CN111039916A - 三环螺环化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了用于预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病的药剂。在所述药剂中含有对EP4受体具有拮抗活性的化合物作为活性成分。由以下通式(I)表示的化合物、其盐、N‑氧化物或溶剂合物，或这些的前药可用作对EP4受体具有拮抗活性的药物成分，用于预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病。在下式中，所有符号均如说明书中所定义。

Description

三环螺环化合物
本申请是中国发明专利申请(申请日：2016年1月8日；申请号：201680005227.2(国际申请号：PCT/JP2016/050446)；发明名称：三环螺环化合物)的分案申请。
技术领域
本发明涉及EP4受体拮抗剂三环螺环化合物或其盐，以及涉及含有这种化合物作为活性成分的药物。具体地，本发明涉及以下通式(I)表示的三环螺环化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物，或这些的前药(以下将这些称为“本发明化合物”)，以及含有这种化合物作为活性成分的药物。
Figure BDA0002336558140000011
通式(I)中所用的符号如下所定义。
背景技术
已知前列腺素E2(PGE2)(花生四烯酸级联的已知代谢物)具有一系列作用，包括细胞保护作用、子宫收缩、降低疼痛阈值、促进消化道蠕动、觉醒状态、抑制胃酸分泌、降血压作用和利尿作用。
最近的研究发现，存在具有不同作用的PGE2受体亚型。迄今为止，已知四种主要亚型，这些被称为EP1、EP2、EP3和EP4(Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling,Vol.12,p.379-391,1995)。
在这些亚型中，认为EP4受体参与了抑制巨噬细胞产生MCP-1、抑制淋巴细胞产生TNF-α、IL-2和IFN-γ。还认为这种亚型参与抗炎(通过增加的IL-10生成)、血管扩张、血管发生、抑制弹性纤维形成和调节MMP-9表达。EP4受体的其他可能的作用包括在癌症中的免疫控制，其通过骨髓来源的抑制细胞、调节性T细胞和天然杀伤细胞进行。
因此，认为与EP4受体强烈结合并显示拮抗活性的化合物可用于预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病，包括例如骨病、癌症、系统性肉芽肿病、免疫疾病、过敏、遗传性过敏症、哮喘、齿槽脓溢、牙龈炎、牙周炎、阿尔茨海默症、川崎病、烧伤、多器官功能衰竭、慢性头痛、疼痛、血管炎、静脉功能不全、静脉曲张、动脉瘤、主动脉瘤、肛瘘、尿崩症、应激、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、新生儿动脉导管未闭和胆石症(Pharmacological Reviews,Vol.65,p.1010-1052,July,2013；105th Annual Meeting of American Association forCancer Research(AACR),Abstract:LB-265,Title of Presentation:ONO-AE3-208Inhibits Myeloid Derived Suppressor Cells and Glioma Growth,Date ofPresentation:April 8,2014；FEBS Letters,Vol.364,p.339-341,1995；Cancer Science,Vol.105,p.1142-1151,2014；Cancer Research,Vol.70,p.1606-1615,2010；和CancerResearch,Vol.62,p.28-32,2002)。
WO2000/020371描述了以下通式(A)化合物，其用于治疗涉及前列腺素E受体的疾病，例如疼痛、炎症和癌症。
Figure BDA0002336558140000021
在该通式(A)中，
Ar1a为任选被R1a或R3a取代的芳基或杂芳基，其中R1a为CN、NO2、CON(R5a)2等；
Wa表示含有0-2个选自O、N和S的杂原子的3-6元连接基，其中所述连接基任选含有CO、S(O)na、C＝C或乙炔基；
Ar2a为任选被R3a取代的芳基或杂芳基，其中R3a为卤素、CN等；
Xa是在Wa键合位置的邻位与Ar2a连接的连接基；和
Qa为COOH等
(这些仅是基团定义的一部分。)
WO2003/016254描述了以下通式(B)化合物，其结合PGE2受体，特别是EP3和/或EP4且具有拮抗活性，用于预防和/或治疗疾病，例如疼痛和癌症。
Figure BDA0002336558140000031
在该通式(B)中，
R1b表示-COOH等；
Ab表示(i)单键，(ii)C1-6亚烷基，(iii)C2-6亚烯基，(iv)C2-6亚炔基等；
所述环Bb表示C3-12单环或双环碳环或3-至12-元单环或双环杂环；
R2b表示硝基、氰基等；
Qb表示C2-6烯基、C2-6炔基、被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基、氰基、硝基等；
Db是其原子选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的一元或二元连接链，其中所述连接链可含有双键或叁键且可被1-4个R40b取代，其中R40b表示氧代、卤素等；和
R3b表示(1)C1-6烷基或(2)C3-15单环、双环或三环碳环，其可被1-5个R42b取代或为未取代的，或3-15元单环、双环或三环杂环，其中R42b表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、-NR46bCOR47b或Cyc10b。
(这些仅是基团定义的一部分。)
WO1999/047497描述了以下通式(C)化合物，其用于治疗涉及前列腺素E受体的疾病，例如疼痛、炎症和癌症。
Figure BDA0002336558140000032
在通式(C)中，
HETc表示5-12元单环或双环芳环系统，其具有0-3个选自O、S(O)nc和N(O)mc的杂原子，其中mc为0或1和nc为0、1或2；
Ac为一原子或两原子部分且选自包括-Wc-和-C(O)-的基团，其中Wc为O、S(O)nc或NR17c；
Xc表示5-至10-元单环或双环芳基或杂芳基，其具有1-3个选自O、S(O)nc和N(O)mc的杂原子，
Yc表示O、S(O)nc、NR17c、键等；
Bc为-(C(R18c)2)pc-Yc-(C(R18c)2)qc-，其中pc和qc独立地为0-3；
Zc为OH等；和
R1c、R2c和R3c独立地表示卤素、-CO2R9c，-CON(R6c)2等。
(这些仅是基团定义的一部分。)
这些现有技术文件中无一描述或提及了本发明化合物，尤其是所述三环螺环化合物。
引用的文献
专利文件
专利文件1：WO2000/020371
专利文件2：WO2003/016254
专利文件3：WO1999/047497
非专利文件
非专利文件1：Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling,Vol.12,p.379-391,1995
非专利文件2：Pharmacological Reviews,Vol.65,p.1010-1052,July,2013
非专利文件3：105th Annual Meeting of American Association for CancerResearch(AACR),Abstract:LB-265,Title of Presentation:ONO-AE3-208InhibitsMyeloid Derived Suppressor Cells and Glioma Growth,Date of Presentation:April8,2014
非专利文件4：FEBS Letters,Vol.364,p.339-341,1995
非专利文件5：Cancer Science,Vol.105,p.1142-1151,2014
非专利文件6：Cancer Research,Vol.70,p.1606-1615,2010
非专利文件7：Cancer Research,Vol.62,p.28-32,2002
发明公开
本发明待解决的问题
本发明旨在产生对EP4受体具有强拮抗活性并显示出所需药代动力学的化合物，并旨在找到可用作针对由EP4受体活化引起的疾病的预防性和/或治疗性药物的化合物。
解决该问题的方法
为了实现上述目的，本发明人进行了深入研究，找到了对EP4受体具有强拮抗活性并显示出所需药代动力学的化合物，并发现由以下通式(I)表示的化合物是EP4受体的强拮抗剂。本发明是在此基础上完成的。
具体地，本发明的一个方面如下。
[1]由以下通式(I)表示的化合物或其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000051
在通式(I)中，
R1表示COOR8、四唑、SO3H、SO2NH2、SO2NHR8-1、CONHSO2R8-1、SO2NHCOR8-1或异羟肟酸，其中R8表示氢原子、C1-4烷基或苄基，R8-1表示C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-10碳环或3-至10-元杂环，其中所述C3-10碳环和所述3-至10-元杂环各自可被以下取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-O(C1-4卤代烷基)、C1-4烷硫基、-S(C1-4卤代烷基)、卤素或-CN，
