CN111067880A - 一种多廿烷醇在制备降血脂药物中的应用 - Google Patents

一种多廿烷醇在制备降血脂药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多廿烷醇在制备降血脂药物中的应用。本发明通过研究多廿烷醇的代谢过程，填补机体胃肠道对多廿烷醇的消化吸收、多廿烷醇进入机体后的代谢情况等研究空白，更好地指导临床给药；多廿烷醇具有良好的降血脂作用。

Description

一种多廿烷醇在制备降血脂药物中的应用
技术领域：
本发明属于降血脂药物技术领域，具体涉及一种多廿烷醇在制备降血脂药物中的应用。
背景技术：
多廿烷醇(Policosanol)，也称为高级烷醇，是一种从蔗蜡、米糠蜡质与蜂蜡蜡质等物质中提取的高级饱和长链脂肪伯醇天然混合物，碳链长度一般在C20-C36，主要成分是二十八烷醇。多廿烷醇具有多种药理学作用：降低胆固醇、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、治疗心血管疾病等。
高血脂症主要包括血浆中的甘油三酯(Triglyceride，TG)、总胆固醇(TotalCholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C)等升高或者高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C)降低的疾病。高血脂症是引发中风的主要危险因素。同时，长期高血脂症是引发动脉粥样硬化的首要危险因素，动脉粥样硬化是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。因此，高血脂症对人类健康危害极大，降血脂药物的重要性不言而喻。降血脂药物是指一类可以调整脂质代谢的药物，能够降低过高的血清TG或TC或LDL-C和(或)升高过低的血清HDL-C以改善血脂状况。目前临床上应用的降胆固醇药主要为他汀类药物，但是小部分人群不耐受长期服用他汀类药物对肝脏功能和骨骼肌损坏的副作用，针对这部分耐受不良者，开发新的高效、安全降血脂药具有重要意义。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种多廿烷醇在制备降血脂药物中的应用，本发明通过多廿烷醇在鼠体内的代谢过程及其对血脂的调节效果，填补机体胃肠道对多廿烷醇的消化吸收、多廿烷醇进入机体后的代谢情况等研究空白，同时多廿烷醇有明显的降脂作用。
本发明的一个目的是提供多廿烷醇在调节血脂中的应用。
优选地，所述的多廿烷醇中，二十八烷醇占比为70％～80％，二十六烷醇占比为10％～20％，其他烷醇占比为0～20％。本发明中的多廿烷醇是在蔗蜡、米糠蜡质与蜂蜡蜡质等物质中提取的高级饱和长链脂肪伯醇天然混合物，其制备方法在此不做赘述。
本发明的另一个目的是提供一种多廿烷醇在制备降血脂药物中的应用。
优选地，所述的多廿烷醇溶液的质量浓度为0.1～2.0mg/mL。
进一步优选，所述的多廿烷醇溶液的质量浓度为0.5～1.0mg/mL。
进一步优选，所述的多廿烷醇溶液由如下步骤得到：将多廿烷醇使用无水乙醇在沸水浴中溶解，然后加入吐温60摇匀，再加水至多廿烷醇溶液总体积，搅拌均匀得到多廿烷醇溶液；无水乙醇的体积为多廿烷醇溶液总体积的5％～30％，吐温60的加入量为每1.0mg多廿烷醇加入1滴吐温60。
优选地，所述的多廿烷醇中，二十八烷醇占比为70％～80％，二十六烷醇占比为10％～20％，其他烷醇占比为0～20％。
本发明通过在鼠体内的代谢过程和调节血脂效果，来验证多廿烷醇降血脂的效果。下述溶媒组指多廿烷醇溶液中不加多廿烷醇时的溶液组，多廿烷醇在鼠体内代谢过程及其调节血脂效果的方法，包括如下步骤：
(1)在体肠吸收及代谢
采用大鼠小肠灌注法，取一批5-6周龄或7-8周龄SPF级健康SD雄性大鼠，将大鼠设置生理盐水组、溶媒组、多廿烷醇溶液组三组，均禁食一段时间，将其麻醉，打开腹腔，量取小肠，将十二指肠入口端和回肠出口端切斜口，两端插管，入口端接恒流泵，将恒流泵入口和肠道出口端均放入灌流液(对应生理盐水、溶媒、多廿烷醇溶液)，形成回路。以1～10mL/min的灌流流速循环灌流，灌流1～4h后，将灌流流出液快速冷冻干燥进行脂肪酸含量提取测定，测定灌流肠段的长度(l)和内径(r)，计算药物吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp)。
