CN111067897A - 一种抗真菌的组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗真菌的组合物,其包含:a)特比萘芬或其药学上可接受的盐;b)小檗碱或其药学上可接受的盐;和c)尿素及其应用。本发明还涉及一种药物组合物在制备用于治疗真菌感染疾病中的应用,所述药物组合物包括:特比萘芬或其药学上可接受的盐,和小檗碱或其药学上可接受的盐;其中,所述真菌选自毛癣菌属、镰刀菌属、念珠菌属和其组合。本发明的组合物能够有增强杀菌效果、减少药物用量、缩短疗程或避免药物的耐药。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及协同增效抗真菌的组合物及其应用,还涉及药物组合物在制备用于治疗真菌感染疾病中的应用。
背景技术
真菌感染性疾病,即由真菌引起的疾病。作为一类广泛存在于自然界中的真核生物,真菌可感染人体的不同部位。从临床的致病情况上看,真菌病可分为浅部真菌病和深部真菌病两大类。抗生素滥用等诸多的问题导致细菌和真菌间正常的菌丛共生关系遭到一定的破坏;其次在临床应用器官移植手术也越来越多的在临床开展,术后当中免疫抑制剂的使用影响了机体正常的免疫功能,使人体对真菌的抵抗力降低以上问题令深部脏器的真菌感染发病率越来越高,也越发严重。甲真菌病是一种伴有真菌感染的慢性指甲疾病。由于甲板高度角化,其治疗具有一定的挑战性。甲真菌感染疾病的感染源主要由皮肤真菌和非皮肤真菌引起的,包括毛癣菌属在内的皮肤真菌以及镰刀菌属、烟曲霉属和念珠菌属等非皮肤真菌。这些真菌感染引起的疾病具有普遍性、传染性、反复性、顽固性,且对人类指甲健康危害极大。目前,临床上通常在确诊后,使用口服特比萘芬或者伊曲康唑进行治疗。
小檗碱作为临床上常用中药黄连的主要活性成分之一,有学者报道粗提小檗碱有抗皮肤癣菌的作用,相关文章也表明小檗碱在抗细菌及真菌生物膜感染方面也具有良好的效果。特比萘芬是一种丙烯胺类药物,特比萘芬对皮肤癣菌(如红色毛癣菌和犬小孢子菌等)的抗菌作用较为明显,但对非皮肤癣菌(如烟曲霉菌,镰刀菌和白色念珠菌)的效果抗菌作用差。特比萘芬通过抑制真菌酶角鲨烯环氧化酶,从而抑制麦角甾醇生物合成(真菌细胞膜的重要组成部分),并导致有毒的角鲨烯在真菌细胞壁内积累,从而导致真菌细胞死亡,为目前抗指甲及皮肤真菌治疗的首选药物。特比萘芬的市售制剂有片剂、喷雾剂、乳膏剂、溶液剂,凝胶剂、搽剂等,用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣、花斑癣及皮肤念珠菌病等。但其透过性差,对指甲及皮肤中更深部位的真菌感染治疗效果不佳。同时,特比萘芬口服制剂通常存在全身毒性、肝脏毒性及胃肠道刺激等不良反应,而一般的半固体如乳膏含有油脂性基质,在疾患部位涂抹难以铺展,同时给药后容易被衣物擦掉,使指甲或表面出现油腻感和不适感;凝胶剂不耐水,洗手或洗澡时易被洗去。上述原因导致这些剂型患者顺应性较差。
因此,需要新的抗真菌药物来满足当前临床需求。
发明内容
发明人发现通过将特比萘芬联合小檗碱联合使用,能够增加抗真菌活性,实现协同作用,提高了特比萘芬的抗菌谱、或实现避免药物的耐药。同时,将这样药物组合制备成涂膜剂后,能够有效提高盐酸特比萘芬经指甲透过量及指甲滞留量,可以有效治疗甲真菌病。
本发明提供一种抗真菌的组合物,其包含:a)特比萘芬或其药学上可接受的盐;b)小檗碱或其药学上可接受的盐;和c)尿素。
在一些实施方式中,其中特比萘芬或其药学上可接受的盐:小檗碱或其药学上可接受的盐:尿素的质量比为:5~0.5:5~0.5:10~30。在一些实施方式中,特比萘芬或其药学上可接受的盐:小檗碱或其药学上可接受的盐:尿素的质量比为1~0.5:1~0.5:15~25。在一些实施方式中,特比萘芬或其药学上可接受的盐:小檗碱或其药学上可接受的盐:尿素的质量比进一步优选为1:1:20。
在一些实施方式中,其中所述组合物进一步包含成膜材料,并且所述组合物为涂膜剂,其中所述成膜材料优选为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、壳聚糖或Eudragit®RLPO。在一些实施方式中,所述特比萘芬的药学上可接受的盐为盐酸盐。在一些实施方式中,所述小檗碱的药学上可接受的盐为盐酸盐。在一些实施方式中,所述组合物进一步包含水,优选地所述水的wt%小于25%,更优选地所述水的wt%为7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、或21%。
在另一方面,本发明提供上述组合物中的任一个在制备用于治疗真菌感染疾病的药物中的应用,其中所述真菌选自毛癣菌属、镰刀菌属、念珠菌属或其组合。在一些实施方式中,所述真菌选自红色毛癣菌、镰刀菌、白色念珠菌或其组合。在一些实施方式中,所述真菌感染疾病为甲真菌病。
本发明再一方面提供一种药物组合物在制备用于治疗真菌感染疾病中的应用,所述药物组合物包括:特比萘芬或其药学上可接受的盐,和小檗碱或其药学上可接受的盐;其中,所述真菌选自毛癣菌属、镰刀菌属、念珠菌属或其组合。在一些实施方式中,其中所述真菌选自红色毛癣菌、镰刀菌、白色念珠菌或其组合。在一些实施方式中,所述真菌感染疾病为甲真菌病。在一些实施方式中,所述特比萘芬的药学上可接受的盐为盐酸盐。在一些实施方式中,所述小檗碱的药学上可接受的盐为盐酸盐。
