CN111053742A - 匹伐他汀钙口腔喷雾剂及其制备和使用方法 - Google Patents

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CN111053742A CN201811201920.4A CN201811201920A CN111053742A CN 111053742 A CN111053742 A CN 111053742A CN 201811201920 A CN201811201920 A CN 201811201920A CN 111053742 A CN111053742 A CN 111053742A
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Abstract

本发明公开了一种匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其按照以下方法制备：称取口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙；先将磷脂和胆固醇溶于氯仿中，然后加入匹伐他汀钙；超声，旋转蒸发除去氯仿；加入含有去氧胆酸钠的pH=7.4的PBS缓冲液；旋转震荡，超声，得到喷雾剂。此外，还涉及其制备和使用方法。药物可经口腔吸收，同时可缩短药物达峰时间，使药效加快，并且显著提高了生物利用度；特别适合于不顺从口服和注射的患者。

Description

匹伐他汀钙口腔喷雾剂及其制备和使用方法
技术领域
本发明涉及一种匹伐他汀钙制剂，尤其涉及一种匹伐他汀钙口腔喷雾剂及其制备和使用方法，属于医药技术领域。
背景技术
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)化学名为(+)-顺式{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚酸}钙，是日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，于2003年7月在日本首次获准上市，上市剂型为片剂，规格有1mg、2mg，国内进口的匹伐他汀钙片商品名为“力清之”，适应症为高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标“优异”，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为“超级他汀”。
匹伐他汀钙通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成来降低血液中胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，匹伐他汀钙抑制此酶，可降低肝细胞内胆固醇含量，刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除；此外，通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成，减少VLDL的分泌，可降低血液中甘油三脂的浓度，同时，增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者、杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖性糖尿病的高脂血症患者和高甘油三脂血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。
匹伐他汀钙口服给药的生物利用度仅为45％，达到最高血浆浓度约需2～3小时，生物半衰期(t1/2)约为11小时，因此一日只需给药1次。虽然食物对匹伐他汀钙的生物利用度无明显的影响，但使达峰时间延迟约1小时。目前，上市的匹伐他汀钙制剂只有片剂，而且是胃中释放，它主要存在两个问题:一是匹伐他汀钙在胃液中不稳定，易降解；二是片剂属于口服固体制剂，起效较慢，且在口服给药时存在首过效应，使生物利用度降低。
中国专利申请CN1698609A公开了一种匹伐他汀钙可溶片，其主要由填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂等可溶性药物辅料按一定比例组合而成，在口腔液体中即成溶液态，避免首过效应和肠胃道破坏，改善匹伐他汀钙的生物利用度。然而，此种方法制备的匹伐他汀钙片依然存在药物稳定性不高、药物释放速度及药物释放过程不能控制等问题。
中国专利申请CN102302452A公开了一种匹伐他汀钙脂质体固体制剂。通过选取特定比例的匹伐他汀钙、DPPC、硬脂酰胺、十八胺和吐温 80，制成匹伐他汀钙脂质体,再以一般的制剂方法制成固体制剂。该固体制剂大大提高了制剂的稳定性,释药平稳。然而，该制剂起效较慢，药物达峰时间长，同时存在首过效应和肠胃道破坏，生物利用度仍然不高。
发明人发现，采用口腔喷雾剂的剂型，可以同时解决上述两个问题，在口中吸收，可避免胃液破坏和首过效应，提高生物利用度；并且可以缩短药物达峰时间，使药效加快。另外该剂型还特别适合吞咽困难的患者使用，便于老人、小孩或在不需要水的环境下使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种匹伐他汀钙口腔喷雾剂及其制备和使用方法，以克服现有技术存在的缺陷，更好地满足临床需要。
为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其按照以下方法制备：
(1) 称取口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙，三者重量比为1:(0.12-0.24):(0.05-0.15)；
(2) 先将磷脂和胆固醇溶于氯仿中，然后加入匹伐他汀钙；
