CN111067879B - 一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂：由下述重量份的原料组成：硫酸长春新碱100～500份，尼莫地平500～30000份，载体2500～40000份，附加剂2～2000份；并对硫酸长春新碱、尼莫地平、载体的粒径分别进行了限定；并且附加剂的附加颗粒按重量计至少98％粒径低于50μm。本发明还提供该吸入粉雾剂的制备方法，包括‑：将硫酸长春新碱、尼莫地平与附加剂进行微粉化处理；将载体与附加剂进行粒径处理；将微粉化药物进行分散调控；将微粉化药物、载体颗粒与附加剂进行混合；将混合物用微量胶囊充填剂充填于3号深色植物胶囊中，制得粉雾剂胶囊。本发明能增强抗癌疗效，减轻VCR的毒副作用和提高生物利用度。

Description

一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂，尤其是抗肿瘤组合物吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术
肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，组织细胞在基因水平上失去对生长的正常调控，导致其异常增生而形成的新生物，成为常见的慢性疾病。一般将肿瘤分为良、恶性两大类。据世界卫生组织报告，2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万，全球癌症负担进一步加重。75岁以前，发生癌症的累积风险为21.4％，死于癌症的风险是17.7％，而五年生存率，即患病5年后仍存活的人数估计能达到4380万。据估计，2018年中国有428.5万新发癌症病例，其中死亡率占66.86％。肿瘤的病因、发病机制、临床症状以及患者的身体状况均十分复杂，单一的治疗方法效果并不理想，需要合理的、有计划的联合应用多种治疗手段(化学、放射、免疫、手术、中药、心理)进行综合治疗。目前临床上广泛使用的化疗药物虽然具有高效、特异性强等特点，但其毒性、耐药性等问题限制了临床上的应用。为达到增强抗癌作用、减轻毒副作用、防止或延迟产生耐药性等目的，通常联合使用不同药理作用机制的抗肿瘤药组成联合化疗方案，杀灭肿瘤细胞或干扰其生长和代谢。
长春新碱(vincristine,VCR)是从夹竹桃科植物长春花中提取出来的具有强抗肿瘤活性的二聚吲哚类生物碱，通过影响肿瘤细胞微管蛋白装配、干扰有丝分裂中纺锤体的形成而使细胞生长停滞于分裂中期，临床上用于治疗诸如急性白血病、急性和慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、尤文肉瘤等，疗效较好。游离长春新碱为片状结晶，极不稳定，因此常用其硫酸盐。药代动力学表明，VCR口服吸收差，需静脉给药。静注后迅速分布于各组织，同时浓集于神经细胞较血细胞多，故神经毒性重，但是很少透过血-脑屏障，且VCR静脉反复注药可致血栓性静脉炎，注射时漏至血管外可造成局部坏死。因VCR治疗毒性大，不能大剂量用于肿瘤治疗，目前临床上多采用联合用药的方法来降低VCR的毒性、提高其抗癌疗效。
尼莫地平是属于二氢吡啶类的钙通道阻滞剂(calcium channel blockers,CCB)，能选择性作用于脑血管平滑肌，呈脂溶性，易通过血-脑脊液屏障，与中枢神经的特异受体结合，扩张脑血管，增加脑血流量，临床上用于治疗诸如缺血性脑血管病、偏头痛、脑血管痉挛等。李定国等(李定国，王秀玲.抗癌药物与钙拮抗剂合用对体外人胃癌细胞的影响.胃肠病学和肝病学杂质，1998,7(1)：63)研究表明，无毒剂量的维拉帕米等钙拮抗剂与低浓度VCR合用时，可使其抑制胃癌细胞增殖的作用增强2.7～7.5倍。另有研究表明，尼莫地平能阻断或防止肿瘤细胞与血小板的交互作用和聚合作用，显著降低癌细胞的代谢，阻止癌细胞的扩散。药代动力学表明，尼莫地平口服吸收迅速，在肝脏有较显著的首过效应，生物利用度仅为5％～10％，故口服量需是静注量的约10倍才能达到同等血药浓度。尼莫地平通常耐受性好，口服常见的心血管系统不良反应是低血压，其发生与剂量相关，还有胃肠道系统、呼吸系统、中枢神经系统等不良反应，而静注可出现静脉炎。
总的来说，现有技术普遍存抗癌疗效不够，VCR的毒副作用大和生物利用度低的问题。
发明内容