L1表示C1-5亚烷基、C2-5亚烯基或C2-5亚炔基，
R2表示卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O(C1-4卤代烷基)、-S(C1-4卤代烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NR17R17、硝基、-CN、羟基、醛或羧基，其中所述C1-4烷基各自可被卤素取代且其中用R2表示的所述(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可为相同或不同的，
X1表示CR6或氮原子，其中R6表示氢原子或R2，
X2表示CR7或氮原子，其中R7表示氢原子、R2或-L3-R9，其中L3表示亚甲基、氧原子或可被氧化的硫原子，和R9表示4-至10-元杂环，其可被选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，
L2表示-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2S(O)-、-S(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-或-SO2NH-，
R3表示C1-4烷基或卤素，
R4表示卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
X3表示亚甲基、氧原子、可被氧化的硫原子或NR10，其中R10表示C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)或-SO2(C1-4烷基)，其中所述C1-4烷基各自可被卤素取代，
所述环表示苯环或5-至6-元单环芳香杂环，
Figure BDA0002336558140000061
表示单键或双键，
R5表示(1)卤素，(2)C1-4烷基，(3)羧基，(4)-CN，(5)-CONHR11，(6)-C(O)R12，(7)-OR14，(8)-S(O)tR15，(9)-CH2R16，(10)-NR17R17，(11)-NHCOR11，(12)C4-10碳环或(13)4-至10-元杂环，其中所述C4-10碳环或所述4-至10-元杂环可被1至3个R18取代，其中，当存在多个R18时，所述多个R18可独立地为相同或不同的，R11表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或4-至6-元杂环且可被1-3个R13取代，其中，当存在多个R13时，所述多个R13可独立地为相同或不同的，R13表示卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、-NR20R21、苯或4-至6-元杂环，其中R20和R21各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，R12表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯或4-至6-元杂环，其中所述C3-6环烷基、苯和4-至6-元杂环各自独立地可被以下取代：卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R14表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯或苄基，其中所述C1-6烷基可被1-3个R19取代，其中，当存在多个R19时，所述多个R19可独立地为相同或不同的，R19表示C1-4烷氧基、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2或可被选自以下基团取代的5-至6-元单环芳香杂环：C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中由R19表示的所述(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可为相同或不同的，R15表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯或苄基，R16表示羟基或C1-4烷氧基，R17各自独立地表示氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，R18表示卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氧代、-CN、羟基、羟甲基、1-甲基-1-羟乙基、(C1-4烷基)SO2-、4-至6-元杂环、(C1-4烷基)NH-或(C1-4烷基)2N-，其中由R18表示的所述(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可为相同或不同的，
m表示1-4的整数，
n表示0-4的整数，
p表示0-2的整数，
q表示0-6的整数，
r表示0-6的整数，
s表示0-4的整数，
t表示0-2的整数，和
当p、q、r和s各自为2或更大的整数时，R2、R3、R4和R5各自可独立地为相同或不同的。
[2]根据项[1]的化合物，其由以下通式(I-1)表示，
Figure BDA0002336558140000071
其中na表示0-1的整数，qa表示0-3的整数，ra表示0-4的整数，X3a表示亚甲基或氧原子，且其他符号如项[1]所定义。
[3]根据项[1]或[2]的化合物，其中至少一个R5为-CONHR11。
[4]根据项[1]-[3]中任一项的化合物，其中L2为-NHCO-或-CONH-。
[5]根据项[1]-[4]中任一项的化合物，其由以下通式(I-2)表示，
Figure BDA0002336558140000072
其中R2a表示卤素，R6a表示氢原子或卤素，且其他符号如项[1]和[2]所定义。
[6]根据项[1]的化合物，其为以下任一个：
(1)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(2)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(3)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(4)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-甲基-2-丙烷基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(5)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-甲氧基-2-丙烷基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(6)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(7)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(8)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(9)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环戊基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(10)4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2S)-2-丁烷基氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]-4-氰基苯基}丁酸，
(11)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(12)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(13)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(14)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-哒嗪基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(15)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(16)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-甲基-2-丙烷基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(17)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(18)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(19)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(20)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(21)4-[4-氰基-2-({[(1R,2R)-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(22)4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(23)4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(24)