在一些实施方式中,其中特比萘芬或其药学上可接受的盐:小檗碱或其药学上可接受的盐质量比为:5~0.5:5~0.5。在一些实施方式中,特比萘芬或其药学上可接受的盐:小檗碱或其药学上可接受的盐:尿素的质量比为1~0.5:1~0.5。在一些实施方式中,特比萘芬或其药学上可接受的盐:小檗碱或其药学上可接受的盐的质量比进一步优选为1:1。
附图说明
图1. 本发明联合组合物(含尿素)、单药组合物(含尿素)、单药组合物(不含尿素)以及市售制剂(Lamisil Pedisan ® once)进行成膜性实验考察。干燥时间(A)和成膜外观评分(B)(P<0.05, *表示有统计学差异)。
具体实施方式
真菌感染性疾病
“真菌感染性疾病”是由真菌引起的任何病状或疾病。真菌感染性疾病大体上可以分为以下四类:侵袭性真菌病与全身性真菌病(如曲霉病和念珠菌病等)、粘膜型真菌病(如“鹅口疮”等)、浅表型皮肤真菌病和过敏型真菌病(如哮喘与慢性炎症等)。本发明的组合物优选由于浅表型真菌病(例如,头癣、体癣、花斑癣、阴道炎及甲真菌病)。
术语“毛癣菌属”(学名:Trichophyton)是子囊菌门下的一种真菌。毛癣菌属侵害人类的皮肤、毛囊及指甲造成皮肤感染。毛癣菌属包括:埃泽楼毛癣菌Trichophyton ajelloi、叠瓦毛癣菌Trichophyton concentricum、马毛癣菌Trichophyton equinum、 Trichophyton flavescens、Trichophyton gloriae、麦格尼毛癣菌Trichophyton megnini、须癣毛癣菌Trichophyton mentagrophytes var. erinacei、须毛癣菌Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale、Trichophyton phaseoliforme、红色毛癣菌Trichophyton rubrum、许兰黄癣菌Trichophyton schoenleinii、猴毛癣菌Trichophyton simii、苏丹毛癣菌Trichophyton soudanense、土生毛癣菌 Trichophyton terrestre、断发毛癣菌Trichophyton tonsurans、Trichophyton vanbreuseghemii、疣状毛癣菌Trichophyton verrucosum、紫色毛癣菌Trichophyton violaceum、赤非毛癣菌Trichophyton yaoundei。本发明的组合物可以治疗毛癣菌属优选为红色毛癣菌。
术语“镰刀菌属”包括例如,镰刀菌、杆孢状镰刀菌、Fusarium cerealis、克地镰刀菌、黄色镰刀菌、禾谷镰刀菌、禾赤镰刀菌、异孢镰刀菌、合欢木镰刀菌、尖孢镰刀菌、网状镰刀菌、粉红镰刀菌、接骨木镰刀菌、肤色镰刀菌、硫色镰刀菌、Fusarium toruloseum、或拟丝孢镰刀菌。在本发明的组合物可治疗镰刀菌属优选为镰刀菌。
术语“念珠菌属(Candida)”包括例如西弗念珠菌(Candida ciferrii)、无名念珠菌(Candidafamata)、郎比可念珠菌(Candida lambica)、解脂念珠菌(Candidalipolytica)、挪威念珠菌(Candida norvegensis)、皱落念珠菌(Candidarugosa)、维斯念珠菌(Candida viswanathii)、涎沫念珠菌(Candidazeylanoides)、白色念珠菌(Candida albicans)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、葡萄牙念珠菌(Candidalusitaniae)、克鲁斯念珠菌(Candida kefyr),高里念珠菌(Candidaguilliermondii)和杜氏念珠菌(Candida dubliniensis)。在本发明的组合物可治疗念珠菌属优选为白色念珠菌。
药学上可接受的盐
本发明的特比萘芬或小檗碱可以被配制为药学上可接受盐的形式。预期的药学上可接受的盐形式包括但不限于,单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。在不阻止其发挥生理效应的情况下,通过改变化合物的物理特性,这样的盐的制备可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以便经指甲给药,以及增加溶解度以便施用更高浓度的药物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐,例如那些含硫酸盐、氯化物、氢氯化物、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐和奎尼酸盐的盐。药学上可接受的盐可以从酸获得,所述酸例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。
当酸性官能团例如羧酸或酚存在时,药学上可接受的盐也包括碱加成盐,例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。使用合适的相应的碱可以制备此类盐。