(3) 超声，旋转蒸发除去氯仿；
(4) 加入含有去氧胆酸钠的PBS缓冲液；旋转震荡，超声，得到匹伐他汀钙口腔喷雾剂。优选地，所述PBS缓冲液pH=7.4。
根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其中，所述口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙，三者重量比为1:(0.14-0.22): (0.06-0.14)。
优选地，所述口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙，三者重量比为1:(0.16-0.20): (0.07-0.13)。
在一个具体的实施方式中，所述口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙，三者重量比为1:0.18:0.10。
根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其中，匹伐他汀钙的加入量使其在匹伐他汀钙口腔喷雾剂的浓度为1-10mg/ml。
优选地，匹伐他汀钙的加入量使其在匹伐他汀钙口腔喷雾剂的浓度为2-8mg/ml。
更优选地，匹伐他汀钙的加入量使其在匹伐他汀钙口腔喷雾剂的浓度为3-7mg/ml。
在一个具体的实施方式中，匹伐他汀钙的加入量使其在匹伐他汀钙口腔喷雾剂的浓度为5mg/ml。
根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其中，去氧胆酸钠与磷脂的重量比为(0.03-0.08):1。
优选地，去氧胆酸钠与磷脂的重量比为(0.04-0.07):1。
在一个具体的实施方式中，去氧胆酸钠与磷脂的重量比为0.06:1。
根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其中，所述步骤(3)-(4)的超声时间为1-10min；优选为2-8min；更优选为3-6min。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(3)-(4)的超声时间各自为4min。
根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其中，所述PBS缓冲液进一步含有增溶剂、吸收促进剂和矫味剂。
根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其中，所述增溶剂选自吐温、泊洛沙姆或月桂醇硫酸钠的一种或多种。
在一个具体的实施方式中，所述增溶剂选自月桂醇硫酸钠。
有利地，所述增溶剂的浓度为(0.1-10)mg/ml,优选为(0.2-15)mg/ml。
根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其中，所述吸收促进剂选自水溶性氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸钠、冰片、壳聚糖、卡波姆或羟丙甲基纤维的一种或多种。
优选地，所述吸收促进剂选自癸酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或卡波姆的一种或多种。
在一个具体的实施方式中，所述吸收促进剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
有利地，所述吸收促进剂的浓度为(0.05-100)mg/ml,优选为(0.1-50)mg/ml，更优选为(5-10)mg/ml。
根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其中，所述矫味剂选自甜味剂和芳香矫味剂的一种或多种。其中，所述甜味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、纽甜、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、天冬甜素、甘草甜素、甜蜜素或木糖醇的一种或多种；所述芳香矫味剂选用薄荷油、薄荷醇、薄荷香精或水果香精的一种或多种。
根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，任选地含有抗氧剂。
有利地，所述矫味剂的浓度为(0.1-20)mg/ml，优选为(0.2-10)mg/ml。
根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其中，所述PBS缓冲液任选地含有抗氧剂和抑菌剂。
另一方面，本发明还提供了一种根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1) 称取口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙，三者重量比为1:(0.08-0.18):(0.05-0.15)；
(2) 先将磷脂和胆固醇溶于氯仿中，然后加入匹伐他汀钙；
(3) 超声1-5min，旋转蒸发除去氯仿；
(4) 加入含有去氧胆酸钠的pH=7.4的PBS缓冲液；旋转震荡，超声1-5min，得到匹伐他汀钙口腔喷雾剂。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙，三者重量比为1:(0.14-0.22): (0.06-0.14)。
优选地，所述口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙，三者重量比为1:(0.16-0.20): (0.07-0.13)。
在一个具体的实施方式中，所述口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙，三者重量比为1:0.18:0.10。