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(25)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-7-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(26)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-氟-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(27)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(28)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(29)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(30)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(31)4-[4-氰基-2-({[(2'R,3S)-5-(甲基氨基甲酰基)螺[1-苯并呋喃-3,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(32)4-{4-氰基-2-[({(2'R,3S)-5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]螺[1-苯并呋喃-3,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(33)4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-3',3'-二甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，和
(34)4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-3',3'-二甲基-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸。
[7]根据项[1]或[2]的化合物，其中至少一个R5为C4-10碳环，其可被1-3个R18取代，或4-至10-元杂环，其可被1-3个R18取代，其中，当存在多个R18时，所述多个R18各自独立地可为相同或不同的。
[8]根据项[7]的化合物，其中L2为-NHCO-或-CONH-。
[9]根据项[1]、[2]、[7]和[8]中任一项的化合物，其由以下通式(I-3)表示，
Figure BDA0002336558140000101
其中R5a为C4-10碳环，其可被1-3个R18取代，或4-至10-元杂环，其可被1-3个R18取代，其中，当存在多个R18时，所述多个R18各自独立地可为相同或不同的，且其他符号如项[1]、[2]和[5]所定义。
[10]根据项[1]的化合物，其为以下任一个：
(1)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(2)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(3)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(4)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(5)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(6)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(7)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(4-哒嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(8)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(9)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(10)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(11)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(12)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(13)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(14)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(15)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(16)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(17)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(18)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-哒嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(19)4-[4-氰基-2-({[(2'R,3S)-5-(3-吡啶基)螺[1-苯并呋喃-3,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，和
(20)4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-3',3'-二甲基-6'-(3-吡啶基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸。
[11]药物组合物，其包含根据项[1]的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药作为活性成分。
[12]根据项[11]的组合物，其为EP4受体拮抗剂。
[13]根据项[11]的组合物，其为针对由EP4受体活化引起的疾病的预防剂和/或治疗剂。
[14]根据项[13]的组合物，其中由EP4受体活化引起的疾病为骨病、癌症、系统性肉芽肿病、免疫疾病、齿槽脓溢、牙龈炎、牙周炎、川崎病、多器官功能衰竭、慢性头痛、疼痛、血管炎、静脉功能不全、静脉曲张、动脉瘤、主动脉瘤、肛瘘、尿崩症、新生儿动脉导管未闭或胆石症。
[15]根据项[14]的组合物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、头颈癌、淋巴瘤、葡萄膜黑素瘤、胸腺瘤、间皮瘤、食管癌、胃癌、十二指肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌症、膀胱癌、阴茎癌、睾丸癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、皮肤癌、恶性骨肿瘤、软组织肉瘤、软骨肉瘤、白血病、骨髓增生异常综合征或多发性骨髓瘤。
[16]一种药物，其包含根据项[1]的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药以及选自以下中的至少一种：烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、基于植物的制剂、激素药物、铂化合物、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂和免疫调节剂。
[17]一种药物，其包含根据项[1]的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药以及选自以下的至少一种：HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血压药和四环素抗生素。
[18]一种药物，其包含根据项[1]的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药以及选自以下的至少一种：N-型钙通道抑制剂、一氧化氮合酶(NOS)抑制剂和大麻素-2受体刺激剂。
[19]用于预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病的方法，
所述方法包括向需要预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病的患者给药有效量的根据项[1]的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
[20]根据项[1]的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药，其用于预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病。
[21]根据项[1]的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物在制备针对由EP4受体活化引起的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
本发明的效果
本发明化合物对EP4受体具有强拮抗活性并显示出所需的药代动力学。本发明化合物可用作针对由EP4受体活化引起的疾病的预防性和/或治疗性药物。
