之后无明显变化。
图5.药物对动物肌肉力量的影响。正常：正常对照组；糖尿病：糖尿病对照组；糖尿病 +葛根素：糖尿病造模给予葛根素100毫克/公斤。与正常对照动物相比，糖尿病动物的抓力明显下降。给药8周后，葛根素给药组对前肢抓力、铁丝悬挂时间及倾斜板坚持时间有显著增强的作用(#，P<0.05与正常组相比；*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001与模型组相比)。
图6.药物对动物骨骼肌重量的影响。正常：正常对照组；糖尿病：糖尿病对照组；糖尿病+葛根素：糖尿病造模给予葛根素100毫克/公斤。与正常相比，糖尿病动物腓肠肌(gastrocnemius)，比目鱼肌(Soleus)，胫骨前肌(Tibialis anterior)均重量明显下降(###， P<0.001与正常组相比)。给药8周后，葛根素给药组的腓肠肌和胫骨前肌的绝对重量及与体重相比的相对重量均有显著升高(*，P<0.05与模型组相比)。比目鱼肌的绝对重量有升高趋势，与体重相比的相对重量显著升高(#，P<0.05与正常组相比；**，P<0.01与模型组相比)。
图7药物对动物肌肉组织周围神经病变的影响。正常：正常对照组；糖尿病：糖尿病对照组；糖尿病+葛根素：糖尿病造模给予葛根素100毫克/公斤。与正常组相比，糖尿病组机械缩足阈值和热痛阈值均较正常对照组高(#，P<0.05；###，P<0.001与正常组相比)。给药8周后，葛根素给药组机械缩足阈值和热痛阈值显著降低(***，P<0.001与模型组相比)，且相较于正常对照组升高趋势显著(#，P<0.05；###，P<0.001与正常组相比)，表明周围神经病变有所改善。
具体实施方式
下面结合本发明进一步说明葛根素在预防、缓解和/或治疗糖尿病，高脂血症，肥胖，甲状腺疾病等相关代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症中的药理作用。
下述实施例更详细地举例说明本发明，并不是对本发明的任何限制
实施例1：葛根素对1型糖尿病大鼠进食量/体重/血糖/糖耐量等一般情况影响
1.1糖尿病大鼠模型的建立及给药情况
实验原理
SD大鼠用链脲佐菌素(STZ)诱导1型糖尿病模型，晚期可出现糖尿病性并发症。
实验方法
雄性SD大鼠，体重200-250g，适应性喂养1周后，腹腔注射1.3g/100ml的链脉佐菌素(STZ) 65mg/kg，一周后断尾取血，使用罗氏血糖仪测定血糖值。选择空腹血糖大于16.5mmol/L的大鼠为1型糖尿病大鼠模型。
将雄性20只SD大鼠血糖≥16.5mmol/L随机分为2组，糖尿病对照组和100mg/kg葛根素给药组。分组后，每日一次灌胃给药。正常对照组给予同体积生理盐水。葛根素(中国医学科学院药物研究所筛选中心制备，批号：160527)连续给药2个月。每周测进食量、体重和血糖，记录动物死亡情况。给药8周后测定动物前肢抓力、铁丝悬挂能力和倾斜板坚持时间，以及机械缩足阈值和热痛阈值。末次给药后，动物过夜不禁食禁水。次日晨测定体重，水合氯醛麻醉后取脏器，测定脏器指数。
实验结果
1型糖尿病大鼠2个月后，肌肉出现无力，抓力下降；机械缩足阈值和热痛阈值显著升高，肌肉组织周围神经病变显著；分离肌肉组织，快、慢肌肉的绝对重量及与体重相比的相对重量均有下降。
1.2葛根素对1型糖尿病大鼠进食量影响
实验方法
动物食物摄入量是反应动物能量代谢的重要指标，可评价动物摄取及利用热量的情况。给药第8周天记录小鼠24h进食量，以动物初始食量与24h后剩余食量之差为24h进食量。加料前准确称量饲料，24小时后观察，称量剩余饲料量。每次加料以满足动物食量，并稍有剩余。
实验结果
本实验中，糖尿病动物进食量明显高于正常组。而给药后，对糖尿病动物的进食量无明显影响。结果见图1及表1。
表1葛根素对1型糖尿病大鼠进食量影响
Figure 1
Mean±SD(n＝6～10).###P＜0.001vs NC.
1.3葛根素对1型糖尿病大鼠体重影响
实验方法
体重是反应动物能量利用平衡情况，生长情况的重要指标。本实验中每天观察并记录动物的活动状态、毛发等一般情况，每周一次监测动物体重。
实验结果
本实验中，给药8周后糖尿病组及给药组动物的体重明显低于正常对照组，葛根素给药组对糖尿病动物无明显影响。结果见图2及表2。
表2葛根素对1型糖尿病大鼠体重影响
Figure 2
Mean±SD(n＝6～10).###P＜0.001vs NC.