脂肪酸提取加入的有机试剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚，优选为三氯甲烷或乙醚；所述加入的有机试剂与流出液体积比为0.5～3：1。循环灌流流速优选为3～8mL/min，灌流时间优选为1.5～3h，加入的有机试剂与流出液体积比优选为1～2：1。
(2)小鼠体内代谢实验
取一批5-6周龄SPF级KM雄性小鼠，将小鼠分为三组，均禁食一段时间，三组分别用多廿烷醇溶液、溶媒剂、生理盐水进行灌胃，灌胃的给药量为50～120mg/kg，灌胃体积为0.01～1ml/kg，灌胃后取不同时间点摘眼球取血，保存无溶血血清。取血完成后，将小鼠处死取肝脏。将血清和肝脏分别进行脂肪酸和多廿烷醇提取测定。
灌胃的给药量优选为80～100mg/kg，灌胃体积优选为0.15～0.7mL/kg。灌胃后摘眼球取血的时间点设置为灌胃后1h，4h和12h。
(3)高脂动物模型探究多廿烷醇降胆固醇作用
取一批大鼠，分为正常组、模型组、溶媒组、辛伐他汀组、多廿烷醇溶液低剂量组、中剂量组、高剂量组，正常组用普通饲料喂养，其余用高脂饲料喂养。同时进行灌胃给药持续一段时间，麻醉大鼠，打开腹腔取下腔静脉血，保存血清，采用全自动血脂测试仪对血清T-CHO、TG、HDL-C和LDL-C进行测定。
多廿烷醇的低剂量组、中剂量组、高给药剂量分别为：5～15mg/kg、20～50mg/kg和80～120mg/kg，优选多廿烷醇的低剂量组、中剂量组、高给药剂量分别为：8～12mg/kg、25～45mg/kg和90～110mg/kg，灌胃体积均为10ml/kg。灌胃给药实验的进行时间为4～6个月，优选为5个月。
本发明的第三个目的是提供一种降血脂药物，含有0.1～2.0mg/mL的多廿烷醇作为活性成分。
本发明的有益效果是：本发明通过研究多廿烷醇的代谢过程，填补机体胃肠道对多廿烷醇的消化吸收、多廿烷醇进入机体后的代谢情况等研究空白，更好地指导临床给药；多廿烷醇具有良好的降脂作用。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
除特别说明，本发明中的实验材料和试剂均为本技术领域常规市购产品。
多廿烷醇溶液的质量浓度为0.5～1.0mg/mL，由如下步骤得到：将多廿烷醇使用无水乙醇在沸水浴中溶解，然后加入吐温60摇匀，再加水至多廿烷醇溶液总体积，搅拌均匀得到多廿烷醇溶液；无水乙醇的体积为多廿烷醇溶液总体积的5％～30％，吐温60的加入量为每1.0mg多廿烷醇加入1滴吐温60。
本发明中，吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp)的计算公式如下：
Figure BDA0002370538130000041
上式中：Cout、Cin分别为灌流前和灌流后的灌流液浓度(mg/ml)；Vin和Vout为灌流前和灌流后的体积(mL)Qin为灌流速度(mL/min)；l和r分别为灌流肠段的长度和内径(cm)。
本发明中脂肪酸的测定采用气相色谱-质谱(GC-MS)联用法。具体条件为：色谱柱采用HP-5(30m×250μm×0.25μm)；载气为氮气，不分流，载气流速1.0mL/min；程序升温：初始温度80℃，以5℃/min升至200℃，保温3min，以20℃/min升至300℃，保温20min。进样量1μL。MS采用电子轰击离子源(EI，能量70eV)，离子源温度330℃；四级杆温度150℃，接口温度250℃；扫描方式：全扫描；扫描范围30～600m/z。脂肪酸的测定通过脂肪酸甲酯混标和十七碳酸甲酯内标实现对样品的定性和半定量。
本发明中对多廿烷醇的测定采用气相色谱法(氢火焰离子检测器)，具体条件：色谱柱采用HP-5(30m×320μm×0.25μm)；载气为氮气，不分流；程序升温：初始温度80℃，以5℃/min的升温速率升至200℃，保温3min，以20℃/min的升温速率升至300℃，保温20min。载气(N2)流速：45.0mL/min；氢气(H2)流速：40.0mL/min；助燃气流速：450mL/min；进样量：1μL。