附图说明
图1表示本发明化合物在小鼠结肠直肠癌细胞系CT26的同种异体移植模型中的抗肿瘤作用的图。
实施本发明的实施方案
下面详细描述本发明。
在本发明中，“C1-4烷基”是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。
在本发明中，“C1-3烷基”是，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明中，“C1-5亚烷基”是，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基。
在本发明中，“C2-5亚烯基”是，例如，亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基或4-亚戊烯基。
在本发明中，“C2-5亚炔基”是，例如，亚乙炔基、1-亚丙炔基、2-亚丙炔基、1-亚丁炔基、2-亚丁炔基、3-亚丁炔基、1-亚戊炔基、2-亚戊炔基、3-亚戊炔基或4-亚戊炔基。
在本发明中，“卤素”是氟、氯、溴或碘。
在本发明中，“C1-4烷氧基”是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、叔丁氧基或异丁氧基。
在本发明中，“C1-4烷硫基”是，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、叔丁基硫基或异丁基硫基。
在本发明中，“C2-4烯基”是，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基。
在本发明中，“C2-4炔基”是，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基。1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
在本发明中，“C1-4卤代烷基”表示卤素取代的C1-4烷基且为，例如，一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、1,2-二溴-1,2,2-三氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、1-氟丙基、1-氯丙基、3,3-二氟丙基、2,3-二氟丙基、1,3-二氟丙基、1,2-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3-三氟丙基、1,3,3-三氟丙基、1,2,2-三氟丙基、1,1,2-三氟丙基、1,1,3-三氟丙基、1,1,2,2-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、3-氟丁基、3-氯丁基、2-氟丁基、2-氯丁基、1-氟丁基、1-氯丁基、3,3-二氟丁基、2,3-二氟丁基、1,3-二氟丁基、1,2-二氟丁基、2,2-二氟丁基、1,1-二氟丁基、3,3,3-三氟丁基、2,3,3-三氟丁基、1,3,3-三氟丁基、1,2,2-三氟丁基、1,1,2-三氟丁基、1,1,3-三氟丁基、1,1,2,2-四氟丁基或2,2,3,3,3-五氟丁基。
在本发明中，“可被氧化的硫”表示硫(S)、亚砜(S(O))或砜(SO2)。
在本发明中，“4-至10-元杂环”是指含有1-5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的4-至10-元单环或双环杂环，且为，例如，氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、哌啶、哌嗪、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂环庚三烯、二氮杂环庚三烯、呋喃、吡喃、氧杂环庚三烯、噻吩、噻喃、硫杂环庚三烯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂环庚三烯、氧杂二氮杂环庚三烯、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂环庚三烯、硫杂二氮杂环庚三烯、吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊二烯、苯并氧硫杂环戊二烯(benzooxathiol)、色烯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂环庚三烯、四氢氮杂环庚三烯、全氢氮杂环庚三烯、二氢二氮杂环庚三烯、四氢二氮杂环庚三烯、全氢二氮杂环庚三烯、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂环庚三烯、四氢氧杂环庚三烯、全氢氧杂环庚三烯、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂环庚三烯、四氢硫杂环庚三烯、全氢硫杂环庚三烯、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂环庚三烯、四氢氧氮杂环庚三烯、全氢氧氮杂环庚三烯、二氢氧杂二氮杂环庚三烯、四氢氧杂二氮杂环庚三烯、全氢氧杂二氮杂环庚三烯、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂环庚三烯、四氢硫氮杂环庚三烯、全氢硫氮杂环庚三烯、二氢硫杂二氮杂环庚三烯、四氢硫杂二氮杂环庚三烯、全氢硫杂二氮杂环庚三烯、四氢三唑并吡嗪、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氧杂环戊烷、二氧杂环己烷、二氧杂茚满、苯并二氧杂环己烷、硫代色满、二氢苯并二氧杂环己二烯、二氢苯并氧硫杂环己二烯、色满、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并哒嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、三唑并吡啶或二氢吡啶并噁嗪环。
在本发明中，“3-至10-元杂环”是指3-至10-元单环或双环杂环，其含有1-5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，且为，例如，氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷或上述“4-至10-元杂环”中示例的任意杂环。
在本发明中，“5-至10-元芳香杂环”是指5-至10-元单环或双环芳香杂环，其含有1-4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子且为，例如，吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、嘌呤、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉或噌啉环。
在本发明中，“5-至6-元单环芳香杂环”为，例如，吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑环。
在本发明中，“C4-10碳环”是指C4至10单环或双环碳环且为，例如，环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、并环戊二烯、全氢并环戊二烯、环戊并环庚五烯(azulene)、全氢环戊并环庚五烯、茚、全氢茚、茚满、萘、二氢萘、四氢萘或全氢萘环。
在本发明中，“C3-10碳环”是指C3-10单环或双环碳环且为，例如，环丙烷或上述“C4-10碳环”中示例性的任意碳环。
在本发明中，“C1-6烷基”是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、2-甲基-2-乙基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基或1,1-二甲基戊基。
在本发明中，“C3-6环烷基”是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明中，“4-至6-元杂环”是指含有1-4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的4-至6-元单环杂环，其为，例如，氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡嗪、吡喃、噻喃、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑环。
在本发明中，R1优选为COOR8。
在本发明中，R8优选为氢原子或C1-4烷基，更优选为氢原子。
在本发明中，R8-1优选为C1-4烷基、苯或吡啶。所述苯和所述吡啶可被C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-O(C1-4卤代烷基)、C1-4烷硫基、-S(C1-4卤代烷基)、卤素或-CN取代。
在本发明中，L1优选为C1-5亚烷基或C2-5亚烯基，更优选为C1-5亚烷基，特别优选为亚丙基。
在本发明中，R2优选为氟。
在本发明中，X1优选为CR6。
在本发明中，R6优选为氢原子或氟，更优选为氢原子。
在本发明中，X2优选为CR7。
在本发明中，R7优选为氟、-CN、-CH2R9或-OR9，更优选为-CN。
在本发明中，R9优选为4-至10-元杂环，其可被甲基或三氟甲基取代。所述4-至10-元杂环优选为5-至10-元芳香杂环，更优选为5-至10-元含氮芳香杂环(例如，吡唑、咪唑、三唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并哒嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶或吡唑并嘧啶)。