通过标准技术,可以制备药学上可接受的盐。例如,将游离碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中,例如含有适宜酸的水性溶液或水-醇溶液中,然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中,通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。
因此,例如,如果特定化合物是碱,则可以通过本领域可得的任何合适方法制备所需的药学上可接受的盐,例如,用无机酸或有机酸处理游离碱,所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似酸,所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid) 如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸或类似物。
同样,如果特定化合物是酸,则可以通过任何合适方法制备所需的药学上可接受的盐,例如,用无机碱或有机碱处理游离酸,所述无机碱或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或类似物。合适的盐的示范性例子包括有机盐,其衍生自氨基酸(如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺,以及环胺(如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪),以及无机盐,其衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
化合物的药学上可接受的盐可以作为络合物存在。络合物的例子包括8-氯茶碱络合物(类似于,例如,茶苯海明:苯海拉明8-氯茶碱(1:1)络合物;晕海宁)和各种包含环糊精的络合物。
实施例1.盐酸特比萘芬和盐酸小檗碱的协同抗真菌效果
将盐酸特比萘芬和盐酸小檗碱分别通过对其MIC的测定及两者联用的MIC值进行比较和判定,来说明两药联用在体外抗菌的优势。本研究参照美国国家临床实验室标准化委员会(CLSI)制定的方案及相关文献来进行。
实验方法:(1)药物浓度的配置:将单药盐酸特比萘芬TBH和盐酸小檗碱BRH分别用二甲基亚砜配成母液浓度为50000 μg/mL和10000 μg/mL,然后用RPMI1640液体培养基分别将以上母液稀释100倍和20倍成最大药液浓度均为500 μg/mL,然后用RPMI1640液体培养基倍比稀释得到20个浓度,终浓度范围为0.0001-500 μg/mL。(2)菌种的制备:红色毛癣菌、犬小孢子菌、镰刀菌、烟曲霉菌和白色念珠菌的菌悬液用浊度仪来读数,用0.85%生理盐水调节菌液浓度为(1-5)×106CFU/mL备用。实验时先将菌悬液用0.85%生理盐水稀释10倍,再进行接种,最终浓度为(1-5)×105CFU/mL。(3)药物MIC的测定:用移液枪分别取抗真菌药物盐酸特比萘芬和盐酸小檗碱倍比稀释液100 μL,依次加入96孔板的每行第1-10列孔中,再加入终浓度菌悬液100 μL。第11列为阴性对照,加入200 μL的RPMI1640液体培养基。第12列为阳性对照,分别加入100 μL菌悬液及100 μL液体培养基,28℃恒温培养。白色念珠菌、烟曲霉菌和镰刀菌分别于第2、3、3天后判定结果,红色毛癣菌和犬小孢子菌均于第6天后判定结果,读出相应的MIC值。所有实验重复3次。(3)棋盘微量稀释法:采用棋盘微量稀释法,用微量移液枪将药物加入96孔板内,其中在皮肤癣菌(红色毛癣菌和犬小孢子菌)中,第1-10列(孔),由高浓度到低浓度的顺序(500-0.0001 μg/mL),取50 μL倍比稀释的盐酸特比萘芬,依次加到96孔板的第2~ 11列;由低浓度到高浓度的顺序(0.0001-500 μg/mL),取50 μL倍比稀释的盐酸小檗碱药液,依次加入96孔板的第B~H 行,再加入终浓度的菌悬液100 μL;在非皮肤癣菌(白色念珠菌、烟曲霉菌和镰刀菌)中,由高浓度到低浓度的顺序(500-0.97 μg/mL),取50 μL倍比稀释的盐酸特比萘芬,依次加到96孔板的第2~11列;由低浓度到高浓度的顺序(0.97-500 μg/mL),取50 μL倍比稀释的盐酸小檗碱药液,依次加入96孔板的第B~H行,再加入终浓度的菌悬液100 μL。而第11列均加入RPMI1640液体培养基 100 μL及终浓度的菌悬液100 μL;第12列均加入200 μL培养基。28℃ 恒温培养,培养后所述五种菌(红色毛癣菌、犬小孢子菌、镰刀菌、烟曲霉菌和白色念珠菌)分别于第6、6、3、3、2天后判定结果,读出相应的MIC值,计算抑菌联合指数(FICI)。所有实验重复3次。FICI为两种药物FIC之和( FIC = MIC甲药联用 /MIC甲药单用 + MIC乙药联用/MIC乙药单用)。此处甲药为盐酸特比萘芬,乙药为盐酸小檗碱。两药联合作用时,评价方式为:当FICI≤0.5时,两药联合抗菌效应为协同作用;当0.5<FICI≤1时,两药联合抗菌效应为相加作用;当1<FICI≤2 时,两药联合抗菌效应为无关; FICI>2时,两药的相互作用为拮抗作用。
表1. 盐酸特比萘芬和盐酸小檗碱对皮肤癣菌和非皮肤癣菌的MIC和FICI (n =3).