实施例1：
称量多廿烷醇，配制质量浓度为0.5mg/mL的多廿烷醇溶液：将多廿烷醇使用配制多廿烷醇溶液体积的20％的无水乙醇在沸水浴中溶解，加入表面活性剂吐温60(Tween60)，充分摇匀，加水至多廿烷醇溶液总体积，漩涡震荡15min得到多廿烷醇溶液，吐温60的加入量为每1.0mg多廿烷醇加入1滴吐温60。
多廿烷醇在鼠体内代谢过程及其调节血脂效果的方法，包括如下步骤：
(1)在体肠代谢
取一批5-6周龄SPF级健康SD雄性大鼠，将大鼠设置生理盐水组、溶媒组、多廿烷醇溶液组三组，均禁食一段时间，将其麻醉，打开腹腔，量取小肠，将十二指肠入口端和回肠出口端切斜口，两端插管，入口端接恒流泵，将恒流泵入口和肠道出口端均放入灌流液(对应生理盐水、溶媒、多廿烷醇溶液)，形成回路。以3mL/min流速循环灌流，灌流1.5h后，将灌流流出液快速冷冻干燥，加入三氯甲烷，与流出液体积比为1：1，进行脂肪酸和烷醇提取及含量测定。用卷尺测定灌流肠段的长度(l)和内径(r)，药物吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp)结果见表1。
仅在多廿烷醇组的灌流液中检测出多廿烷醇，且只检测二十八烷醇；在三组灌流液中均检测出了共七种脂肪酸：C14：0、C16：1、C16：0、C18：2、C18：1、C18：0、C20：4，多廿烷醇组的含量比生理盐水组和溶媒组的高，说明多廿烷醇增加了肠道中的脂肪酸水平。
(2)小鼠体内代谢实验
取一批5-6周龄SPF级KM雄性小鼠，将小鼠分为三组，均禁食一段时间，三组分别用多廿烷醇溶液、溶媒剂、生理盐水进行灌胃，给药量为80mg/kg，灌胃体积为0.15ml/kg，灌胃后分别在1h，4h和12h摘眼球取血，保存无溶血血清。取血完成后，将小鼠处死取肝脏。将血清和肝脏分别进行脂肪酸和多廿烷醇提取测定，提取步骤同步骤(1)，并对其进行含量测定。
血清中检测出二十六烷醇和二十八烷醇；在肝脏中，未检测出二十八烷醇，检测出了二十六烷醇和三十烷醇及三十二烷醇。说明多廿烷醇经过灌胃给药可以被吸收入血液，且对脂肪酸代谢起到调节作用。
(3)高脂动物模型探究多廿烷醇降胆固醇作用
取一批5-6周龄SPF级健康SD雄性大鼠，分为正常组、模型组、溶媒组、辛伐他汀组、多廿烷醇溶液低剂量组、中剂量组、高剂量组，正常组用普通饲料喂养，其余用高脂饲料喂养。多廿烷醇的低剂量组、中剂量组、高剂量组给药剂量分别为：8mg/kg、25mg/kg和90mg/kg，灌胃体积均为10mL/kg。同时进行灌胃给药持续一段时间150d，麻醉大鼠，打开腹腔取下腔静脉血，保存血清，采用全自动血脂测试仪对血清T-CHO、TG、HDL-C和LDL-C进行测定。多廿烷醇组的血清TC和LDL-C出现剂量依赖性下降，中剂量组和高剂量组的血脂TC水平分别降低30％和35％，辛伐他汀组、多廿烷醇低、中、高剂量组的血脂TG水平分别降低25％、40％、56％和50％，多廿烷醇高剂量组血脂HDL水平降低20％。实验结果表明多廿烷醇能降低血脂TC和TG水平，具有降脂作用。
实施例2：
与实施例1相同，不同在于：
步骤(1)中配制的多廿烷醇溶液质量浓度为1mg/mL，以8mL/min流速循环灌流，灌流时间为3h灌流流出液快速冷冻干燥后加入三氯甲烷，与流出液体积比为2：1，药物吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp)结果见表1。
仅在多廿烷醇组的灌流液中检测出多廿烷醇，且只检测二十八烷醇；在三组灌流液中均检测出了共七种脂肪酸：C14：0、C16：1、C16：0、C18：2、C18：1、C18：0、C20：4，多廿烷醇组的含量比生理盐水组和溶媒组的高，说明多廿烷醇增加了肠道中的脂肪酸水平。
步骤(2)中，给药量为100mg/kg，灌胃体积为0.7mL/kg。
血清中检测出二十六烷醇和二十八烷醇；在肝脏中，未检测出二十八烷醇，检测出了二十六烷醇和三十烷醇及三十二烷醇。说明多廿烷醇经过灌胃给药可以被吸收入血液，且对脂肪酸代谢起到调节作用。