本发明一方面要解决的技术问题是提供一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂，该粉雾剂有效增强抗癌疗效，减轻VCR的毒副作用和提高生物利用度。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂，其特征在于：所述粉雾剂由下述重量份的原料组成：硫酸长春新碱100～500份，尼莫地平500～30000份，载体2500～40000份，附加剂2～2000份；所述硫酸长春新碱和尼莫地平的粒径为D10＝0.2-1.5μm、D50＝1.0-4.0μm、D90＝2.5-8.0μm，且NLT98％<10μm；所述载体的粒径为D10＝2-40μm、D50＝10-110μm、D90＝50-180μm；所述附加剂的附加颗粒按重量计至少98％粒径低于50μm。
颗粒的粒径可采用激光衍射或其他能确定颗粒粒径的方法进行测定。
优选的，所述粉雾剂由下述重量配比组成：硫酸长春新碱200～500份，尼莫地平2500～30000份，载体5000～37000份，附加剂5～1500份；所述硫酸长春新碱和尼莫地平的粒径为D10＝0.4-1.2μm、D50＝1.0-3.5μm、D90＝3.0-6.0μm；所述载体的粒径为D10＝5-35μm、D50＝30-100μm、D90＝60-150μm；所述附加剂的粒径D50＝0.5-20μm。
更优选的，所述粉雾剂由下述重量配比组成：硫酸长春新碱250～500份，尼莫地平5000～30000份，载体6000～35000份，附加剂5～1200份。
优选的，所述载体是乳糖、甘露醇、赤藓糖醇中的一种或几种。
更优选的，所述载体为甘露醇。
优选的，所述附加剂为润滑剂、助流剂、表面活性剂中的一种或几种。
更优选的，所述附加剂为亮氨酸。
特别优选的，所述的粉雾剂采用3号深色植物胶囊分装，每个胶囊含有10～80mg内容物。
本发明另一方面要解决的技术问题为提供一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硫酸长春新碱、尼莫地平与附加剂进行微粉化处理，初步制得微粉化药物；
(2)将载体与附加剂进行粒径处理，制得载体颗粒；
(3)将步骤(1)的微粉化药物进行分散调控；
(4)将步骤(3)所述的微粉化药物、步骤(2)所述的载体颗粒与附加剂进行混合，制得混合物；
(5)将步骤(4)所述的混合物用微量胶囊充填剂充填于3号深色植物胶囊中，制得每粒含长春新碱0.2～1mg、尼莫地平1～60mg的粉雾剂胶囊。
优选的，步骤(1)所述的微粉化处理，可采用超微气流粉碎法、超微低温粉碎法中的一种；
优选的，所述药物颗粒采用超微气流粉碎机微粉化时，使用空气或惰性气体进行，微粉化过程使用喷射压力5～12bar，粉碎压力4～10bar，进料速度0.2～3.5g/min；
优选的，所述药物颗粒采用超微低温粉碎机微粉化时，使用温度-5℃～15℃，振动频率800～1500rpm，或均质速度30～65Hz/s；
优选的，步骤(2)所述的载体粒径处理，可采用球磨法、喷雾干燥法的一种；采用球磨法时，所述载体通过球磨机研磨处理，球磨机研磨时，采用3～8mm不锈钢研磨球，球磨罐转速40～100rpm，研磨1～6h；
优选的，步骤(3)所述的分散调控可采用干燥分散、高湿调节、低压处理、机械分散、静电分散、高能表面处理的一种或几种；采用所述干燥分散法时，使用真空干燥分散法、惰性气体干燥分散法中的一种；使用所述真空干燥分散法时，将药物微粉颗粒在-5～40℃的真空干燥箱中分散调控，避光干燥2～12h；所述的惰性气体干燥优选将药物微粉颗粒在-5～40℃的充入惰性气体的干燥箱中分散调控，避光干燥2～12h；
干燥分散是通过常压控温、真空控温、惰性气体控温等方式来降低药物微粉颗粒水分，防止颗粒间因水的存在生成氢键，杜绝颗粒间的液桥作用团聚。
真空干燥和惰性气体干燥能在相对低温的环境下达到快速干燥的目的，有效的保持了热敏感湿敏感药物的含量稳定性，防止活性成分的氧化降解。有利的是，真空干燥使药物微粉颗粒形成稳定的规则结构，呈现比较蓬松的流动性更好的状态，在吸入给药时获得更高的排空率和总肺剂量(TLD)，有效提高肺部沉积率，提高药物的生物利用度。
机械分散主要通过研磨粉碎及其他的机械作用分散粉体，处理过程中机械剪切力大于粉体颗粒间的黏着力，在一定程度上改变粉体的晶体结构、表面活性和化学吸附等。
