CN111077237B - 药用丁基橡胶塞药物相容性的气相色谱-质谱检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了药用丁基橡胶塞药物相容性的气质色谱检测方法:采用气质色谱检测药用丁基橡胶塞的浸出物样品;色谱条件为:气相色谱:色谱柱HP‑5MS,柱温35~45℃保持2~4min,以8~12℃/min升温至320~330℃,保持9~11min,流速0.6~1.2mL/min,进样口温度270~290℃,进样量0.5~1.5μL,传输线温度320~340℃;质谱溶剂延迟时间3~5min,离子化模式EI,离子源温度220~240℃,MS四级杆温度140~160℃,扫描范围m/z35‑400。本发明实现了至少19种化合物的有效分离和定量检测,检出限较低,这对于药用丁基胶塞浸出物的安全风险评价具有重要作用。
Description
技术领域
本发明涉及分析化学领域,尤其是涉及药用丁基橡胶塞药物相容性的气质色谱检测方法。
背景技术
药品是一种特殊的商品,其质量和药效直接关系到患者的健康与安全。药品的包装材料和包装形式,尤其是直接接触药品的包装材料,对保证药品的稳定性和安全性起着至关重要的作用。
丁基胶塞由于其良好的气密性、化学稳定性和生物相容性,已广泛用于药品包装。药用丁基胶塞作为药品包装中的重要密封组件,其一方面不仅应满足包装系统对密封性的要求,为药品提供保护并符合包装预期的使用功能;另一方面还应与药品具有良好的相容性,即不可引入存在安全性风险的浸出物,或浸出物水平符合安全性要求,且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料,影响药品的质量、药效和安全性。但是由于丁基胶塞配方成分复杂,在生产过程中,除主原料生胶外,还需要添加多种化学助剂,如硫化剂、硫化促进剂、硫化活化剂、稳定剂、防老剂、补强剂、填充剂和着色剂等,因此胶塞中的化学物质在药品生产、储存和使用过程中可能迁移至药品中,影响药品的质量、疗效和安全性。目前文献报道的药用丁基胶塞的药物相容性研究仅针对个别已知浸出物建立了相应的测试方法,缺乏针对丁基胶塞浸出的多种化学物质的有效鉴别及检测技术手段,从而可能导致丁基胶塞药物相容性评价中某些浸出物的遗漏,降低相容性评价质量,引发用药安全风险。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供药用丁基橡胶塞药物相容性的气质色谱检测方法,该方法实现了至少19种不同结构类型化合物的有效分离检测,检出限低至35ppb,可以简单、快速、高效的对药用丁基胶塞相容性研究中的可提取物或浸出物,尤其是未知物,进行分离、鉴别、半定量或定量,这对于药用丁基胶塞浸出物的安全风险评价具有重要作用,对其相容性研究具有重要意义。
为了实现以上目的,本发明提供了以下技术方案:
药用丁基橡胶塞药物相容性的气质色谱检测方法,包括下列步骤:
采用气相色谱-质谱检测药用丁基橡胶塞的浸出物样品,进而计算出目标物含量;
所述气相色谱-质谱的色谱条件为:
气相色谱:
色谱柱HP-5MS,
柱温:35~45℃保持2~4min,以8~12℃/min升温至320~330℃,保持 9~11min,
流速:0.6~1.2mL/min,
进样口温度:270~290℃,
进样量:0.5~1.5μL,
传输线温度:320~340℃;
质谱:
溶剂延迟时间:3~5min,
离子化模式:EI,
离子源温度:220~240℃,
MS四级杆温度:140~160℃,
扫描范围:m/z 35-400。
本发明方法的核心在于色谱条件,气质色谱联用,采用特定的色谱条件,才能将丁基胶塞可提取物或浸出物样品中的多个目标物有效分离出,进而定量检测。
本发明的方法具有检测目标物种类多、分离度高、准确度和精密度高、灵敏度高等优点,能够满足药用丁基胶塞浸出物的安全风险评价要求,对其相容性研究具有重要意义。
本发明的以上方法至少能用于浸出物样品中以下化合物的检测:
2,3-丁二醇,正癸烷,1-辛醇,正十一烷,壬醛,2,6-二甲基苯酚,异辛酸,2,6-二甲基苯胺,癸酸甲酯,十一酸甲酯,二环己基胺,月桂酸甲酯,茚,苯丙噻唑,2,4-二叔丁基苯酚,BHT,正十八烷,芘和正二十二烷。
本发明既可以同时检测出以上19种化合物,也可以检测出某几种,并且用于同时检测以上19种化合物时,检出限能低至35ppb以下。
本发明气相色谱中,流速可在0.6~1.2mL/min范围内任意选择,例如0.6mL/min、0.7mL/min、0.8mL/min、0.9mL/min、1.0mL/min、1.1mL/min 等。
本发明气相色谱中,色谱柱以一定的速度升温,起始温度为35~45℃范围内任意选择,例如35℃、37℃、39℃、40℃、42℃、45℃等;升温速率为8~12℃/min范围内任意选择,例如8℃/min、9℃/min、10℃/min、11℃/min、 12℃/min等;终点温度为320~330℃范围内任意选择,例如320℃、323℃、 325℃、327℃、330℃等。
进样口温度为270~290℃范围内任意选择,例如270℃、275℃、280℃、 285℃、290℃等。
本发明气相色谱中,进样量可在0.5~1.5μL范围内任意选择,例如 0.5μL、0.7μL、1.0μL、1.3μL、1.5μL等。
本发明气相色谱中,传输线温度为320~340℃范围内任意选择,例如 320℃、325℃、330℃、335℃、340℃等。
本发明质谱中,溶剂延迟时间为3~5min范围内任意选择,例如3.5min、 4.0min、4.5min、5.0min等。
离子源温度为220~240℃范围内任意选择,例如220℃、225℃、230℃、 235℃、240℃等。
MS四级杆温度为140~160℃范围内任意选择,例如140℃、145℃、 150℃、155℃、160℃等。
在以上范围内,各参数的优选范围如下。
优选地,所述气相色谱-质谱中气相色谱条件为:
流速0.9~1.2mL/min,
优选地,所述高效液相色谱法的色谱柱为30m×250μm×0.25μm的 HP-5MS,
优选地,柱温:40~45℃保持2~4min,以10~12℃/min升温至325~330℃,保持9~11min,
优选地,进样口温度270~280℃,
优选地,进样量:1~1.5μL,
优选地,传输线温度:325~340℃。
优选地,所述气相色谱-质谱中质谱条件为;
优选地,溶剂延迟时间:3.5~5min,
优选地,离子源温度:230~240℃,
优选地,MS四级杆温度:140~150℃。
优选地,
所述可提取物通过以下方法获得:
取丁基橡胶塞加入二氯甲烷/正己烷浸提;
所述浸出物通过以下方法获得:加入二氯甲烷/正己烷萃取,取二氯甲烷/正己烷层为供试液。
以上提取方法能够准确模拟丁基胶塞在药品包装时化合物的迁移情况,因此测出的相关物质含量对于评价安全性更具借鉴意义。
优选地,所述浸出物的溶剂为卤代烷烃或正己烷,优选C1~C3的卤代烷烃,优选二氯甲烷或正己烷。
在检测所述药用丁基橡胶塞的浸出物之前还包括检测所述目标物的响应因子、相对响应因子和检出限。
通过检测目标物的响应因子、相对响应因子和检出限考察方法的适用性,评价方法的准确度。
优选地,计算所述检出限的信噪比为3。
优选地,检测所述目标物的响应因子、相对响应因子和检出限时,以正十八烷为内标物。
经检测,本发明提供的方法对以下化合物的系统不确定度为48.47%:
2,3-丁二醇,正癸烷,1-辛醇,正十一烷,壬醛,2,6-二甲基苯酚,异辛酸,2,6-二甲基苯胺,癸酸甲酯,十一酸甲酯,二环己基胺,月桂酸甲酯,茚,苯丙噻唑,2,4-二叔丁基苯酚,BHT,正十八烷,芘和正二十二烷。
优选地,所述检出限的检测方法为:
取所有所述目标物的标准品,用二氯甲烷配制成不同浓度的混合标准溶液,进样分析,通过计算信噪比来确定各目标物的检出限。
综上,与现有技术相比,本发明达到了以下技术效果:
(1)本发明的方法实现至少19种不同结构类型的化合物的有效分离检测,检出限低至35ppb,可以简单、快速、高效的对药用丁基胶塞相容性研究中的可提取物或浸出物,尤其是未知物,进行分离、鉴别、半定量或定量,这对于药用丁基胶塞浸出物的安全风险评价具有重要作用,对其相容性研究具有重要意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案,下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图是本发明的一些实施方式,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1提供的混合标准溶液全扫描色谱图;
图2为本发明实施例1提供的二氯甲烷空白对照液全扫描色谱图;
图3为本发明实施例1提供的活塞二氯甲烷提取气相色谱质谱分析典型色谱图;
图4为本发明实施例1提供的活塞正己烷提取气相色谱质谱分析典型色谱图;
图5为本发明实施例1提供的空白二氯甲烷萃取气相色谱质谱分析典型色谱图;
图6为本发明实施例1提供的活塞第一次浸提二氯甲烷萃取气相色谱质谱分析典型色谱图;
图7为本发明实施例1提供的活塞第二次浸提二氯甲烷萃取气相色谱质谱分析典型色谱图;
图8为本发明实施例1提供的活塞第三次浸提二氯甲烷萃取气相色谱质谱分析典型色谱图;
图9为本发明实施例1提供的空白正己烷萃取气相色谱质谱分析典型色谱图;
图10为本发明实施例1提供的活塞第一次浸提正己烷萃取气相色谱质谱分析典型色谱图;
图11为本发明实施例1提供的活塞第二次浸提正己烷萃取气相色谱质谱分析典型色谱图;
图12为本发明实施例1提供的活塞第三次浸提正己烷萃取气相色谱质谱分析典型色谱图。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,但是本领域技术人员将会理解,下列所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例,仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
采用适宜的对照品混合物(Grob Test Mix)及其它代表性对照品(样品中可能浸出的化合物)进行系统适用性确认及不确定度评估。
(一)色谱条件
色谱柱:DB-5MS,30m×250μm×0.25μm。
进样口温度:280℃。
分流模式:不分流。
进样量:1μL。
流速:0.9mL/min。
柱温:40℃保持2min,10℃/min升温至325℃,保持9.5min(共计 40min)。
传输线温度:325℃。
扫描质量数范围:35-400。
离子源温度:230℃。
MS四级杆温度:150℃。
溶剂延迟:3.7min。
(二)标准品信息
采用Grob Test Mix标准品及药用丁基胶塞中潜在的浸出物标准品进行系统适用性确认及方法不确定度评估。标准品信息如表1所示。
表1.标准品信息
(三)计算响应因子及不确定度
取上述标准品适量,以二氯甲烷为溶剂,配制成浓度约为1ppm的混合标准溶液,进样1μL进行分析,色谱图如图1所示,二氯甲烷空白对照溶液色谱图如图2所示。以正十八烷为内标,分别按下列公式计算各化合物的响应因子(RF)、相对响应因子(RRF)及系统不确定度,结果见表2。
式:响应因子(RF)=峰面积/浓度 (1)
相对响应因子(RRF)=各化合物响应因子/正十八烷响应因子 (2)
表2.化合物定性及响应因子
(四)确定检出限
取各标准储备液适量,用二氯甲烷配制成不同浓度的混合标准溶液,进样分析。通过计算信噪比(SNR)来确定各化合物的检出限(SNR约为3),结果如表3所示。
表3各化合物检出限及信噪比结果
二、二氯甲烷/正己烷提取试验
采用二氯甲烷/正己烷作为提取介质,选用冰水浴超声提取的提取方式,对对与药液接触的包装组件丁基橡胶塞活塞进行提取试验研究,以获得包装组件中的可提取物信息。
称取活塞2.00g,剪碎,置于20mL顶空瓶内,分别加入4mL二氯甲烷/正己烷,密封,冰水浴超声30min,取浸提液进样分析。试验结果见表 4、图3和图4。
表4活塞二氯甲烷/正己烷主要可提取物NIST检索结果
