CN111067902B - 预防和治疗慢性疼痛的化合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种预防和治疗慢性疼痛的化合物及其应用。具体地，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有显著的慢性疼痛效果，可以用于预防和/或治疗慢性疼痛。本发明还提供了式I化合物在慢性疼痛治疗中的应用。

Description

预防和治疗慢性疼痛的化合物及其应用

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及一种预防和治疗的慢性疼痛化合物及其应用。

背景技术

迁延持续、反复顽固的慢性疼痛使患者饱受长期折磨，甚至产生焦虑、抑郁等恶性情绪反应。仅我国的慢性疼痛患者就已超过3亿人，且每年还以上千万人的速度增加。目前治疗疼痛的临床用药主要以阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药和抗惊厥、抑郁药等药物为主。阿片类药物具有较好的镇痛效果，然而此类药物具有很强的毒副作用，带来很大危害，例如因其成瘾性带来的药物滥用所导致的死亡人数在美国已经超过了交通事故死亡人数。非甾体类抗炎药疗效较弱差，且具有较强胃肠道及心血管方面的副作用。抗惊厥类药物普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛和带状疱疹的一线用药，然而治疗效果并不理想，仅一半用药病人得到部分缓解。此外，癌痛的有效治疗是癌症病人提高生活质量的关键因素，但是现有药物抗癌痛效果差，需要新的镇痛药物。探索抗疼痛的新靶标和新机制，从而开发具有较好镇痛效果且毒副作用小的新药是目前治疗疼痛的紧迫需求和大势所趋。

发明内容

本发明的目的在于提供一种预防和治疗慢性疼痛的化合物及其应用。

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防和/或治疗预防和治疗慢性疼痛的药物组合物或制剂，

在另一优选例中，所述的式I化合物为化合物

该化合物亦可以其他的互变异构体的形式存在，

等

在另一优选例中，所述的预防和/或治疗慢性疼痛包括糖尿病疼，癌痛，带状疱疹疼痛，三叉神经痛，偏头痛等神经病理性疼痛或关节炎等炎症引起的慢性疼痛或其组合。

在另一优选例中，所述式I化合物的施用剂量为0.1-50mg/kg，较佳地为1-5mg/kg。

在另一优选例中，所述式I化合物的施用剂量≤50mg/kg时，无不良反应。

在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有其他治疗慢性疼痛的活性成分。

在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式I化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。

在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、或注射剂。

在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等，还包括缓释型或非缓释型剂型。

在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐。

在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量为组合物的0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。

在另一优选例中，所述的药物组合物用于预防和/或治疗慢性疼痛。

在本发明的第三方面，提供了一种预防和/或治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括：

给需要的对象施用如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在另一优选例中，所述的对象包括人和非人哺乳动物(如啮齿动物和灵长动物)。

在另一优选例中，所述的对象为人，式I化合物的施用剂量为1～20mg/kg，较佳地为5mg/kg。

在另一优选例中，所述施用的频率为1-4次/天，较佳地1次/天。

在另一优选例中，所述施用的时间为2周-5年，较佳地为2月～1年。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了化合物CLT3002的结构式。

图2显示了小鼠神经病理痛模型(保留神经损伤(Spared nerve injury，SNI)模型)模型下，化合物CLT3002有效缓解造模12天时引起的自发性疼痛(Spontaneous pain)。

图3显示了化合物CLT3002有效缓解造模14天时慢性疼痛下抗冷痛敏(coldhyperalgesia)，且镇痛效果优于阳性对照药物普瑞巴林。

图4显示了化合物CLT3002有效缓解造模7天时的抗触发性机械痛敏(mechanicalallodynia)。

图5显示了小鼠左足跖底注射CFA(The complete Freund's adjuvant)成炎性痛模型下，化合物CLT3002有效缓解对造模2-3天内引起的慢性炎性疼痛下的抗热痛敏(heathyperalgesia)的镇痛药效。