根据本发明所述的制备方法，其中，匹伐他汀钙的加入量使其在匹伐他汀钙口腔喷雾剂的浓度为1-10mg/ml。
优选地，匹伐他汀钙的加入量使其在匹伐他汀钙口腔喷雾剂的浓度为2-8mg/ml。
更优选地，匹伐他汀钙的加入量使其在匹伐他汀钙口腔喷雾剂的浓度为3-7mg/ml。
在一个具体的实施方式中，匹伐他汀钙的加入量使其在匹伐他汀钙口腔喷雾剂的浓度为5mg/ml。
根据本发明所述的制备方法，其中，去氧胆酸钠与磷脂的重量比为(0.03-0.08):1。
优选地，去氧胆酸钠与磷脂的重量比为(0.04-0.07):1。
在一个具体的实施方式中，去氧胆酸钠与磷脂的重量比为0.06:1。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述步骤(3)-(4)的超声时间为1-10min；优选为2-8min；更优选为3-6min。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(3)-(4)的超声时间各自为4min。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述PBS缓冲液进一步含有增溶剂、吸收促进剂和矫味剂。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述增溶剂选自吐温、泊洛沙姆或月桂醇硫酸钠的一种或多种。
在一个具体的实施方式中，所述增溶剂选自月桂醇硫酸钠。
有利地，所述增溶剂的浓度为(0.1-10)mg/ml,优选为(0.2-15)mg/ml。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述吸收促进剂选自水溶性氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸钠、冰片、壳聚糖、卡波姆或羟丙甲基纤维的一种或多种。
优选地，所述吸收促进剂选自癸酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或卡波姆的一种或多种。
在一个具体的实施方式中，所述吸收促进剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
有利地，所述吸收促进剂的浓度为(0.05-100)mg/ml,优选为(0.1-50)mg/ml，更优选为(5-10)mg/ml。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述矫味剂选自甜味剂和芳香矫味剂的一种或多种。其中，所述甜味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、纽甜、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、天冬甜素、甘草甜素、甜蜜素或木糖醇的一种或多种；所述芳香矫味剂选用薄荷油、薄荷醇、薄荷香精或水果香精的一种或多种。
根据本发明所述的制备方法，任选地含有抗氧剂。
有利地，所述矫味剂的浓度为(0.1-20)mg/ml，优选为(0.2-10)mg/ml。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述PBS缓冲液任选地含有抗氧剂和抑菌剂。
又一方面，本发明还提供了一种根据本发明所述的匹伐他汀钙口腔喷雾剂的使用方法，所述方法包括以下步骤：
将所述匹伐他汀钙口腔喷雾剂灌装于带有定量阀的避光喷雾瓶中，即可使用；每次喷出体积为0.1ml。
本发明的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，经口腔喷雾给药后，药物可经口腔吸收，避免肝脏首过效应及食物的影响，同时可以缩短药物达峰时间，使药效加快，并且显著提高了生物利用度。另一方面，本发明的匹伐他汀钙口腔喷雾剂使用方便，给药时不需用水送服，特别适合于不顺从口服和注射的患者。此外，本发明的匹伐他汀钙口腔喷雾剂为液体制剂，生产过程无粉尘，易于劳动保护，规模化生产成本较低。
具体实施方式
实施例1
配方：
口服级大豆磷脂 50g
胆固醇 9g
匹伐他汀钙 5g
去氧胆酸钠 3g
月桂醇硫酸钠 1g
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5g
安赛蜜 4g
PBS缓冲液 至1000ml
制备方法：先将磷脂和胆固醇溶于氯仿中，然后加入匹伐他汀钙；超声4min，旋转蒸发除去氯仿；加入含有去氧胆酸钠、月桂醇硫酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、安赛蜜的pH=7.4的PBS缓冲液；旋转震荡，超声4min，得到匹伐他汀钙口腔喷雾剂，灌装于带有定量阀的避光喷雾瓶中，10ml/瓶。
将本发明实施例1制得的匹伐他汀钙口腔喷雾剂溶于45:55的乙腈:0.05mol/l磷酸二氢钠溶液中（用醋酸调节pH值为3.0）。使用HPLC测定匹伐他汀钙和有关物质含量。色谱条件为：Hypersil C18色谱柱（250mm×4.6mm，5μm）；流动相为45:55的乙腈:0.05mol/l磷酸二氢钠溶液；检测波长为245nm；进样量为20μl；柱温为室温。对照品匹伐他汀钙原药使用流动相配制成100μg/ml的溶液。同时，进行影响因素稳定性考察，考察其性状、每喷标示含量和有关物质等，结果见表1。
表1 匹伐他汀钙口腔喷雾剂影响因素考察结果
考察项目 性状 每喷标示含量（%） 有关物质（%）
0天 本品为微黄色悬浮液 99.12 0.19
高温60℃5天 本品为微黄色悬浮液 99.23 0.19
高湿92.5% 5天 本品为微黄色悬浮液 99.18 0.20
光照5000LX 5天 本品为微黄色悬浮液 99.28 0.18