MIC(μg/ml) | MIC<sub>TBH-单用</sub> | MIC<sub>TBH-联用</sub> | MIC<sub>BRH-单用</sub> | MIC<sub>BRH-联用</sub> | FICI | 判定 |
红色毛癣菌 | 0.125 | 0.031 | 125.000 | 4.000 | 0.281 | 协同 |
犬小孢子菌 | 0.125 | 0.008 | 62.500 | 7.813 | 0.188 | 协同 |
镰刀菌 | 4.000 | 0.500 | 15.625 | 0.500 | 0.281 | 协同 |
烟曲霉菌 | 8.000 | 0.500 | 31.25 | 31.25 | 1.625 | 无关 |
白色念珠菌 | 15.625 | 1.000 | 7.813 | 1.000 | 0.188 | 协同 |
实验结果:棋盘微量稀释法结果如表1所示,从中可以看出盐酸特比萘芬和盐酸小檗碱无论对皮肤癣菌(红色毛癣菌和犬小孢子菌),还是非皮肤癣菌(镰刀菌、烟曲霉菌和白色念珠菌)均有一定的抑制作用(如MIC值表示)。此外,发现盐酸特比萘芬和盐酸小檗碱在联合应用给药抗菌时,两药联用的MIC远远低于单药的MIC,根据FICI值结果判定,两药联用对红色毛癣菌、犬小孢子菌、镰刀菌及白色念珠菌四种菌中均表现出明显的协同作用,证实两药联用具有增强杀菌效果、减少药物用量、缩短疗程,同时由于MIC联用值均比MIC单用值显著降低,对于避免药物的耐药有很好的效果。
实施例2. 治疗甲真菌感染疾病的涂膜剂
(1)本实施例单药组合物(含尿素)包括按质量百分比计的以下原料:
盐酸特比萘芬 1%
Eudragit® RLPO 20%
乙醇 55%
尿素 10%
水 14%
本实施例组合物的制备方法:
A、按照配方配比,在室温下,盐酸特比萘芬和乙醇混合形成透明澄清的溶液;
B、按照配方配比,将RLPO加到A所述溶液中;
C、按照配方配比,在室温下,尿素与水混合并以25°C超声至形成均匀澄清的尿素溶液,将该溶液加入步骤B所述溶液中,得到C溶液;
D、将C溶液不断搅拌,直到RLPO溶解至形成均一稳定的、透明澄清的液体,即得。
(2)本实施例联合组合物(含尿素)包括按质量百分比计的以下原料:
盐酸特比萘芬 0.5%
盐酸小檗碱 0.5%
Eudragit® RLPO 20%
乙醇 55%
尿素 10%
水 14%
本实施例组合物的制备方法:
A、按照配方配比,在室温下,盐酸特比萘芬和乙醇混合形成透明澄清的溶液;
B、按照配方配比,将RLPO加到A所述溶液中,直到RLPO溶解至形成均一稳定的、透明澄清的液体,得到B溶液;
C、按照配方配比,在室温下,尿素与水混合形成均匀澄清的尿素溶液;
D、按照配方配比,将盐酸小檗碱加入C所述溶液中,得到D溶液;
E、将D溶液不断搅拌,形成均一稳定的溶液,即得。
(3)本实施例单药组合物(不含尿素)包括按质量百分比计的以下原料:
盐酸特比萘芬 1%
Eudragit® RLPO 20%
乙醇 55%
水 24%
本实施例组合物的制备方法:
A、按照配方配比,在室温下,盐酸特比萘芬和乙醇混合形成透明澄清的溶液;
B、按照配方配比,将RLPO加到A所述溶液中;
C、按照配方配比,在室温下,将水加入步骤B所述溶液中,得到C溶液;
D、将C溶液不断搅拌,直到RLPO溶解至形成均一稳定的、透明澄清的液体,即得。
(4)本实施例无药组合物(含尿素)包括按质量百分比计的以下原料:
Eudragit® RLPO 20%
乙醇 55%
尿素 10%
水 15%
本实施例组合物的制备方法:
A、按照配方配比,在室温下,RLPO和乙醇混合;
B、按照配方配比,在室温下,尿素与水混合形成均匀澄清的尿素溶液,加到A所述溶液中,得到B溶液;
C、将B溶液不断搅拌,形成均一稳定的、透明澄清的液体,即得。
(5)本实施例单药组合物(不含尿素;TBH100)包括按质量百分比计的以下原料:
盐酸特比萘芬 1%
Eudragit® RLPO 20%
乙醇 55%
水 24%
本实施例组合物的制备方法:
A、按照配方配比,在室温下,盐酸特比萘芬和乙醇混合形成透明澄清的溶液;
B、按照配方配比,将RLPO加到A所述溶液中;
C、按照配方配比,将水加入步骤B所述溶液中,得到C溶液;
D、将C溶液不断搅拌,直到RLPO溶解至形成均一稳定的、透明澄清的液体,即得。
实施例4. 治疗甲真菌感染的涂膜剂的评价
一、成膜性(干燥时间和外观评分)实验
将上述制得的治疗甲真菌感染疾病的本发明联合组合物(含尿素)、单药组合物(含尿素)、单药组合物(不含尿素)以及市售制剂(Lamisil Pedisan ® once)进行成膜性实验考察。
供试品:0.2ml本发明联合组合物(含尿素);盐酸特比萘芬:0.5%,盐酸小檗碱:0.5%,性状为澄清透明液体;0.2ml本发明单药组合物(含尿素);盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明液体;对照品:0.2ml组合物(不含尿素),盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明液体;0.2ml市售制剂(Lamisil Pedisan ® once),盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明半固体。