静电分散是通过静电分散机或荷电设备使粉体颗粒荷电，利用同极性电荷的相互排斥作用阻止颗粒团聚，达到分散的目的。
高能表面处理是通过紫外线、红外线、电晕放电、等离子体照射和电子束辐射等方法在粉体颗粒表面产生活性点，增加表面活性，使其易与其他物质发生化学反应或附着，对粉体颗粒表面改性而达到分散的目的。
优选的，所述步骤(4)采用气流混合方法、搅拌混合方法、三维混合方法的一种或几种；采用所述气流混合方法时，设置压缩空气工作压力0.3～1.2MPa，混合2～10min；采用所述搅拌混合方法时，将混合物置于高速混合制粒机中，设置搅拌转速500～2500rpm，混合5～90min；采用所述三维混合方法时，设置转速8～48rpm，混合10min～2h。
步骤(5)中的胶囊含有10～80mg内容物，可以采用公知的胶囊型粉雾剂吸入器进行吸入。
采用上述技术方案，由于硫酸长春新碱和尼莫地平联合作用，可协同抑制人T淋巴细胞白血病细胞(Jurkat)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、视网膜母细胞瘤细胞系(HXO-Rb44)等肿瘤细胞的活性，使得药物可以提高抗癌疗效，且能减少硫酸长春新碱的用量，从而降低毒副作用。
此外，一般情况下，药物微粉颗粒，肺部给药时，其粒径的大小影响药物到达的部位，大于10μm的粒子易沉积于口咽喉部，粒径太小的粒子容易通过呼气排出。微粉化后的药物颗粒比表面积增大，表面能增大，粘附力与凝聚性也会增大，粒子间的静电力、范德华力、黏着力、摩擦力等作用阻碍颗粒的自由流动，导致递送剂量的均一性较差。
由于，较大粒径的载体颗粒能均匀地分散药物微粉颗粒，使其粘附在载体颗粒的低表面能部位上，改善其流动性。又因为，附加剂能改善药物微粉颗粒与载体颗粒混合物的流动性，降低药物微粉颗粒与载体颗粒之间的附着力，在吸入给药时能满足载体颗粒携带药物微粉颗粒在口腔、咽喉及气道部位进行有效分离，药物微粉颗粒继续前行进入细支气管和肺泡，而载体颗粒则在口腔、咽喉与气道中沉积。由此，使得药物微粉颗粒在肺里的沉积率得以提高，在肺里的沉积率得以提高的前提下，肺部吸入药物，避过肝脏首过效应之余，还可提高生物利用度。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
实施例中用到的实验材料和方法如下：
实验细胞：人T淋巴细胞白血病细胞(Jurkat)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、视网膜母细胞瘤细胞系(HXO-Rb44)。
生长培养基：RPMI-1640培养基(含10％FBS+1％PS)。
培养环境：37℃、5％CO2饱和湿度培养箱。
将处于对数生长期且形态良好的人T淋巴细胞白血病细胞(Jurkat)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、视网膜母细胞瘤细胞系(HXO-Rb44)用PBS缓冲液清洗细胞一次，添加0.25％胰蛋白酶消化液消化并轻轻吹打为单细胞悬液。吸取20μl细胞悬液至细胞计数板，进行细胞计数。将上述细胞悬液以细胞数1×104个/孔的密度接种于96孔板，每组设5个复孔，于37℃、5％CO2饱和湿度培养箱中培养24h，使细胞贴壁。向培养板中加入100μl不同浓度的含药物培养基，继续培养72h后每孔加入20μl CCK-8液，在培养箱继续培养2h，于酶标仪中检测450nm处的吸光度，计算细胞抑制率(％)和两药相互作用系数Q值。
细胞抑制率(％)＝(对照组OD－给药组OD)/(对照组OD－空白组OD)×100％。
其中，对照组OD为含有细胞、CCK-8液而不含药物溶液的测试孔的吸光度，给药组OD为含有细胞、药物溶液和CCK-8液的测试孔的吸光度，空白组OD为含有培养基、CCK-8液而不含细胞的测试孔的吸光度。
两药相互作用系数Q＝E(A+B)/(EA+EB－EA×EB)
其中，E(A+B)为两药联用对细胞的抑制率，EA和EB分别为A药和B药对细胞的抑制率；Q＝0.85～1.15表示单纯相加，Q＝1.15～2.0表示有增强，Q＞2表示明显增强，Q＜0.55～0.85表示有拮抗效应，Q＜0.55表示明显拮抗。
具体数据见表1：
表1 VCR-尼莫地平联用与VCR单用的抑制率(％)对比
Figure BDA0002375985550000051