步骤(3)中多廿烷醇的低剂量组、中剂量组、高剂量组给药剂量分别为：12mg/kg、45mg/kg和110mg/kg。多廿烷醇组的血清TC和LDL-C出现剂量依赖性下降，中剂量组和高剂量组的血脂TC水平分别降低32％和39％，辛伐他汀组、多廿烷醇低、中、高剂量组的血脂TG水平分别降低25％、42％、57％和53％，多廿烷醇高剂量组血脂HDL水平降低25％。
实验结果表明多廿烷醇能降低血脂TC和TG水平，具有降脂作用。
实施例3：
与实施例1相同，不同在于：
步骤(1)中配制的多廿烷醇溶液质量浓度为0.7mg/mL，以6mL/min流速循环灌流，灌流时间为2h灌流流出液快速冷冻干燥后加入乙醚，与流出液体积比为1.5：1，药物吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp)结果见表1。
仅在多廿烷醇组的灌流液中检测出多廿烷醇，且只检测二十八烷醇；在三组灌流液中均检测出了共七种脂肪酸：C14：0、C16：1、C16：0、C18：2、C18：1、C18：0、C20：4，多廿烷醇组的含量比生理盐水组和溶媒组的高，说明多廿烷醇增加了肠道中的脂肪酸水平。
步骤(2)中，给药量为90mg/kg，灌胃体积为0.4mL/kg。
血清中检测出二十六烷醇和二十八烷醇；在肝脏中，未检测出二十八烷醇，检测出了二十六烷醇和三十烷醇及三十二烷醇。说明多廿烷醇经过灌胃给药可以被吸收入血液，且对脂肪酸代谢起到调节作用。
步骤(3)中多廿烷醇的低剂量组、中剂量组、高剂量组给药剂量分别为：9mg/kg、30mg/kg和100mg/kg。多廿烷醇组的血清TC和LDL-C出现剂量依赖性下降，中剂量组和高剂量组的血脂TC水平分别降低31％和34％，辛伐他汀组、多廿烷醇低、中、高剂量组的血脂TG水平分别降低25％、42％、55％和53％，多廿烷醇高剂量组血脂HDL水平降低24％。
实验结果表明多廿烷醇能降低血脂TC和TG水平，具有降脂作用。
表1 二十八烷醇在大鼠小肠段的Ka、Papp值
Figure BDA0002370538130000091
从表1可以看出，大鼠在体肠灌流中Papp<0.18×10-3cm·min-1和Papp>1.2×10- 3cm·min-1分别表示药物难以吸收和易于吸收。大鼠肠道对二十八烷醇具有较强的吸收能力，多廿烷醇具有良好的降脂作用。
以上对本发明提供的多廿烷醇在制备降血脂药物中的应用进行了详细的介绍，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的技术方案及其核心思想，应当指出，对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.多廿烷醇在调节血脂中的应用。
2.根据权利要求1所述的多廿烷醇在调节血脂中的应用，其特征在于：所述的多廿烷醇中，二十八烷醇占比为70％～80％，二十六烷醇占比为10％～20％，其他烷醇占比为0～20％。
3.权利要求1所述的多廿烷醇溶液在制备降血脂药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的多廿烷醇溶液在制备降血脂药物中的应用，其特征在于：所述的多廿烷醇溶液的质量浓度为0.1～2.0mg/mL。
5.根据权利要求4所述的多廿烷醇溶液在制备降血脂药物中的应用，其特征在于：所述的多廿烷醇溶液的质量浓度为0.5～1.0mg/mL。
6.根据权利要求4所述的多廿烷醇溶液在制备降血脂药物中的应用，其特征在于：所述的多廿烷醇溶液由如下步骤得到：将多廿烷醇使用无水乙醇在沸水浴中溶解，然后加入吐温60摇匀，再加水至多廿烷醇溶液总体积，搅拌均匀得到多廿烷醇溶液。
7.根据权利要求6所述的多廿烷醇溶液在制备降血脂药物中的应用，其特征在于：无水乙醇的体积为多廿烷醇溶液总体积的5％～30％，吐温60的加入量为每1.0mg多廿烷醇加入1滴吐温60。
8.根据权利要求3所述的多廿烷醇溶液在制备降血脂药物中的应用，其特征在于：所述的多廿烷醇中，二十八烷醇占比为70％～80％，二十六烷醇占比为10％～20％，其他烷醇占比为0～20％。
9.一种降血脂药物，其特征在于：含有0.1～2.0mg/mL的多廿烷醇作为活性成分。
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