在本发明中，L2优选为-CH＝CH-、-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-或-SO2NH-，更优选为-NHCO-或-CONH-，特别优选为-NHCO-。
在本发明中，R3优选为氟。
在本发明中，R4优选为甲基、乙基或三氟甲基，更优选为甲基。
在本发明中，X3优选为亚甲基或氧原子，更优选为氧原子。
在本发明中，R10优选为甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或叔丁氧基羰基。
在本发明中，所述环优选为苯、噻吩或吡唑环，更优选为苯环。
在本发明中，R5优选为-CONHR11、氟、甲氧基、苯环或4-至10-元杂环。所述4-至10-元杂环优选为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁唑烷、噁二唑、三唑、噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、噁唑、咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡唑并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶或二氢吡啶并噁嗪环。
在本发明中，R11优选为C1-6烷基、C3-6环烷基或吡喃、吡咯烷、哌啶、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、哒嗪或嘧啶环，更优选为C1-6烷基。
在本发明中，R13优选为卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、-NR20R21或苯、氧杂环丁烷、吡啶、吡唑或噁唑环，更优选为氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、环戊基、环丁烷、氧杂环丁烷、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二甲基氨基或苯、吡啶、吡唑或噁唑环。
在本发明中，R20优选为氢原子或甲基。
在本发明中，R21优选为氢原子或甲基。
在本发明中，R12优选为C1-3烷基、C3-6环烷基、苯或4-至6-元杂环。所述4-至6-元杂环优选为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡嗪、吡喃、噻喃、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑环。所述4-至6-元杂环可被C1-4烷氧基取代。
在本发明中，R14优选为氢原子、甲基、乙基、苯或苄基。
在本发明中，R19优选为甲氧基、-CONHCH3、-CON(CH3)2或噁唑、噻唑、吡唑或吡啶环。
在本发明中，R15优选为甲基、环丙基或苯。
在本发明中，R16优选为羟基。
在本发明中，R17优选为甲基、乙基、环丙基或苯，更优选为甲基。
在本发明中，R18优选为氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氧代基团、-CN、羟基、羟甲基、1-甲基-1-羟乙基、甲基磺酰基、吡啶或二甲基氨基。
在本发明中，m优选为1-2的整数，更优选为1。
在本发明中，n优选为0-1的整数，更优选为1。
在本发明中，p优选为0。
在本发明中，q优选为0。
在本发明中，r优选为0-4的整数，更优选为0-2的整数。
在本发明中，s优选为0-2的整数，更优选为1或2。
在本发明中，t优选为0-2的整数。
在本发明中，X3a优选为氧原子。
在本发明中，na优选为0-1的整数。
在本发明中，qa优选为0。
在本发明中，ra优选为0-2的整数。
在本发明中，优选作为通式(I)化合物是环、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8-1、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、L1、L2、L3、X1、X2、X3、X3a、m、n、na、p、q、qa、r、ra、s和t的优选定义的组合。
在本发明中，由通式(I)表示的化合物优选为以下通式(I-a)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000191
在通式(I-a)，所有符号如在上文[1]和[2]中的符号所定义。
更优选地，由通式(I)表示的化合物为由以下通式(I-1)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000192
在通式(I-1)，所有符号如在上文[1]和[2]中的符号所定义。
在本发明中，由通式(I)表示的化合物的更优选的方面为由以下通式(I-b)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000201
在通式(I-b)，所有符号如在上文[1]和[2]中的符号所定义。
由通式(I)表示的化合物的更优选的方面为由以下通式(I-c)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000202
在通式(I-c)，所有符号如在上文[1]和[2]中的符号所定义。
优选的是由以下通式(I-d)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000203
在通式(I-d)，所有符号如在上文[1]和[2]中的符号所定义。
更优选的是以下通式(I-e)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000211
在通式(I-e)，所有符号如在上文[1]和[2]中的符号所定义。
更优选的是由以下通式(I-2)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000212
在通式(I-2)，所有符号如在上文[1]、[2]和[5]中的符号所定义。
最优选的是由以下通式(I-4)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000213
在通式(I-4)，所有符号如在上文[1]、[2]和[5]中的符号所定义。
在本发明中，由通式(I)表示的化合物的其他优选方面是由以下通式(I-f)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000221
在通式(I-f)，所有符号如在上文[1]、[2]和[9]中的符号所定义。
更优选的是由以下通式(I-g)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000222
在通式(I-g)，所有符号如在上文[1]、[2]和[9]中的符号所定义。
优选的是由以下通式(I-h)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000223
在通式(I-h)，所有符号如在上文[1]、[2]和[9]中的符号所定义。
更优选的是由以下通式(I-i)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000231
在通式(I-i)，所有符号如在上文[1]、[2]和[9]中的符号所定义。
特别优选的是由以下通式(I-3)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000232
在通式(I-3)，所有符号如在上文[1]、[2]和[9]中的符号所定义。
最优选的是由以下通式(I-5)表示的化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
Figure BDA0002336558140000233
在通式(I-5)，所有符号如在上文[1]、[2]和[9]中的符号所定义。
在本发明中，在选自通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)和(I-1)的通式的基团中，L1独立地优选为亚丙基和L2独立地优选为-CH＝CH-、-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-或-SO2NH-。更优选为，L1为亚丙基和L2为-NHCO-或-CONH-。更优选地，L1为亚丙基和L2为-NHCO-。
在本发明中，在选自通式(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)的通式的基团中，L1独立地优选为亚丙基。
在本发明中，通式(I)的最优选方面包括实施例1的本发明化合物、实施例2-1至2-47的本发明化合物、实施例3的本发明化合物、实施例4-1至4-3的本发明化合物、实施例5至6的本发明化合物、实施例7-1至7-28的本发明化合物、实施例8至9的本发明化合物、实施例10-1至10-12的本发明化合物、实施例11的本发明化合物、实施例12-1至12-3的本发明化合物、实施例13至17的本发明化合物、实施例18-1至18-3的本发明化合物、实施例19的本发明化合物、实施例20-1至20-5的本发明化合物、实施例21至22的本发明化合物、实施例23-1至23-2的本发明化合物、实施例24至27的本发明化合物、实施例28-1至28-2的本发明化合物、实施例29至30的本发明化合物、实施例31-1至31-2的本发明化合物、实施例32的本发明化合物、实施例33-1至33-5的本发明化合物、实施例34至36的本发明化合物、实施例37-1至37-2的本发明化合物、实施例38-1至38-2的本发明化合物、实施例39的本发明化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