结果表明，不同浓度的VCR-尼莫地平联用对人T淋巴细胞白血病细胞(Jurkat)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、视网膜母细胞瘤细胞系(HXO-Rb44)的抑制作用明显强于等浓度的VCR的单独作用。有利的是，VCR-尼莫地平在两药相互作用上表现为协同作用，且对Jurkat细胞表现为明显的协同作用，显著增强了对Jurkat细胞的抗癌作用。
实施例2
将NOD-SCID小鼠随机分成对照组(加生理盐水)、VCR组、尼莫地平组以及VCR-尼莫地平联合作用组，每组10只。给予小鼠7.5Gy剂量60Coγ射线全身照射5天后，取处于对数生长期且形态良好的人T淋巴细胞白血病细胞(Jurkat)，用PBS缓冲液清洗细胞三次，添加0.25％胰蛋白酶消化液消化并轻轻吹打细胞使之脱落，加入12ml RPMI-1640培养基，将悬液转移至15ml离心管中，1000rpm离心5min。弃上清，沉淀细胞用无菌生理盐水洗涤并稀释。取40μl细胞悬液进行镜检计数，制成浓度为1×106个/ml的肿瘤细胞悬液，尾静脉注射0.2ml/只。观察小鼠在接种Jurkat细胞后出现的白血病症状，于注射后第二天进行给药。对照组的小鼠注射生理盐水0.2ml/只，VCR组的小鼠注射VCR 0.12mg/kg，尼莫地平组的小鼠注射尼莫地平10mg/kg，VCR-尼莫地平联合作用组的小鼠注射相应的联合药物浓度，一周一次，尾静脉注射。Jurkat细胞小鼠模型共给药2周。观察小鼠生长情况，并定期称小鼠体重，统计小鼠生存率。具体数据见表2：
表2 VCR-尼莫地平联用对小鼠Jurkat细胞的抑制作用
药物 剂量(mg/kg) 生存期(天)
对照组 — 18.1±7.3
VCR组 0.12 29.3±6.7
尼莫地平组 10 19.8±8.7
VCR+尼莫地平组 0.12+10 38.1±6.9
结果表明，给药组均可延长小鼠的生存期。有利的是，VCR-尼莫地平联用给药时，能显著延长了小鼠的生存期，提高抗癌作用。
下面通过具体的实施例子对本发明的制备工艺做进一步的详细描述。
实施例3
(a)取3.0g VCR和25g尼莫地平分别进行超微气流粉碎，设置喷射压力7bar，粉碎压力5bar，进料速度0.4g/min，获得微粉化的VCR(D10＝1.29μm，D50＝3.62μm，D90＝6.49μm，NLT96.44％<10μm)和尼莫地平(D10＝1.48μm，D50＝3.75μm，D90＝6.76μm，NLT96.12％<10μm)。将VCR 0.8g(微粉)、尼莫地平12g(微粉)、甘露醇50g和亮氨酸0.4g混合，将混合样品置于高速混合制粒机中，设置搅拌转速1300rpm，混合20min后结束，静置1h，将得到的干粉混合物以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
(b)取3.0g VCR和0.03g亮氨酸混合，取25g尼莫地平和0.25g亮氨酸混合，将上述两个混合物按照实施例3步骤(a)的参数分别进行超微气流粉碎，获得微粉化的VCR混合物(D10＝1.13μm，D50＝3.05μm，D90＝5.70μm，NLT98.72％<10μm)和尼莫地平混合物(D10＝1.19μm，D50＝3.12μm，D90＝5.74μm，NLT98.81％<10μm)。将VCR混合物0.808g(微粉)、尼莫地平混合物12.12g(微粉)、甘露醇50g和亮氨酸0.272g混合，按实施例3步骤(a)的混合方式处理，以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
(c)取3.0g VCR和0.06g亮氨酸混合，取25g尼莫地平和0.5g亮氨酸混合，将上述两个混合物按照实施例3步骤(a)的参数分别进行超微气流粉碎，获得微粉化的VCR混合物(D10＝1.04μm，D50＝2.98μm，D90＝5.45μm，NLT99.13％<10μm)和尼莫地平混合物(D10＝1.07μm，D50＝2.98μm，D90＝5.50μm，NLT99.06％<10μm)。将VCR混合物0.816g(微粉)、尼莫地平混合物12.24g(微粉)、甘露醇50g和亮氨酸0.144g混合，按实施例3步骤(a)的混合方式处理，以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