1.4葛根素对1型糖尿病大鼠血糖水平影响
实验方法
禁食血糖每周测定一次，以禁食4h所测血糖值为空腹血糖。测定当天早7：00禁食，9：00 给药，11：00检测。取第二滴血，罗氏血糖仪检测。给药及采血时各组交叉循环进行以减少组间差异。
实验结果
本实验中，糖尿病动物的血糖水平明显高于正常对照组。葛根素给药组动物的血糖水平与模型组相比有下降趋势，但无统计学差异。结果见图3及表3。
表3葛根素对1型糖尿病大鼠空腹血糖影响
Figure 3
Mean±SD(n＝6～10).###P＜0.001vs NC.
1.5葛根素对1型糖尿病大鼠糖耐量影响
实验方法
实验前一晚23:00禁食过夜，实验当天早7:00测定体重和空腹血糖。腹腔注射0.2g/mL 葡萄糖2g/kg，注射15、30、60、120min后罗氏血糖仪分别检测血糖值并记录血糖变化。
实验结果
本实验中，糖尿病组及给药组动物的糖耐量显著低于正常对照组。但在给予葡萄糖60min 后，给药组血糖水平较糖尿病对照组下降显著，之后无明显变化。结果见图4及表4。
表4葛根素对1型糖尿病大鼠糖耐量影响
Figure BDA0001840836740000081
Mean±SD(n＝6～10).###P＜0.001vs NC；*P＜0.05vs DM
实施例2：葛根素对糖尿病导致的骨骼肌收缩能力的影响
2.1糖尿病大鼠模型的建立及给药情况
实验原理、实验方法、实验结果同实施例1.1。
2.2葛根素对糖尿病导致的骨骼肌收缩能力的影响
实验原理
对动物骨骼肌收缩能力进行测试是为了评价各种因素对动物肢体力量的影响程度，同时也可对动物的衰老、神经损伤、骨骼损伤、肌肉损伤测定。该测定方法操作简单，使用方便，指标明确，特异性强，能测到动物真实而客观的抓力。
实验方法
动物抓力：测定动物肢体抓力情况。采用抓力仪，测定前肢抓力水平。动物的肌肉力量测定用抓力测定仪，具体操作参照厂家说明(Beijing zhishuduobao biologicaltechnology， China)。简述如下，抓住鼠尾，让动物前肢抓住金属杆，然后水平向后拉。在抓取的瞬间被施加到金属杆上的力被记录为峰值张力。在同一实验中连续重复5次，所有试验的平均值作为动物的握力。
动物铁丝悬挂能力：采用铁丝悬挂实验，观察动物的悬挂时间。铁丝悬挂实验测定动物的耐力和协调能力。采用直径3毫米铁丝，悬挂在高度0.5米的高度。将动物悬挂在铁丝的中心，只用前肢悬挂。记录动物从铁丝上跌落下来的时间。连续记录3次，计算平均值。如果动物自愿跳落，则不计算当次的值(文献：Roberts MN，2017)。
动物倾斜板实验：采用倾斜板实验，观察动物在倾斜木板上的坚持时间。倾斜板实验评价神经肌肉控制能力。在一长方形木制板上垫2mm的橡胶垫。木板中央为宽14cm，长24cm 粗糙面。将大鼠头向前，身体纵轴与倾斜板纵轴垂直放置。斜板与地面夹角为90度，将动物放于粗糙面中央，头向上，开始计时。记录动物在倾斜板上的停留时间，超过180秒者，以 180秒记(文献：Rivlin AS,1977)。
实验结果
与正常对照动物相比，糖尿病动物的抓力明显下降。给药8周后，葛根素给药组对前肢抓力、铁丝悬挂时间及倾斜板坚持时间有显著增强的作用。结果见图5/表5.1-5.3。
表5.1葛根素对1型糖尿病大鼠前肢抓力影响
Figure 4
Mean±SD(n＝6～10)
***P＜0.001vs DM；#P＜0.05vs NC.
表5.2葛根素对1型糖尿病大鼠铁丝悬挂影响
Figure 5
Mean＝SD(n＝6～10).
#P＜0.05vs NC；*P＜0.05，vs DM
表5.3葛根素对1型糖尿病大鼠倾斜板实验影响
Figure 6
Mean±SD(n＝6～10).