成膜时间实验方法:取0.2 ml的本发明联合组合物(含尿素)、单药组合物(含尿素)、组合物(不含尿素)与市售制剂(Lamisil Pedisan ® once),用毛刷涂在2×2平方厘米的玻璃板上,室温成膜。用秒表记录形成完整薄膜的时间,重复三次。 外观评分实验方法:取0.2 ml的本发明联合组合物(含尿素)、单药组合物(含尿素)、单药组合物(不含尿素)与市售制剂(Lamisil Pedisan ® once),用毛刷涂在2×2平方厘米的玻璃板上,经溶剂蒸发后原位形成几乎透明的薄膜。目测评分来进行评价薄膜的外观。本发明联合组合物(含尿素)和单药组合物(含尿素)应具有比较好的涂展性(4分)、且表面透明(4分)、光滑(4分)、无析出(4分)。评分越高,膜的外观越好。
实验结果:成膜性实验结果如图1所示,从中可以看出本发明联合组合物(含尿素)和单药组合物(含尿素)能显著缩短成膜干燥时间,其具有很好的涂展性,且外观整洁、光滑和透明,可提高患者顺应性。
二、指甲透过检测实验
将上述制得的治疗甲真菌感染疾病的本发明联合组合物(含尿素)和单药组合物(含尿素)与组合物(不含尿素)以及市售制剂(Lamisil Pedisan ® once)进行指甲透过实验对比。(前后进行两次实验比较)
实验材料:
实验1
供试品:0.3g组合物(含尿素),盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明液体。
对照品:0.3g组合物(不含尿素),盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明液体;0.3g市售制剂(Lamisil Pedisan ® once),盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明半固体。
实验2
供试品:0.3g联合组合物(含尿素),盐酸特比萘芬:0.5%,盐酸小檗碱:0.5%,性状为澄清透明的黄色液体。对照品:0.3g单药组合物(含尿素),盐酸特比萘芬:0.5%,性状均为澄清透明液体。
实验方法:
指甲的获得:在指甲透过研究中,牛蹄指甲被用来代替人的指甲。牛蹄是从当地的屠宰场获得的,将牛蹄剥去附着的软骨和结缔组织,只剩下牛指甲部分,并放入70%乙醇(v/v)中24小时进行杂质清洗和防腐。然后将牛指甲晾干并于-20度冻存备用。为了确保统一的指甲厚度进行不同处方的测试,实验前用手术刀和砂纸将指甲修薄并控制厚度在200微米左右,经目测观察,确定只有无任何破损的指甲样品才能进行实验。其中牛指甲的厚度是用游标卡尺测量的。
透甲实验:指甲离体透过实验。临用前将牛指甲自然解冻,用生理盐水洗涤,滤纸吸干表面水分,即可。实验前检查指甲的完整性,保证无损。体外指甲透过实验采用改进的Franz扩散池,将剪好的完整指甲固定于供给池和接收池之间,扩散池有效透甲面积为0.6359 cm2,接收池体积为7.5 mL,调节扩散仪水浴温度为32±2℃,搅拌子转速为250rpm。实验1中供给池中分别给予含盐酸特比萘芬3 mg的本发明单药组合物(含尿素)、单药组合物(不含尿素)及市售制剂(Lamisil Pedisan ® once),接收液为纯水,于1、2、4、6、8、12、24、36、48、60、72h,取1 mL接收液,并补充相同体积的空白接收液。实验2中供给池中分别给予含盐酸特比萘芬1.5 mg的本发明单药组合物(含尿素)和联合组合物(不含尿素);接收液为10%羟丙基-ß环糊精生理盐水溶液(此处接收液不同是因为考虑到盐酸小檗碱的漏槽条件筛选),于1、2、4、6、8、12、24、36、48、60、72h,取1 mL接收液,并补充相同体积的空白接收液。所取样品均用0.22 μm纳米孔滤膜过滤后,通过高效液相色谱法测定其中盐酸特比萘芬和盐酸小檗碱的含量,按以下公式计算累积透过量:
其中,Cn表示第n个取样点测定的浓度,Ci表示第i个取样点测得的浓度,i=1,2,4,6,8,12,24,36,48,60,72 h。V表示接收池的体积,Vi表示每次取样的体积,A表示有效透甲面积。Qn(μg·cm2)为累积透过量,以Q对时间t作线性回归,所得直线斜率即为稳态渗透速率常数Js(μg·cm-2·h-1)。透甲实验72h终止后,从扩散池中取出牛指甲,脱膜,并用水洗涤指甲表面3次以除去残余药物,将指甲剪碎,加入2 mL甲醇,超声2小时, 3000 rpm离心5 min,取上清液0.22 μm微孔滤膜过滤后,取续滤液,采用高效液相色谱法测定其中盐酸特比萘芬的含量,得离体指甲滞留量。
表2. 本发明单药组合物(含尿素)、单药组合物(不含尿素)和市售制剂(LamisilPedisan ® once)的TBH指甲渗透结果
注:*:P<0.05,与市售制剂(Lamisil Pedisan ® once)比较;+:P<0.05,与单药组合物(不含尿素)比较。三种制剂中TBH的给药量均为3 mg。
表3. 本发明联合组合物(含尿素)和单药组合物(含尿素)的TBH指甲渗透结果
注:两种制剂中TBH的给药量均为1.5mg。
表4. 本发明联合组合物(含尿素)的BRH指甲渗透结果