(d)取3.0g VCR和0.09g亮氨酸混合，取25g尼莫地平和0.75g亮氨酸混合，将上述两个混合物按照实施例3步骤(a)的参数分别进行超微气流粉碎，获得微粉化的VCR混合物(D10＝1.04μm，D50＝2.96μm，D90＝5.41μm，NLT99.22％<10μm)和尼莫地平混合物(D10＝1.02μm，D50＝2.90μm，D90＝5.48μm，NLT99.30％<10μm)。将VCR混合物0.824g(微粉)、尼莫地平混合物12.36g(微粉)、甘露醇50g和亮氨酸0.016g混合，按实施例3步骤(a)的混合方式处理，以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
在本发明中，粒径通过德国新帕泰克公司的激光粒度分析仪HELOS/BR进行测定。
在本发明中，深色植物胶囊可以是蓝色、红色、绿色等遮光性较好的胶囊。
根据吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法(中国药典2015年版四部通则0951)，使用新一代撞击器(next generation impactor，NGI)，测定上述胶囊样品的微细粒子分数(FPF，％)，具体数据见表3：
表3实施例3活性成分微细粒子分数(％)对比
Figure BDA0002375985550000071
结果表明，亮氨酸与药物混合后再进行微粉化处理，能使药物微粉颗粒的粒径分布更合理，提高药物微粉颗粒在肺部的有效沉积。有效的是，匀速适量等样进料能使气流粉碎过程中保持稳定的高效的粉碎状态。有利的是，亮氨酸能均匀分散在药物颗粒之间，降低药物颗粒之间的附着力，提高药物颗粒的随流性，从而达到良好的粒径分布。但当加入亮氨酸微粉化处理的比例达到3％时，其对药物颗粒的粒径分布及对活性成分的肺部沉积率并没有有效地改善，表明亮氨酸在微粉化步骤的添加量不宜超过3％。
实施例4
(a)取200g甘露醇，置于振动球磨仪中，采用5mm不锈钢研磨球，设置球磨罐转速80rpm，研磨3h，获得研磨处理的甘露醇(D10＝6.78μm、D50＝56.05μm、D90＝107.02μm)。按实施例3步骤(c)所述的药物微粉颗粒，取VCR混合物0.612g(微粉)、尼莫地平混合物20.4g(微粉)，与研磨处理的甘露醇52g、亮氨酸0.088g混合，将混合样品置于气流混合机中，设置压缩空气工作压力0.5MPa，混合8min后结束，静置1h，将得到的干粉混合物以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
(b)取200g甘露醇和0.2g亮氨酸按等量递增方式混合，将混合物置于振动球磨仪中，按实施例4步骤(a)的参数研磨，获得研磨处理的甘露醇混合物(D10＝8.60μm、D50＝43.11μm、D90＝87.35μm)。按实施例3步骤(c)所述的药物微粉颗粒，取VCR混合物0.612g(微粉)、尼莫地平混合物20.4g(微粉)，与研磨处理的甘露醇混合物52.052g、亮氨酸0.036g混合，按实施例4步骤(a)的混合方式处理，以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
(c)取200g甘露醇进行超微气流粉碎，过100目筛，将过筛的甘露醇置于流化床制粒机中，采用水或乙醇进行制粒，风机频率20～35Hz，进风温度40～65℃，物料温度32～45℃，喷液速度0.5～0.7rpm，根据颗粒状态，控制喷浆量，喷浆结束后，继续烘干1～10min，控制水分0.05～2％，制得甘露醇颗粒粒径D10＝14.18μm、D50＝69.34μm、D90＝132.11μm。按实施例3步骤(c)所述的药物微粉颗粒，取VCR混合物0.612g(微粉)、尼莫地平混合物20.4g(微粉)，与喷雾干燥处理的甘露醇52g、亮氨酸0.088g混合，按实施例4步骤(a)的混合方式处理，以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
(d)取200g甘露醇和0.2g亮氨酸按等量递增方式混合，将混合物进行超微气流粉碎，过100目筛，按实施例4步骤(c)的制粒方式处理，制得甘露醇颗粒粒径D10＝17.26μm、D50＝62.93μm、D90＝116.70μm。按实施例3步骤(c)所述的药物微粉颗粒，取VCR混合物0.612g(微粉)、尼莫地平混合物20.4g(微粉)，与喷雾干燥处理的甘露醇混合物52.052g、亮氨酸0.036g混合，按实施例4步骤(a)的混合方式处理，以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