由表4可知,活塞中的二氯甲烷/正己烷可提取物主要为抗氧剂BHT及保留时间为18.201min的未知物。
三、0.9%NaCl注射液极限浸提试验
采用0.9%NaCl注射液作为提取介质,选用冰水浴超声提取的提取方式,对对与药液接触的包装组件丁基橡胶塞活塞进行极限浸提试验研究,对浸提液中的有机物进行鉴别和半定量,以获得潜在的目标浸出物的种类和水平信息,建立灵敏的、专属的分析方法,以指导后续的浸出物研究。
(一)极限浸提方法
取活塞2只,剪碎,置于20mL顶空瓶内,加入10mL 0.9%NaCl注射液,密封,冰水浴超声30min,取出浸提液。然后加入10mL 0.9%NaCl注射液清洗一次,再加入10mL 0.9%NaCl注射液,进行第二次浸提,重复以上操作直至达到极限浸提。同批做空白对照。
取浸提液5mL于20mL顶空瓶内,分别加入2mL二氯甲烷和正己烷,密封。涡旋萃取2min后,取有机相层进样分析。
(二)极限浸提结果及分析
1.活塞活塞第一次、第二次和第三次浸提所得浸提液的进样结果见表5和图5至图12。
表5活塞极限浸提结果
由表5可知,活塞第二次浸提即达到了极限浸提,浸出物为BHT,提示在后续的长期试验及加速试验中需关注BHT的溶出情况。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (9)
1.药用丁基橡胶塞药物相容性的气相色谱-质谱检测方法,其特征在于,包括下列步骤:
采用气相色谱-质谱检测药用丁基橡胶塞的可提取物;
所述气相色谱-质谱的色谱条件为:
气相色谱:
色谱柱为30m×250μm×0.25μm的DB-5MS,
柱温:40~45℃保持2~4min,以10~12℃/min升温至325~330℃,保持9~11min,
流速:0.9~1.2mL/min,
进样口温度:270~290℃,
进样量:0.5~1.5μL,
传输线温度:325~340℃;
质谱:
溶剂延迟时间:3.5~5min,
离子化模式:EI,
离子源温度:230~240℃,
MS四级杆温度:140~150℃,
扫描范围:m/z 35-400;
待测目标物为:2,3-丁二醇,正癸烷,1-辛醇,正十一烷,壬醛,2,6-二甲基苯酚,异辛酸,2,6-二甲基苯胺,癸酸甲酯,十一酸甲酯,二环己基胺,月桂酸甲酯,茚,苯丙噻唑,2,4-二叔丁基苯酚,BHT,正十八烷,芘和正二十二烷。
2.根据权利要求1所述的药用丁基橡胶塞药物相容性的气相色谱-质谱检测方法,其特征在于,所述可提取物通过以下方法获得:
加入二氯甲烷/正己烷萃取,取二氯甲烷/正己烷层为供试液。
3.根据权利要求1所述的药用丁基橡胶塞药物相容性的气相色谱-质谱检测方法,其特征在于,所述可提取物的溶剂为卤代烷烃或正己烷。
4.根据权利要求3所述的药用丁基橡胶塞药物相容性的气相色谱-质谱检测方法,其特征在于,所述卤代烷烃为C1~C3的卤代烷烃。
5.根据权利要求4所述的药用丁基橡胶塞药物相容性的气相色谱-质谱检测方法,其特征在于,所述卤代烷烃为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的药用丁基橡胶塞药物相容性的气相色谱-质谱检测方法,其特征在于,在检测所述药用丁基橡胶塞的提取物之前还包括检测所述待测目标物的响应因子、相对响应因子和检出限。
7.根据权利要求6所述的药用丁基橡胶塞药物相容性的气相色谱-质谱检测方法,其特征在于,计算所述检出限的信噪比为3。
8.根据权利要求6所述的药用丁基橡胶塞药物相容性的气相色谱-质谱检测方法,其特征在于,检测所述待测目标物的相对响应因子时,以正十八烷为参照物。
9.根据权利要求6所述的药用丁基橡胶塞药物相容性的气相色谱-质谱检测方法,其特征在于,所述检出限的检测方法为:
取所有所述待测目标物的标准品,用二氯甲烷配制成不同浓度的混合标准溶液,进样分析,通过计算信噪比来确定各待测目标物的检出限。
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