应当理解，除非另有具体提及，化合物的所有异构形式落入本发明的范围内。例如，所述烷基、烷氧基和亚烷基包括直链和支链烷基、烷氧基和亚烷基。本发明还包括以下全部：由于双键、环和稠合环形成的异构体(E、Z、顺式和反式异构体)、由于存在不对称碳形成的异构体(R和S异构体、α和β异构体、对映异构体、非对映异构体)、涉及旋光性的光学异构体(D、L、d、l异构体)、通过色谱分离的极性化合物(高极性和低极性化合物)、平衡化合物、旋转异构体、这些化合物的任何比例的混合物和外消旋混合物。本发明还包括由于互变异构形成的所有异构体。
对于本领域技术人员而言，除非另有具体提及，否则本文使用的以下符号具有以下含义。
Figure BDA0002336558140000241
表示自纸平面向里的键(即，α构型)。
Figure BDA0002336558140000251
表示自纸平面向外的键(即，β构型)。
Figure BDA0002336558140000252
表示α和β构型的混合物。
盐
使用已知方法将通式(I)表示的化合物转化成盐。
该盐优选为药学上可接受的盐。
优选地，该盐为水溶性的。
药学上可接受的盐的实例包括酸加成盐、碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和胺盐。
所述酸加成盐可为无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐，或为有机酸盐，例如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐和葡糖酸盐。
碱金属盐的实例包括钾盐和钠盐。
碱土金属盐的实例包括钙盐和镁盐。
铵盐的实例包括四甲基铵。
胺盐的实例包括三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡萄糖胺的盐。
本发明化合物可使用任意方法转化成N-氧化物。如本文所用，N-氧化物是指具有氧化的氮原子的通式(I)化合物。
由通式(I)表示的化合物和其盐可转化成溶剂合物。
优选地，所述溶剂合物是无毒的并且是水溶性的。合适的溶剂合物的实例包括使用水的溶剂合物和使用醇溶剂(例如，乙醇)的溶剂合物。
前药
如本文所用，通式(I)表示的化合物的前药是指在体内通过例如与酶和胃酸反应转化成通式(I)化合物的化合物。以下是通式(I)表示的化合物的前药的实例：具有被酰化、烷基化或磷酸化的氨基的通式(I)化合物(例如，具有被二十碳酰基化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、特戊酰基氧基甲基化、乙酰氧基甲基化或叔丁基化的氨基的通式(I)化合物)；具有被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的羟基的通式(I)化合物(例如，具有被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙烯酰化或二甲基氨基甲基羰基化的羟基的通式(I)化合物)；和具有被酯化或酰胺化的羧基的通式(I)化合物(例如，具有被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊酰基氧基甲基酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙基酯化或甲基酰胺化的羧基的通式(I)化合物)。这些化合物可通过本身已知的方法制备。通式(I)表示的化合物的前药可为水合物或非水合物。通式(I)表示的化合物的前药可为在生理条件下转化为通式(I)化合物的那些，例如描述于Developmentof Drugs，Vol.7，Molecular Design，pp.163-198，1990，Hirokawa Publishing Company。
构成通式(I)表示的化合物的原子可用它们的同位素(例如，2H、3H、13C、14C、15N、16N、17O、18O、18F、35S、36Cl、77Br和125I)代替。
本发明化合物的制备方法
本发明通式(I)表示的化合物可通过已知方法制备，例如，通过下述方法、与之等同的方法或如下实施例中所述的方法。在下面的制备方法中，进料化合物可以是盐的形式。该盐可以是本发明通式(I)化合物所例示的任何药学上可接受的盐。
其中L2为-NHCO-的本发明通式(I)化合物(通式(IVa))和其中L2为-CONH-的本发明通式(I)化合物(通式(IVb))可分别通过以下反应式(Ia)和(Ib)表示的方法制备。
反应式(Ia)
Figure BDA0002336558140000271
在该式中，所有符号如上文[1]中所定义。
反应式(Ib)
Figure BDA0002336558140000272
在该式中，所有符号如上文[1]中所定义。
具体地，通式(IVa)表示的本发明化合物可通过通式(IIa)化合物与通式(IIIa)化合物的酰胺化反应制备。本发明通式(IVb)化合物可通过通式(IIb)化合物与通式(IIIb)化合物的酰胺化反应制备。
所述酰胺化反应是已知的且可为，例如，
(1)使用酰卤的方法，
(2)使用混合酸酐的方法，或
(3)使用缩合剂的方法。
以下详尽地描述了这些方法。
(1)在使用酰卤的方法中，例如，在约-20℃至回流温度，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中或无溶剂的情况下，将羧酸与酰卤试剂(例如，草酰氯或亚硫酰氯)反应。然后在约0-40℃，在碱(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺)的存在下，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中，将所得酰卤与胺反应。或者，可使用碱性水溶液(例如，碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠溶液)将所述酰卤与胺在约0-40℃，在有机溶剂(例如，二噁烷或四氢呋喃)中反应。
(2)在使用混合酸酐的方法中，例如，在约0-40℃，在有机溶剂(例如，氯仿，二氯甲烷，乙醚或四氢呋喃)中或无溶剂的情况下，在碱(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺)的存在下，将羧酸与酰卤(例如，新戊酰氯、甲苯磺酰氯或甲基氯)或与酸衍生物(例如，氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)反应。然后在约0-40℃，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中，将所得混合酸酐与胺反应。
(3)在使用缩合剂的方法中，例如，在约0℃至回流温度，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚或四氢呋喃)中或无溶剂的情况下，在存在或不存在碱(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)的情况下，使用缩合剂(例如，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物或1-丙烷膦酸环酐(T3P))，含或不含1-羟基苯并三唑(HOBt)的情况下，将羧酸与胺反应。
理想地，在无水条件下，在惰性气氛(例如，氩气或氮气)下进行反应(1)、(2)和(3)。
其中L2为-NHSO2-的本发明通式(I)化合物(通式(IVc))和其中L2为-SO2NH-的本发明通式(I)化合物(通式(IVd))可分别通过以下反应式(Ic)和(Id)表示的方法制备。
反应式(Ic)
Figure BDA0002336558140000281
在该式中，所有符号如上文[1]中所定义.
反应式(Id)
Figure BDA0002336558140000282
在该式中，所有符号如上文[1]中所定义.
具体地，通式(IVc)表示的本发明化合物可通过通式(IIc)化合物和通式(IIIc)化合物的磺酰胺化反应制备。本发明通式(IVd)化合物可通过通式(IId)化合物和通式(IIId)化合物的磺酰胺化反应制备。
所述磺酰胺化反应是已知的。例如，在-20℃至回流温度，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚)中或无溶剂的情况下，将磺酸与酰卤(例如，草酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷或三氯化磷)反应。然后在约0-40℃，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚或四氢呋喃)中，在碱(例如，二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)的存在下，将所得磺酰卤与胺反应。
其中L2为-NHCH2-的本发明通式(I)化合物(通式(IVe))和其中L2为-CH2NH-的本发明通式(I)化合物(通式(IVf))可分别通过以下反应式(Ie)和(If)表示的方法制备。
反应式(Ie)
Figure BDA0002336558140000291
在该式中，所有符号如上文[1]中所定义。
反应式(If)
Figure BDA0002336558140000292
在该式中，所有符号如上文[1]中所定义。
具体地，通式(IVe)表示的本发明化合物可通过通式(IIe)化合物和通式(IIIe)化合物的还原胺化反应制备。本发明通式(IVf)化合物可通过通式(IIf)化合物和通式(IIIf)化合物的还原胺化反应制备。