(e)取200g甘露醇和0.2g亮氨酸按等量递增方式混合，将混合物进行超微气流粉碎，过100目筛，按实施例4步骤(c)的制粒方式处理，其中，进风温度38～55℃，物料温度30～42℃，喷液速度为0.1～0.4rpm。制得甘露醇颗粒粒径D10＝10.33μm、D50＝46.52μm、D90＝88.17μm。按实施例3步骤(c)所述的药物微粉颗粒，取VCR混合物0.612g(微粉)、尼莫地平混合物20.4g(微粉)，与喷雾干燥处理的甘露醇混合物52.052g、亮氨酸0.036g混合，按实施例4步骤(a)的混合方式处理，以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
对比实施例1
按实施例3步骤(c)所述的药物微粉颗粒，取VCR混合物0.612g(微粉)、尼莫地平混合物20.4g(微粉)，甘露醇52g和亮氨酸0.088g混合，按实施例4步骤(a)的混合方式处理，以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
取上述胶囊样品，分别测定堆密度、卡尔指数、FPF(％)，具体数据见表4：
表4实施例4与对比实施例1的堆密度(g/ml)、卡尔指数(％)、FPF(％)对比
Figure BDA0002375985550000081
结果表明，载体在混合前进行粒径处理，能显著提高药物微粉颗粒在肺部的有效沉积量。通常，卡尔指数≤20％表明优良的流动性，卡尔指数＞33％表明较差的流动性。有利的是，载体添加亮氨酸后再进行粒径处理，能得到良好的粒径分布、更好的流动性、更高的微细粒子分数。在本实施例中，载体的喷雾干燥样品因其蓬松的致孔结构而比研磨方式获得更好的流动性，但含有研磨载体颗粒的胶囊样品具有更高的肺部沉积量。
实施例5
(a)取5.0g VCR和0.09g亮氨酸混合，取40g尼莫地平和0.72g亮氨酸混合，将上述两个混合物分别置于冷冻研磨机中微粉化，设置0℃控温，均质速度52Hz/s，获得微粉化的VCR混合物(D10＝0.67μm，D50＝1.43μm，D90＝3.46μm，NLT99.81％<10μm)和尼莫地平混合物(D10＝0.63μm，D50＝1.39μm，D90＝3.20μm，NLT99.90％<10μm)。取VCR混合物0.713g(微粉)、尼莫地平混合物25.45g(微粉)与实施例4步骤(b)的研磨甘露醇混合物52.052g、亮氨酸0.085g混合，将混合样品置于三维混合机中，设置转速30rpm，混合1h后结束，静置1h，将得到的干粉混合物以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
(b)取3.0g VCR和0.054g亮氨酸混合，取25g尼莫地平和0.45g亮氨酸混合，将上述两个混合物分别进行超微气流粉碎，设置喷射压力9bar，粉碎压力7bar，进料速度0.4g/min，获得微粉化的VCR混合物(D10＝0.64μm，D50＝2.67μm，D90＝4.54μm，NLT99.30％<10μm)和尼莫地平混合物(D10＝0.71μm，D50＝2.69μm，D90＝4.76μm，NLT99.21％<10μm)。取VCR混合物0.713g(微粉)、尼莫地平混合物25.45g(微粉)与实施例4步骤(b)的研磨甘露醇混合物52.052g、亮氨酸0.085g混合，按实施例5步骤(a)的混合方式处理，以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
取上述胶囊样品各40粒直接进行活性成分含量测定，随机抽取9个样，每个样做3个平行样检测，取其平均值，另各取10粒胶囊进行FPF(％)测定。具体数据见表3：
表5实施例5活性成分含量占理论量百分比(％)、FPF(％)对比
Figure BDA0002375985550000091
结果表明，药物经超微低温粉碎比超微气流粉碎在保持活性成分尤其是对热敏感的药物的含量稳定性上无显著优势，但能获得更适合吸入的粒径分布及更高的有效沉积率。
实施例6