#P＜0.05vs NC；**P＜0.01，vs DM
实施例3：葛根素对糖尿病导致的骨骼肌重量的影响
3.1糖尿病大鼠模型的建立及给药情况
实验原理、实验方法、实验结果同实施例1.1。
3.2葛根素对糖尿病导致的骨骼肌重量的影响
实验方法
动物骨骼肌重量：测定腓肠肌，比目鱼肌，胫骨前肌的绝对重量及重量指数。动物处死后，取不同部分的脏器。预冷的生理盐水冲洗干净，定性滤纸吸干残余水分后记录脏器重量。取小腿部位的肌肉，精确分离肌肉，称重。
实验结果
与正常相比，糖尿病动物腓肠肌(gastrocnemius)，比目鱼肌(Soleus)，胫骨前肌(Tibialis anterior)均重量明显下降。给药8周后，葛根素给药组的腓肠肌和胫骨前肌的绝对重量及与体重相比的相对重量均有显著升高。比目鱼肌的绝对重量有升高趋势，与体重相比的相对重量显著升高。结果见图6/表6.1-6.3。
表6.1葛根素对1型糖尿病大鼠腓肠肌影响
Figure 7
Mean±SD(n＝6～10).*P＜0.05，vs DM；###P＜0.001vs NC.
表6.2葛根素对1型糖尿病大鼠比目鱼肌影响
Figure 8
Mean±SD(n＝6～10).**P＜0.01，vs DM；#P＜0.05，###P＜0.001vs NC.
表6.3葛根素对1型糖尿病大鼠胫骨前肌影响
Figure 9
Mean+SD(n＝6～10).*P＜0.05，vs DM；###P＜0.001vs NC.
实施例4：葛根素对糖尿病导致的肌肉组织周围神经病变的影响
4.1糖尿病大鼠模型的建立及给药情况
实验原理、实验方法、实验结果同实施例1.1。
4.2葛根素对糖尿病导致的肌肉组织周围神经病变的影响
实验原理
机械缩足阈：给予大(小)鼠足部一定的机械压力，当压力均匀增大时，动物出现缩足和鸣叫等反应而弹开，通过测定弹开前最大压力，评价动物足部对牙痛的敏感程度和神经肌肉传导速度。
热痛阈：将动物置于智能电热板上，通过检测动物抬脚和舔舐足底的时间长短，评价动物足底感应热刺激的敏感性和神经传导速度。
实验方法
机械缩足阈检测：将大鼠足部放于受压平台，按动开始键或踏动脚踏开关，使压体下行施压，当动物感知疼痛并出现缩足反应时再次按动开始键或踏下脚踏开关使压体回位，记录显示屏显示的施压数据(克)，即为动物机械缩足阈值，连续记录3次，计算平均值。
热痛阈检测：将大鼠脚掌部掌心处放于光热测定仪热孔处，环境保持安静，大鼠无躁动。给予热刺激，观察大鼠脚掌部移开或舔舐足底的时间并予以记录，连续记录3次，计算平均值即为动物热痛阈值。
实验结果
与正常组相比，糖尿病组机械缩足阈值和热痛阈值均较正常对照组高。给药8周后，葛根素给药组机械缩足阈值和热痛阈值与模型组相比显著降低，且相较于正常对照组升高趋势显著，表明周围神经病变有所改善。结果见图7/表7.1-7.2。
表7.1葛根素对1型糖尿病大鼠机械缩足阈影响
Figure 10
Mean±SD(n＝6～10).
***P＜0.001vs DM；#P＜0.05，###P＜0.001vs NC.
表7.2葛根素对1型糖尿病大鼠热痛阈影响
Figure 11
Mean±SD(n＝6～10).
***P＜0.001vs DM；#P＜0.05，###P＜0.001vs NC.

Claims (10)

1.如式(I)所示的葛根素在制备预防、缓解和/或治疗代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症产品中的应用，
Figure FDA0001840836730000011
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的代谢性疾病包括糖尿病及糖尿病相关疾病、高脂血症及其相关疾病、肥胖及其相关疾病、甲状腺疾病及其相关疾病。
3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的糖尿病包括1型及2型糖尿病。
4.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的糖尿病相关疾病包括糖尿病高血糖症、糖尿病血管病变、糖尿病肾病、糖尿病末梢循环功能障碍、糖尿病外周神经病变、糖尿病合并高脂血症血脂。
5.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的代谢性疾病包括原发性代谢性疾病、继发性代谢性疾病。
6.一种药物组合物在预防、缓解和/或治疗代谢性疾病导致的肌病、肌肉萎缩及肌肉骨骼并发症产品中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的如式(I)所示的葛根素，及药用赋形剂
Figure FDA0001840836730000012
7.根据权利要求6的应用，其特征在于，所述的药物组合物除含有葛根素作为药物活性成分外，还含有其他活性成分。
8.根据权利要求6的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如下的剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放、持续释放制剂及微粒体给药系统的形式。
9.根据权利要求6的应用，其特征在于，所述的药用赋形剂包括淀粉、糊精、多甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉。
10.根据权利要求1或6任一项的应用，其特征在于，所述的产品选自药品、保健品。
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CN112535718A (zh) * 2020-12-28 2021-03-23 中国人民解放军总医院第七医学中心 一种治疗心身应激引起肌肉消减萎缩的中药组方
CN115869299A (zh) * 2022-12-01 2023-03-31 上海中医药大学附属曙光医院 葛根素在制备ampk激动剂中的应用

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