所述还原胺化反应是已知的。例如，该反应可在有机溶剂(例如，二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或这些的混合物)中，在约0-40℃，在还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠)的存在下进行。
其中L2为-OCH2-的本发明通式(I)化合物(通式(IVg))和其中L2为-CH2O-本发明通式(I)化合物(通式(IVh))可分别通过以下反应式(Ig)和(Ih)表示的方法制备。
反应式(Ig)
Figure BDA0002336558140000301
在该式中，Xg表示卤素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，且其他符号如上文[1]所定义。
反应式(Ih)
Figure BDA0002336558140000302
在该式中，Xh表示卤素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，且其他符号如上文[1]所定义。
具体地，通式(IVg)表示的本发明化合物可通过通式(IIg)化合物和通式(IIIg)化合物的醚化反应制备。本发明通式(IVh)化合物可通过通式(IIh)化合物和通式(IIIh)化合物的醚化反应制备。
所述醚化反应是已知的。例如，该反应在有机溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚)中，在约0-100℃，在碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钡或氢氧化钙)、碳酸盐(例如，碳酸钠或碳酸钾)或这些的水溶液或混合物的存在下进行。
其中L2为-SCH2-的本发明通式(I)化合物(通式(IVj))和其中L2为-CH2S-的本发明通式(I)化合物(通式(IVk))可分别通过以下反应式(Ij)和(Ik)表示的方法制备。
反应式(Ij)
Figure BDA0002336558140000311
在该式中，Xj表示卤素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，且其他符号如上文[1]所定义。
反应式(Ik)
Figure BDA0002336558140000312
在该式中，Xk表示卤素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，且其他符号如上文[1]所定义。
具体地，通式(IVj)表示的本发明化合物可通过通式(IIj)化合物和通式(IIIj)化合物的硫醚化反应制备。本发明通式(IVk)化合物可通过通式(IIk)化合物和通式(IIIk)化合物的硫醚化反应制备。
所述硫醚化反应是已知的。例如，该反应在有机溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚)中，在约0-100℃，在碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钡或氢氧化钙)、碳酸盐(例如，碳酸钠或碳酸钾)或这些的水溶液或混合物的存在下进行。
其中L2为-S(O)CH2-或-SO2CH2-的本发明通式(I)化合物可通过将上述本发明通式(IVj)化合物的硫原子适当地进行氧化反应来制备。
其中L2为-CH2S(O)-或-CH2SO2-的本发明通式(I)化合物可通过将上述本发明通式(IVk)化合物的硫原子适当地进行氧化反应来制备。
所述氧化反应(磺化氧化反应：-SCH2-→-S(O)CH2-或-CH2S-→-CH2S(O)-)是已知的。例如，该反应是在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸或N,N-二甲基甲酰胺)中或在水中或这些的混合溶剂中，在约-40至0℃，在1-1.2当量的氧化剂(例如，过氧化氢、高碘酸钠、亚硝酸酰基酯、过硼酸钠、次氯酸钠、过酸(例如，3-氯过氧苯甲酸或过乙酸)、
Figure BDA0002336558140000323
(过氧单硫酸钾；以下简称为Oxone)、高锰酸钾、铬酸或二甲基二氧杂环戊烷)的存在下进行。
所述氧化反应(磺化反应：-SCH2-→-SO2CH2-或-CH2S-→-CH2SO2-)是已知的。例如，该反应在合适的有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸或N,N-二甲基甲酰胺)中或在水中或这些的混合溶剂中，在约20-60℃，在过量的氧化剂(例如，过氧化氢、高碘酸钠、亚硝酸酰基酯、过硼酸钠、次氯酸钠、过酸(例如，3-氯过氧苯甲酸或过乙酸)、
Figure BDA0002336558140000322
(过氧单硫酸钾)、高锰酸钾、铬酸或二甲基二氧杂环戊烷)的存在下进行。
其中L2为-CH＝CH-的本发明通式(I)化合物(通式(IVm))可通过以下反应式(Im)表示的反应制备。
反应式(Im)
Figure BDA0002336558140000321
在该式中，所有符号如上文[1]中所定义。
具体地，通式(IVm)表示的本发明化合物可通过通式(IIm)化合物与通式(Vm)化合物(由通式(IIIm)表示的化合物的乙烯化反应制备)的Heck反应制备。
所述乙烯化反应是已知的。例如，该反应使用通式(IIIm)化合物和甲基三苯基溴化磷在有机溶剂(例如，乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯或这些有机溶剂合适的混合溶剂)中，在约0℃-120℃，在碱(例如，碳酸钾、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁醇钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯三乙胺(DBU))的存在下进行。
所述Heck反应是已知的。例如，该反应是在有机溶剂(例如，甲苯、乙醚、苯、二氯苯、二甲基甲酰胺或这些有机溶剂的合适的混合溶剂)中，在约0℃-120℃，在碱(例如，磷酸三钾、碳酸氢钠或三乙胺)和催化剂(例如，钯催化剂，例如氯化钯、乙酸钯和四(三苯基膦)钯(0)；镍催化剂，例如四(三苯基膦)镍和双(三苯基膦)镍(II)；钴催化剂，例如氯化钴；铜催化剂，例如氯化铜；锌催化剂，例如锌；或这些催化剂的合适的混合催化剂)的存在下，含或不含磷试剂(例如，1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)或Ph2P-(CH2)6-PPh2)进行。
其中L2为-CH2CH2-的本发明通式(I)化合物可通过将上述本发明通式(IVm)化合物的-CH＝CH-适当地进行还原反应来制备。
所述还原反应是已知的。例如，该反应在有机溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、甲醇、乙醇、苯、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、二甲基甲酰胺、水、乙酸乙酯、乙酸或这些有机溶剂的合适的混合溶剂)中，在氢气氛下，在常压或增压下，在甲酸铵或肼的存在下，在约0-200℃，在氢化催化剂(例如，钯-炭、钯黑、钯、氢氧化钯、二氧化铂、铂-炭、镍、阮内镍或氯化钌)的存在下，含或不含酸(例如，盐酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸或甲酸)的情况下进行。
反应式(Ia)中q为0和m为1的通式(IIIa)化合物(通式(IIIaa))可通过以下反应式(Iaa)表示的方法制备。
反应式(Iaa)
Figure BDA0002336558140000341
在该式中，Raa为C1-4烷基，且其他符号如上文[1]和[2]所定义。
具体地，通式(IIIaa)表示的化合物可通过将由通式(Vaa)化合物的乙烯化反应制备的通式(VIaa)化合物进行环化反应和水解反应来制备。
所述乙烯化反应是已知的。例如，该反应使用通式(Vaa)化合物和甲基三苯基溴化磷，在有机溶剂(例如，乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯或这些有机溶剂的合适的混合溶剂)中，在约0℃-120℃，在碱(例如，碳酸钾、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁醇钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯三乙胺(DBU))的存在下进行。
所述环化反应是已知的。例如，该反应使用通式(VIaa)化合物和重氮化合物，在有机溶剂(例如，甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、己烷、四氢呋喃、水或这些有机溶剂的合适的混合溶剂)中，在约-78℃至120℃，在催化剂(例如，钌催化剂，例如(异丙甲苯)二氯化钌二聚体([Ru(对异丙甲苯)Cl2]2)、RuCl2(PPh3)3和RuCl(Cp)(PPh3)2；铑催化剂，例如Rh2(O-CO-hepty)4、Rh2(O-CO-tBu)4、Rh2(OAc)4、Rh2(O-Piv)4、Rh2((S)-PTTL)4、Rh2((S)-DOSP)4、Rh2(esp)2和Rh2((S)-NTTL)4；银催化剂，例如四氟硼酸银(I)；铜催化剂，例如CuOTf、Cu(OAc)2和[Cu(MeCN)4]PF6；锡催化剂，例如Sn(tpp)(OTf)2；铁催化剂，例如[Fe(Cp)(CO)2(thf)]BF4；钴催化剂，2,6-双(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶或2,6-双((R)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶)的存在下进行。在该环化反应中，光学活性的三环螺环化合物(通式(VIIaa)表示的化合物的旋光异构体)可使用已知的光学活性的不对称催化剂制备。