(a)按实施例5步骤(a)所述的药物微粉颗粒，取VCR混合物3g(微粉)、尼莫地平混合物20g(微粉)分别分散平摊于托盘上，放入温度为40±2℃的常规干燥箱中，避光干燥24h。根据中国药典2015年版二部干燥失重方法测量水分，并记录药物微粉颗粒外观。取分散调控的VCR混合物0.509g(微粉)、尼莫地平混合物15.27g(微粉)与实施例4步骤(b)的研磨甘露醇混合物45.045g、亮氨酸0.176g混合，将混合样品置于高速混合制粒机中，设置搅拌转速900rpm，混合30min后结束，静置1h，将得到的干粉混合物以等分试样装入3号深色植物胶囊中。
(b)按实施例6步骤(a)所述的方式处理，其中所述的干燥箱温度为60±2℃。
(c)按实施例6步骤(a)所述的方式处理，其中所述的干燥箱温度为80±2℃。
对比实施例2
按实施例6步骤(a)所述的方式处理，其中所述的药物微粉颗粒放入温度为20±0.5℃的真空干燥箱中，避光干燥6h。
取上述胶囊样品各40粒直接进行活性成分含量测定，随机抽取9个样，每个样做3个平行样检测，取其平均值，另各取10粒胶囊进行FPF(％)测定。具体数据见表4：
表6实施例6活性成分干燥失重(％)、外观、含量占理论量百分比(％)、FPF(％)对比
Figure BDA0002375985550000101
结果表明，对于热敏感药物微粉颗粒，真空干燥表现出比高温常压干燥更为显著的肺部沉积率。有利的是，真空干燥在相对低温的环境下达到快速干燥的目的，有效的保持了VCR和尼莫地平的含量稳定性，防止活性成分的氧化降解。有利的是，高温常压干燥方式降低热敏感药物微粉颗粒含量的同时，也表现出分散调控的可行性，其温度适宜控制在60℃以下。
实施例7
(a)按实施例6中对比实施例2所述的分散调控的药物微粉颗粒，取VCR混合物0.509g(微粉)、尼莫地平混合物10.18g(微粉)与实施例4步骤(b)的研磨甘露醇混合物40.04g、亮氨酸0.171g混合，将混合样品置于高速混合制粒机中，设置搅拌转速900rpm，混合30min后结束，静置1h，将得到的干粉混合物以等分试样装入3号深色明胶胶囊中。
(b)按实施例7步骤(a)所述的方式处理，其中所述的胶囊为3号深色植物胶囊。
取上述胶囊样品各20粒，按照中国药典2015年版四部通则0111中的方法测定排空率(％)，根据中国药典2015年版四部通则0951中的方法测定FPF(％)，另各取100粒已包装于泡罩板的胶囊于温度40±2℃，相对湿度75±5％RH的条件下避光存放7d、14d、30d，取出胶囊测定排空率(％)和FPF(％)。具体数据见表7、表8、表9：
表7实施例7胶囊外观对比
Figure BDA0002375985550000111
表8实施例7胶囊排空率(％)对比
Figure BDA0002375985550000112
表9实施例7活性成分FPF(％)对比
Figure BDA0002375985550000113
结果表明，植物胶囊比明胶胶囊在加速试验中表现出更稳定的排空率和肺部沉积率。药物微粉颗粒的比表面积大，引湿性增强，在载体和附加剂的不完全包裹下，明胶胶囊壳的高水分在药物微粉颗粒的引湿性下慢慢产生迁移，导致明胶胶囊因失水而慢慢脆化。有利的是，植物胶囊在稳定性上具有明显的优势，其囊壳水分相对较低，不吸湿，在低湿条件下几乎不脆碎，在高温条件下囊壳性状依然稳定。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将硫酸长春新碱、尼莫地平与附加剂进行微粉化处理，初步制得微粉化药物；
(2)将载体与附加剂进行粒径处理，制得载体颗粒；
(3)将步骤(1)的微粉化药物进行分散调控；
(4)将步骤(3)所述的微粉化药物、步骤(2)所述的载体颗粒与附加剂进行混合，制得混合物；
(5)将步骤(4)所述的混合物用微量胶囊充填剂充填于3号深色植物胶囊中，制得每粒含长春新碱0.2～1mg、尼莫地平1～60mg的粉雾剂胶囊；