实验结果:指甲渗透结果如表2、表3和表4所示,从中可以看出本发明单药组合物(含尿素)中因为有尿素的加入能显著提高和增加盐酸特比萘芬的指甲透过量和指甲滞留量,且与市售制剂(Lamisil Pedisan ® once)相比均具有统计学差异。此外,联合组合物(含尿素)与单药组合物(含尿素)的透甲效果相当,说明组合物中盐酸小檗碱的加入对单药组合物(含尿素)的透过和滞留均无影响,表现出一致的透甲行为,同时可以发现盐酸小檗碱在联合组合物(含尿素)中也表现出一定的透甲特性,进一步说明两药联用可能具有同时增强抗菌效果的优势。
三、从体外抗真菌活性研究评价本发明产品的治疗效果
将本发明联合组合物(含尿素)、单药(含尿素)、单药组合物(不含尿素)、无药组合物(无尿素)、无药组合物(含尿素)、含盐酸特比萘芬的DMSO溶液(DMSO能溶解药物且无影响抗菌活性)与市售制剂抗真菌活性对比。(前后进行两次实验比较)
实验材料
实验1
菌种:皮肤癣菌(红色毛癣菌、犬小孢子菌)和非皮肤癣菌(镰刀菌、烟曲霉菌和白色念珠菌)供试品:10 μL(相当含药量100 μg)本发明单药组合物(含尿素),盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明液体。对照品: 10 μL的无药组合物(无尿素),性状为澄清透明液体;10 μL的无药组合物(含尿素),性状为澄清透明液体;10 μL(相当含药量100 μg)的单药组合物(不含尿素),盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明液体;10 μL(相当含药量100 μg)的盐酸特比萘芬的DMSO溶液,盐酸特比萘芬浓度:1%,性状为澄清溶液;精密称重约0.010克(相当含药量100 μg)市售制剂(Lamisil Pedisan ® once ®),盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明半固体。
实验2
(1)菌种:皮肤癣菌(红色毛癣菌、犬小孢子菌)供试品:5 μL(相当含TBH药量25 μg)本发明联合组合物(含尿素),盐酸特比萘芬:0.5%;盐酸小檗碱,0.5%;性状为澄清透明的黄色液体。(此处因盐酸特比萘芬对皮肤癣菌抑制效果较显著,故降低给药量以方便进行比较不同组别的抗菌效果)对照品:5 μL(相当含药量25 μg)本发明单药组合物(含尿素),盐酸特比萘芬:0.5%,性状为澄清透明液体;精密称重约0.0025克(相当含药量25μg)市售制剂(Lamisil Pedisan ®),盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明半固体。(此处因盐酸特比萘芬对皮肤癣菌抑制效果较显著,故降低给药量以方便进行比较不同组别的抗菌效果)
(2)菌种:非皮肤癣菌(白色念珠菌、烟曲霉菌、镰刀菌)
供试品:20μL(相当含TBH 100μg)本发明联合组合物(含尿素),盐酸特比萘芬:0.5%;盐酸小檗碱,0.5%;性状为澄清透明的亮黄色液体。(此处因盐酸特比萘芬对非皮肤癣菌抑制效果较弱,故给药量与实验1给药量保持一致)对照品:20μl(相当含药量100μg)本发明单药组合物(含尿素),盐酸特比萘芬:0.5%,性状为澄清透明液体;市售制剂(Lamisil Pedisan ®)盐酸特比萘芬:1%,性状为澄清透明半固体。(此处因盐酸特比萘芬对非皮肤癣菌抑制效果较弱,故给药量与实验1给药量保持一致)
抗真菌实验方法:
(1)菌种(红色毛癣菌、犬小孢子菌、镰刀菌、烟曲霉菌和白色念珠菌)活化:接种挑取菌种于SDA培养基,划板后倒置培养过夜(28±2℃),红色毛癣菌和犬小孢子菌烟培养6天后正置,培养观察;镰刀菌、曲霉菌和白色念珠菌次日正置,培养观察。
(2)菌液制备:挑取活化后的单个菌落,加入0.85%生理盐水2ml,混匀后取上层均质液,用浊度仪调整至0.5麦氏单位((1-5)×106 CFU/ml)。
(3)药敏实验:无菌棉签沾取菌悬液,沿3个方向均匀涂布于RPMI-1640琼脂培养基表面,待干燥后,每皿放置1-2个纸片,滴加以上所述相应含量的供试品和对照品,每个组合物重复3次,每个处方均以成膜后进一步观察培养。
(4)红色毛癣菌和犬小孢子菌在28±2℃生长培养,均在第6天后观察,游标卡测量抑菌圈大小。
(5)镰刀菌、烟曲霉菌和白色念珠菌在35±2℃生长培养,分别于第2,3,3天后观察,游标卡测量抑菌圈大小。
表5不同组合物分别对皮肤癣菌和非皮肤癣菌的抑制圈大小(单位:mm)
处方 | 红色毛癣菌 | 犬小孢子菌 | 镰刀菌 | 烟曲霉菌 | 白色念珠菌 |
药液(DMSO溶液) | 80.00±0.00 | 77.00±0.00<sup>*</sup> | 31.00±0.58<sup>*</sup> | 27.67±0.58<sup>*</sup> | 15.00±1.00<sup>*</sup> |
市售制剂(Lamisil Pedisan ®;TBH100) | 80.00±0.00 | 68.20±0.01<sup>#</sup> | 27.00±1.00<sup>#</sup> | 15.33±0.58<sup>#</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> |
无药组合物(不含尿素) | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> |