常温5天 本品为微黄色悬浮液 99.38 0.18
高温60℃10天 本品为微黄色悬浮液 98.95 0.22
高湿92.5% 10天 本品为微黄色悬浮液 98.98 0.18
光照5000LX 10天 本品为微黄色悬浮液 99.27 0.19
常温10天 本品为微黄色悬浮液 99.36 0.20
口腔喷雾试验：使用作为试验组的本发明实施例1的匹伐他汀钙口腔喷雾剂和对照组的匹伐他汀钙口腔喷雾剂进行口腔喷雾试验。其中，对照组为：
匹伐他汀钙 5g
月桂醇硫酸钠 1g
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5g
安赛蜜 4g
PBS缓冲液 至1000ml
取健康SD大鼠，随机各5只分为两组，一组为试验组，一组为对照组。大鼠试验前禁食12h；手术结扎大鼠食管。30min后向大鼠喷入试验组和对照组的匹伐他汀钙口腔喷雾剂，喷入体积均为1ml。喷雾时应当确保药物分散的口腔面积尽量相同，同时避免药液流入气管。15min后解除食管结扎，在0min、10min、20min、30min、40min、50min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h内取样18个点，每次取耳缘静脉血0.5ml，离心后得到血浆。取血浆200μl，加入0.05mol/l磷酸二氢钠溶液400μl，再加入乙腈600μl，8000rpm离心5min，取上清液20μl进行分析。然后分别针对试验组和对照组的18个点进行绘图，作出C-t曲线。根据C-t曲线得到试验组和对照组的达峰时间t以及AUC。结果表明，试验组的达峰时间t为40min，而对照组的达峰时间为60min。二者的AUC比值为1.25。
以上结果表明，与对照组相比，本发明的匹伐他汀钙口腔喷雾剂可以缩短药物达峰时间，使药效加快，并且显著提高了生物利用度。
实施例2
配方：
口服级大豆磷脂 50g
胆固醇 8g
匹伐他汀钙 3.5g
去氧胆酸钠 2g
月桂醇硫酸钠 0.5g
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 3g
安赛蜜 5g
PBS缓冲液 至1000ml
制备方法：先将磷脂和胆固醇溶于氯仿中，然后加入匹伐他汀钙；超声4min，旋转蒸发除去氯仿；加入含有去氧胆酸钠、月桂醇硫酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、安赛蜜的pH=7.4的PBS缓冲液；旋转震荡，超声4min，得到匹伐他汀钙口腔喷雾剂，灌装于带有定量阀的避光喷雾瓶中，10ml/瓶。
实施例3
配方：
口服级大豆磷脂 50g
胆固醇 10g
匹伐他汀钙 6.5g
去氧胆酸钠 3.5g
月桂醇硫酸钠 1.5g
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5g
安赛蜜 4g
PBS缓冲液 至1000ml
制备方法：先将磷脂和胆固醇溶于氯仿中，然后加入匹伐他汀钙；超声4min，旋转蒸发除去氯仿；加入含有去氧胆酸钠、月桂醇硫酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、安赛蜜的pH=7.4的PBS缓冲液；旋转震荡，超声4min，得到匹伐他汀钙口腔喷雾剂，灌装于带有定量阀的避光喷雾瓶中，10ml/瓶。

Claims (10)

1.一种匹伐他汀钙口腔喷雾剂，其特征在于，其按照以下方法制备：
(1) 称取口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙，三者重量比为1:(0.12-0.24):(0.05-0.15)；
(2) 先将磷脂和胆固醇溶于氯仿中，然后加入匹伐他汀钙；
(3) 超声，旋转蒸发除去氯仿；
(4) 加入含有去氧胆酸钠的PBS缓冲液；旋转震荡，超声，得到匹伐他汀钙口腔喷雾剂；优选地，所述PBS缓冲液pH=7.4。
2.根据权利要求1所述的口腔喷雾剂，其中，所述口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙的重量比为1:(0.14-0.22): (0.06-0.14)。
3.根据权利要求1或2所述的口腔喷雾剂，其中，匹伐他汀钙的加入量使其在匹伐他汀钙口腔喷雾剂的浓度为1-10mg/ml。
4.根据权利要求1或2所述的口腔喷雾剂，其中，去氧胆酸钠与磷脂的重量比为(0.03-0.08):1。
5.根据权利要求1或2所述的口腔喷雾剂，其中，所述步骤(3)-(4)的超声时间为1-10min。
6.根据权利要求1或2所述的口腔喷雾剂，其中，所述PBS缓冲液进一步含有增溶剂、吸收促进剂和矫味剂。
7.根据权利要求1或2所述的口腔喷雾剂，其中，所述PBS缓冲液任选地含有抗氧剂和抑菌剂。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述匹伐他汀钙口腔喷雾剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1) 称取口服级大豆磷脂、胆固醇和匹伐他汀钙，三者重量比为1:(0.08-0.18):(0.05-0.15)；
(2) 先将磷脂和胆固醇溶于氯仿中，然后加入匹伐他汀钙；
(3) 超声1-5min，旋转蒸发除去氯仿；
(4) 加入含有去氧胆酸钠的pH=7.4的PBS缓冲液；旋转震荡，超声1-5min，得到匹伐他汀钙口腔喷雾剂。
9.一种根据权利要求1-7任一项所述匹伐他汀钙口腔喷雾剂的使用方法，其特征在于：将权利要求1-7任一项所述匹伐他汀钙口腔喷雾剂灌装于带有定量阀的避光喷雾瓶中，即可使用。
10.根据权利要求9所述的使用方法，其中，每次喷出体积为0.1ml。
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