获得的粉雾剂由下述重量份的原料组成：硫酸长春新碱100～500份，尼莫地平500～30000份，载体2500～40000份，附加剂2～2000份；所述硫酸长春新碱和尼莫地平的粒径为D10＝0.2-1.5μm、D50＝1.0-4.0μm、D90＝2.5-8.0μm，且NLT98％<10μm；所述载体的粒径为D10＝2-40μm、D50＝10-110μm、D90＝50-180μm；所述附加剂的附加颗粒按重量计至少98％具有低于50μm的直径。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤组合物吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：所述粉雾剂由下述重量配比组成：硫酸长春新碱200～500份，尼莫地平2500～30000份，载体5000～37000份，附加剂5～1500份；所述硫酸长春新碱和尼莫地平的粒径为D10＝0.4-1.2μm、D50＝1.0-3.5μm、D90＝3.0-6.0μm；所述载体的粒径为D10＝5-35μm、D50＝30-100μm、D90＝60-150μm；所述附加剂的粒径D50＝0.5-20μm。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤组合物吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：所述粉雾剂由下述重量配比组成：硫酸长春新碱250～500份，尼莫地平5000～30000份，载体6000～35000份，附加剂5～1200份。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗肿瘤组合物吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：所述载体是乳糖、甘露醇、赤藓糖醇中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤组合物吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：所述载体为甘露醇。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的抗肿瘤组合物吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：所述附加剂为润滑剂、助流剂、表面活性剂中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤组合物吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：所述附加剂为亮氨酸。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤组合物吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：所述的粉雾剂采用3号深色植物胶囊分装，每个胶囊含有10～80mg内容物。
9.根据权利要求1所述的抗肿瘤组合物吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的微粉化处理，采用超微气流粉碎法、超微低温粉碎法中的一种；
采用超微气流粉碎机微粉化时，使用低湿空气或惰性气体进行，微粉化过程使用喷射压力5～12bar，粉碎压力4～10bar，进料速度0.2～3.5g/min；
采用超微低温粉碎机微粉化时，使用温度-5℃～15℃，振动频率800～1500rpm，或均质速度30～65Hz/s；
步骤(2)所述的载体粒径处理，采用球磨法、喷雾干燥法的一种；采用球磨法时，所述载体通过球磨机研磨处理，球磨机研磨时，采用3～8mm不锈钢研磨球，球磨罐转速40～100rpm，研磨1～6h；
步骤(3)所述的分散调控采用干燥分散、高湿调节、低压处理、机械分散、静电分散、高能表面处理的一种或几种；采用所述干燥分散法时，使用真空干燥分散法、惰性气体干燥分散法中的一种；使用所述真空干燥分散法时，将药物微粉颗粒在-5～40℃的真空干燥箱中分散调控，避光干燥2～12h；所述的惰性气体干燥是将药物微粉颗粒在-5～40℃的充入惰性气体的干燥箱中分散调控，避光干燥2～12h；
所述步骤(4)采用气流混合方法、搅拌混合方法、三维混合方法的一种或几种；采用所述气流混合方法时，设置压缩空气工作压力0.3～1.2MPa，混合2～10min；采用所述搅拌混合方法时，将混合物置于高速混合制粒机中，设置搅拌转速500～2500rpm，混合5～90min；采用所述三维混合方法时，设置转速8～48rpm，混合10min～2h。
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