无药组合物(含尿素) | 10.00±0.00<sup>C,#</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> |
单药组合物(不含尿素;TBH100) | 80.00±0.00 | 75.50±0.67<sup>*</sup> | 31.67±0.58<sup>*</sup> | 23.67±0.58<sup>*</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> |
单药组合物(含尿素;TBH100) | 80.00±0.00 | 77.25±0.58<sup>*</sup> | 31.33±0.58<sup>*</sup> | 26.33±1.52<sup>*</sup> | 10.00±0.00<sup>*,#</sup> |
*:P<0.05,与市售制剂(Lamisil Pedisan ®);#:P<0.05,药液(DMSO溶液)。
表6不同组合物分别对皮肤癣菌的抑制圈大小(单位:mm)
处方 | 红色毛癣菌 | 犬小孢子菌 |
联合组合物(含尿素;TBH25) | 59.67±0.58<sup>*,+</sup> | 73.00±0.58<sup>*,+</sup> |
单药组合物(含尿素;TBH25) | 51.33±0.58<sup>*</sup> | 67.00±1.00<sup>*</sup> |
市售制剂(Lamisil Pedisan ®;TBH25) | 47.00±1.00<sup>+</sup> | 56.00±1.00<sup>+</sup> |
*:P<0.05,与市售制剂(Lamisil Pedisan ®);+:P<0.05,与单药组合物(含尿素)。
表7不同组合物分别对非皮肤癣菌的抑制圈大小(单位:mm)
处方 | 镰刀菌 | 烟曲霉菌 | 白色念珠菌 |
联合组合物(含尿素;TBH100) | 24.67±0.58<sup>*,+</sup> | 17.00±1.00<sup>*,+</sup> | 17.00±1.00<sup>*,+</sup> |
单药组合物(含尿素;TBH100) | 20.33±0.58<sup>*</sup> | 12.67±0.61<sup>*</sup> | 10.00±0.00<sup>*</sup> |
市售制剂(Lamisil Pedisan ®;TBH100) | 13.00±0.58<sup>+</sup> | 10.00±0.03<sup>+</sup> | 10.00±0.00<sup>+</sup> |
实验结果:从以上表5、表6和表7的抗真菌实验结果表明:
(1)皮肤癣菌(红色毛癣菌和犬小孢子菌)抑菌实验中:
①在实验1的表5结果中,在抗红色毛癣菌中,单药组合物(含尿素)、单药组合物(不含尿素)、药液(DMSO溶液)和市售制剂(Lamisil Pedisan ® once)的抗菌效果一致,在该给药量(TBH含药量100 μg)下,均表现出完全抑制的抗菌效果,抑菌圈均大于80 mm(整个培养皿直径大小等于80 mm),这可能与盐酸特比萘芬本身对红色毛癣菌的抗菌效果较强相关;而在抗犬小孢子菌中,单药组合物(含尿素)和药液(DMSO溶液)的抗菌效果一致,均表现出较强的抗菌效果,均优于市售制剂(Lamisil Pedisan ® once),且具有显著的统计学差异。此外发现,单药组合物(含尿素)的抑菌圈(77.25 mm)大于单药组合物(不含尿素)(75.50mm)。同时证明尿素的加入在水环境的培养基中进一步增溶TBH而增加药物的释放,增强药效。
②在实验2的表6和表7结果中,因盐酸特比萘芬本身对皮肤癣菌的抗菌效果较强相关,抑菌圈过大而无法判断两药联用的抗菌优势,故分别降低各组合物的给药量(TBH含药量25 μg),方便对各组合物的结果进行比较,结果表明联合组合物(含尿素)和单药组合物(含尿素)无论对红色毛癣菌还是犬小孢子菌的抗菌效果显著优于市售制剂(LamisilPedisan ® once);同时联合组合物(含尿素)的抗菌效果又显著优于单药组合物(含尿素),说明盐酸小檗碱的加入有助于提高单药盐酸特比萘芬的抗菌效果,盐酸特比萘芬和盐酸小檗碱的联用具有协同作用,与棋盘微量稀释法结果相一致。
(2) 非皮肤癣菌(镰刀菌、烟曲霉菌和白色念珠菌)抑菌实验
①在实验1的表5结果中,单药组合物(含尿素)与药液(DMSO溶液)在该给药量(TBH含药量100 μg)下,对镰刀菌和烟曲霉菌的抗菌效果相当,均表现出比较强的抗菌效果,显著优于市售制剂(Lamisil Pedisan ® once);而单药组合物(含尿素)与单药组合物(不含尿素)在抗烟曲霉菌相比有更大的抑菌效果(前者抑菌圈为26.33 mm,后者为23.67 mm),说明尿素的增溶效果可能帮助药物的进一步释放而提高药效;此外,在抗白色念珠菌实验中,在该给药量(TBH含药量100 μg)下,除了药液(DMSO溶液,不存在药物释放的问题)对白色念珠菌表现出一定的抑菌效果外,单药组合物(含尿素)、单药组合物(不含尿素)和市售制剂(Lamisil Pedisan ® once)对白色念珠菌均无体现抗菌效果,这与盐酸特比萘芬本身对白色念珠菌的抑制作用较差和药物扩散有相关。