(One-way ANOVA with LSD post-hoc tests:*p<0.05,**p<0.05与Vehicle组比较)

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现一种预防和/或治疗慢性疼痛的化合物及其应用。实验表明，本发明的化合物具有显著的抗慢性疼痛效果，可以用于预防和/或治疗慢性疼痛。在此基础上，完成了本发明。

具体地，本发明针对新型抗慢性疼痛靶点进行了大量的药物设计和筛选，并通过实验动物模型进行了药效学测试，发现化合物CLT3002具有显著的镇痛作用，药效优于或者类似于阳性对照药普瑞巴林。

本发明选用Balb/c小鼠，进行了四种评估慢性疼痛的行为学药效实验，经腹腔或静脉注射给药方式，使用不同剂量CLT3002，结果发现该化合物具有明显的抗慢性疼痛效果，其作用优于或者类似于阳性对照普瑞巴林的作用，因此可作为制备治疗慢性疼痛药物的应用。

本发明化合物

如本文所用，术语“本发明化合物”、“式I化合物”“化合物CLT3002”、或“CLT3002”可互换使用，指式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐。

在本发明中，还包括式I化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

组合物和施用方法

本发明提供了一种用于预防和/或治疗慢性疼痛的药物组合物，它含有上述的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的所述的药物组合物可用于预防和/或治疗慢性疼痛。在使用本发明药物制剂时，还可同时使用其他抑慢性疼痛治疗剂。

本发明所述药物组合物，含有安全有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。

本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合也可以被制成粉剂用于雾化吸入。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约50毫克/千克体重，约5微克/千克体重-约10毫克/千克体重，约10微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明化合物还可与其他治疗剂一起使用。

对于本发明的药物组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。

使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约50毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约20毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

(a)化合物CLT3002在对不同损伤机制导致的多种慢性疼痛均有很好的镇痛作用。

(b)化合物CLT3002起效迅速。

(c)化合物CLT3002起效浓度低，给药剂量小。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

受试药物

实施例中所用的受试药物包括：CLT3002和普瑞巴林(Pregabaline)。其中，CLT3002采用常规方法合成，普瑞巴林为市售。

受试药物配置

CLT3002实施例中共设两个剂量，分别为：5mg/kg和10mg/kg

化合物CLT3002按照如下步骤溶解：(1)注射体积10％的DMSO初溶；(2)全部溶解后，加入注射体积5％的TWEEN80助溶；(3)注射体积85％的无菌生理盐水稀释至终体积。按该顺序操作，每一步斡旋30s，随后超声助溶5～10min，现配现用。

普瑞巴林：剂量为30mg/kg；溶于双蒸水，现配现用。

溶剂对照组：10％的DMSO+5％吐温-80+85％生理盐水

数据分析

所有数据分析采用spss 22(for mac)数据处理软件完成。使用单因素方差分析，

采用LSD法多重比较校验结果。数据用Mean±sem表示。p<0.05时标记一个星号；p<0.01时标记两个星号。

动物分组

60只8周龄C57雄性小鼠，随机分成2组：

Balb/c小鼠(SPF级，近交系Inbred Mice)或Sprague-Dawley大鼠(SPF级，近交系Inbred Mice),是国际通用的实验鼠，购自成都达硕动物中心。

实施例1

小鼠自发疼痛评估实验

小鼠自发疼痛评估实验(Spontaneous pain test)

神经病理性疼痛小鼠表现为自发性的缩爪、舔爪等行为，利用摄像机记录安静状态下小鼠5min时间段内的影像资料，计数快速抬爪的次数作为评价自发痛的指标。如图2所示，小鼠神经病理痛模型(保留神经损伤(Spared nerve injury，SNI)模型)模型12天后，小鼠表现为明显的频繁自发性的缩爪、舔舐等行为，而腹腔注射CLT3002或者对照溶剂。结果发现，注射CLT3002(10mg/kg)35min后，自发性锁爪的次数显著减少，提示能够改善神经病理性疼痛的自发性疼痛症状。

实施例2

小鼠冷板实验

冷板实验(Cold plantar test)，用于评价小鼠对恶意性冷刺激的耐受反应。冷板为硼酸盐玻璃板(厚度为6mm)。(1)小鼠于单独隔箱中适应环境，隔箱尺寸4”×4”×11”，相邻部分为黑色不透明；(2)制备冷刺激物：将储存于-80℃的干冰敲碎成粉末，将3mL的BD牌注射器头端切掉，把粉末状干冰装于改装后的注射器内并压实，将开放的头端修整为平滑的表面，直径为1cm；(3)小鼠在安静而非入睡状态时进行测试，要求小鼠的后足与玻璃板直接接触，避免空隙；退注射器针栓，使干冰高于注射器末端，并使之轻压于玻璃板的下方；(4)使用秒表记录缩爪的潜伏期，其中连续两次测试的时间间隔≥7min，两个时间点的系列测试间隔≥15min；(5)连续测量3次作为基础对照值，鉴于试验阶段的时间限制，每个时间点该后爪测量1-2次；(6)为了减少冻伤，缩爪潜伏期最大值为30秒，即30秒内无缩爪反应则将该时间记录为截断值。如图3显示，SNI模型建立13天后，CLT3002(5mg/kg)静脉注射后均能显著缓解小鼠冷痛敏症状，持续时间约为注射后3小时。而相比之下，普瑞巴林缓解小鼠冷痛敏症状。

实施例3

大鼠Von Frey丝实验

Von Frey丝实验用于评价小鼠对触发性机械痛的耐受反应。采用Von Frey丝套件(可供0.008g-300g的刺激力)，根据实际情况选定粗细当得的尼龙丝，调节适当的伸出长度，垂直地刺激皮肤，可通过调节伸长、更换尼龙丝调整刺激力大小，直到尼龙丝弯曲。大鼠受到机械刺激，它们会缩回反射，记录抬爪时所使用的刺激力强度，连续测量3次取平均值，该数值用于评估大鼠触发性机械痛的敏感程度。如图4所示，大鼠SNI造模7-14天后行VonFrey丝实验，腹腔注射CLT3002(10mg/kg)后，大鼠触发性机械痛的敏感程度显著减低，提示CLT3002能有效缓解大鼠的触发性机械痛敏。

实施例4

小鼠热辐射实验

热辐射实验(Hargreaves test)用于评价小鼠对恶意性热刺激的耐受反应。(1)将小鼠置于测试房间，适应环境1h×3d；(2)在树脂玻璃的格箱中适应30min；(3)调整辐射热源能量，使刺激强度基础值稳定于8-11s；(4)为避免损伤，截断值设定为20s；(5)记录抬爪的潜伏时间，连续测量3次，取平均值，两次连续测试的时间间隔为5min。如图5所示，Balb/c小鼠左侧跖底注射CFA(20μl)48-72小时后成炎性痛模型，腹腔注射CLT3002(10mg/kg)能够显著延长热辐射刺激的缩爪反应时间，提示CLT3002能显著缓解炎性疼痛下的热痛敏。

综合上述四种慢性疼痛的行为学药效实验结果，表明CLT3002具有显著的抗慢性疼痛效果，特别在抑制神经病理性疼痛引起的冷痛敏方面，CLT3002效果优于阳性对照药物普瑞巴林。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种式I化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗慢性疼痛的药物组合物或制剂，

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的预防和/或治疗慢性疼痛包括：神经病理性疼痛或炎症引起的慢性疼痛或其组合。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述神经病理性疼痛包括糖尿病疼、癌痛、带状疱疹疼痛、三叉神经痛或偏头痛；所述炎症为关节炎。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中还含有其他治疗慢性疼痛的活性成分。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物的施用剂量为0.1-50mg/kg。

6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述式I化合物的施用剂量为1-5mg/kg。

7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中含有0.001-99wt％的式I化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。

8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、或注射剂。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂。

Images