②在实验2的表6和表7结果中,表明联合组合物(含尿素)和单药组合物(含尿素)对镰刀菌和烟曲霉菌的抗菌效果比市售制剂(Lamisil Pedisan ® once)也更为显著,其中联合组合物(含尿素)的抗菌效果又显著优于单药组合物(含尿素),且具有明显的增强作用;此外,在抗白色念珠菌实验中,联合组合物(含尿素)(抑菌圈为17.00mm)表现出显著的抗菌效果,与单药组合物(含尿素)和市售制剂(Lamisil Pedisan ®)(两者抑菌圈均为10.00mm)相比有显著提高,表现出极大的优势。说明盐酸小檗碱的加入有助于提高单药盐酸特比萘芬对非皮肤癣菌的抗菌效果,体现出明显的增强作用。
综上所述,在抗真菌实验中,联合组合物(含尿素)无论是对皮肤癣菌如红色毛癣菌和犬小孢子菌,还是对非皮肤癣菌如镰刀菌、烟曲霉菌和白色念珠菌,均表现出显著的抗菌活性。其中尿素的加入通过增溶药物进一步提高药效;同时,盐酸小檗碱的联用也大大提高了单药盐酸特比萘芬的抗菌效果,表现出与特比萘芬的协同增效作用,有效地拓宽了单药盐酸特比萘芬的抗菌谱以达到有效的甲真菌感染疾病的治疗。
Claims (10)
1.一种抗真菌的组合物,其包含:
a)特比萘芬或其药学上可接受的盐;
b)小檗碱或其药学上可接受的盐;和
c)尿素。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物进一步包含成膜材料,并且所述组合物为涂膜剂,其中所述成膜材料优选为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、壳聚糖或Eudragit® RLPO。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述特比萘芬的药学上可接受的盐为盐酸盐。
4.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述小檗碱的药学上可接受的盐为盐酸盐。
5.权利要求1-4所述的组合物中的任一个在制备用于治疗真菌感染疾病的药物中的应用,其中所述真菌选自毛癣菌属、镰刀菌属、念珠菌属和其组合。
6.一种药物组合物在制备用于治疗真菌感染疾病中的应用,所述药物组合物包括:
特比萘芬或其药学上可接受的盐,和
小檗碱或其药学上可接受的盐;其中,
所述真菌选自毛癣菌属、镰刀菌属、念珠菌属和其组合。
7.根据权利要求5或6所述的应用,其中所述真菌选自红色毛癣菌、镰刀菌、白色念珠菌和其组合。
8.根据权利要求5或6所述的应用,其中所述真菌感染疾病为甲真菌病。
9.根据权利要求7所述的应用,其中所述特比萘芬的药学上可接受的盐为盐酸盐。
10.根据权利要求7所述的应用,其中所述小檗碱的药学上可接受的盐为盐酸盐。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113287612A (zh) * | 2021-05-07 | 2021-08-24 | 广东省农业科学院果树研究所 | 烯丙胺类化合物在制备防治香蕉枯萎病菌的农药杀菌剂的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102512434A (zh) * | 2011-12-28 | 2012-06-27 | 王爽 | 一种用于杀灭母藏獒生殖器微生物、辅助生育的组合药物 |
CN105579028A (zh) * | 2013-09-25 | 2016-05-11 | 蓝莓疗法有限公司 | 抗真菌局部组合物及治疗方法 |
-
2020
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102512434A (zh) * | 2011-12-28 | 2012-06-27 | 王爽 | 一种用于杀灭母藏獒生殖器微生物、辅助生育的组合药物 |
CN105579028A (zh) * | 2013-09-25 | 2016-05-11 | 蓝莓疗法有限公司 | 抗真菌局部组合物及治疗方法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
PIKLING LAM等: "Sensitization of Candida albicans to terbinafine by berberine and berberrubine", 《BIOMEDICAL REPORTS》 * |
乔延江主编: "《中华医学百科全书 中药制剂学》", 30 April 2017, 中国协和医科大学出版社 * |
国家食品药品监督管理总局执业药师资格认证中心组织编写: "《中药学专业知识 1》", 31 January 2017, 中国医药科技出版社 * |
王冰心: "盐酸小檗碱联合抗真菌药物对红色毛癣菌体外药敏实验研究", 《河北医科大学硕士学位论文》 * |
穆震总主编: "《临床药物治疗学》", 30 June 2018, 西安交通大学出版社 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113287612A (zh) * | 2021-05-07 | 2021-08-24 | 广东省农业科学院果树研究所 | 烯丙胺类化合物在制备防治香蕉枯萎病菌的农药杀菌剂的应用 |
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