所述水解反应(羧基的脱保护反应)是已知的。碱水解是水解反应的实例。例如，通过碱水解的脱保护反应是在有机溶剂(例如，甲醇、四氢呋喃或二噁烷)中，在0-100℃的温度，使用碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钡或氢氧化钙)、碳酸盐(例如，碳酸钠或碳酸钾)或这些的水溶液或混合物进行。
其中m为1的反应式(Ib)中的通式(IIIb)化合物、反应式(Id)的通式(IIId)化合物或反应式(If)的通式(IIIf)化合物可使用已知方法由反应式(Iaa)的通式(IIIaa)化合物制备，例如描述于Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999)中的方法。
其中m为整数1的反应式(Ic)中的通式(IIIc)化合物可使用已知方法由反应式(Iaa)的通式(IIIaa)化合物制备，例如描述于Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，JohnWiley&Sons Inc.，1999)中的方法。
其中m为1的反应式(Ie)中的通式(IIIe)化合物或反应式(Im)中的通式(IIIm)化合物可使用已知方法由反应式(Iaa)中的通式(IIIaa)化合物制备，例如描述于Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional GroupPreparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999)中的方法。
其中m为1的反应式(Ig)中的通式(IIIg)化合物或反应式(Ij)中的通式(IIIj)化合物可由反应式(Iaa)的通式(IIIaa)化合物制备，使用已知方法通过还原所述羧酸以产生伯醇衍生物并将该醇衍生物转化成卤素衍生物、甲苯磺酸酯衍生物或甲磺酸酯衍生物，例如描述于Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional GroupPreparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999)中的方法。
其中m为1的反应式(Ih)中的通式(IIIh)化合物可使用已知方法由反应式(Iaa)中的通式(IIIaa)化合物制备，例如描述于Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，JohnWiley&Sons Inc.，1999)或于Tetrahedron Letter，Vol.28，pp.4489-4492，1987中的方法。
其中m为1的反应式(Ik)的通式(IIIk)化合物可通过使用已知方法从反应式(Iaa)的通式(IIIaa)化合物产生仲醇衍生物并将该醇衍生物转化成硫醇衍生物来制备，例如描述于Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999)或于Tetrahedron Letter，Vol.28，pp.4489-4492，1987中的方法。
在反应式中用作起始原料的通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIj)、(IIIk)和(IIIm)化合物中，m为1且q为1-3的化合物或m为2-4且q为1-6的化合物是已知的或可使用已知方法容易地制备，例如描述于ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999)中的方法。
在反应式中用作起始原料的通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIj)、(IIk)、(IIm)和(Vaa)化合物是已知的或可使用已知方法容易地制备，例如描述于Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999)中的方法。
具有氨基、羧基或羟基的本发明化合物可使用根据需要已通过常用于该基团的保护基(例如描述于Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999))进行保护的化合物来制备。本发明化合物可在反应式(Ia)或(Ib)的酰胺化反应、反应式(Ic)或(Id)的磺酰胺化反应、反应式(Ie)或(If)的还原胺化反应、反应式(Ig)或(Ih)的醚化反应、反应式(Ij)或(Ik)的硫醚化反应或反应式(Im)的Heck反应或合适反应过程完成之后，通过进行已知的脱保护反应获得，例如，所述脱保护反应描述于Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition(RichardC.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999)中。
上述化合物之外的本发明通式(I)化合物可通过组合描述于本说明书中实施例的方法或组合已知方法来制备，例如描述于Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，JohnWiley&Sons Inc.，1999)中的方法。
当本发明化合物为光学活性化合物时，所述化合物也可使用具有光学活性的起始原料或试剂，或通过光学分离外消旋中间体并由其得到本发明化合物，或通过光学分离本发明化合物的外消旋形式来制备。
所述光学分离方法是已知的。例如，与其他光学活性化合物形成盐或络合物并在重结晶之后分离感兴趣的化合物，或者使用例如手性柱直接分离所述化合物。
在本文所用的反应中，涉及加热的反应可使用水浴、油浴、沙浴或微波来进行，这对本领域技术人员是显而易见的。
在本文使用的反应中，可适当地使用负载在固相聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇)上的试剂。
在本文所用的反应中，所述反应产物可使用常规纯化方法进行纯化，例如常压或减压蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、使用离子交换树脂或清除树脂的方法、柱色谱、洗涤和重结晶。该纯化可在各反应之后或在多步反应之后进行。
毒性
本发明化合物毒性低且作为药物使用是安全的。
药物应用
本发明旨在制备对EP4受体具有强拮抗活性且显示出所需的药代动力学的化合物，并旨在发现可用作针对由EP4受体活化引起的疾病的预防性和/或治疗性药物的化合物。
本发明化合物对EP4受体显示出拮抗活性并可用作针对由EP4受体活化引起的疾病的预防剂和/或治疗剂，所述疾病例如骨病、癌症、系统性肉芽肿病、免疫疾病、过敏性疾病、哮喘、齿槽脓溢、牙龈炎、牙周炎、阿尔茨海默症、川崎病、烧伤、多器官功能衰竭、慢性头痛、疼痛、血管炎、静脉功能不全、静脉曲张、动脉瘤、主动脉瘤、肛瘘、尿崩症、应激、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、新生儿动脉导管未闭和胆石症。
所述骨病的具体实例包括骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎和骨骼发育不良。所述癌症的实例包括乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌(例如，结肠癌)、肺癌(例如，非小细胞癌症)、前列腺癌、头颈癌(例如，口腔鳞状细胞癌、头和颈鳞状细胞癌、咽癌、喉癌、舌癌、甲状腺癌、听神经瘤)、淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)、葡萄膜黑素瘤、胸腺瘤、间皮瘤、食管癌、胃癌、十二指肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌症、膀胱癌、阴茎癌、睾丸癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、皮肤癌(例如，恶性黑色素瘤)、恶性骨肿瘤、软组织肉瘤、软骨肉瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病)、骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤。所述免疫疾病的实例包括肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化、干燥综合征、系统性红斑狼疮和AIDS。所述过敏性疾病的实例包括过敏性结膜炎、变应性鼻炎、接触性皮炎和银屑病。所述慢性头痛的实例包括偏头痛、紧张性头痛、这些的组合和丛集性头痛。
本发明化合物可作为伴随药物与其他药物一起给药，用以：
1)补充和/或增强所述化合物的预防和/或治疗效果，
2)改善所述化合物的动力学和吸收并降低所述化合物的剂量，和/或
3)降低所述化合物的副作用。
使用本发明化合物的伴随药物与其他药剂的可以在相同制剂中以含有两种成分的复合剂的形式给药，或以分开制剂的形式给药。当作用分开制剂给药时，所述制剂可在相同或不同时间给药。当在不同时间给药时，本发明化合物可在其他药剂之前给药或者其他药剂可在本发明化合物之前给药。这些可使用相同或不同方法来给药。
伴随药物对其显示出预防和/或治疗效果的疾病并没有具体限定，条件是所述疾病是其中本发明化合物的预防和/或治疗效果得以补充和/或增强的疾病。
在主动脉瘤中补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的药剂的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血压药和四环类抗生素。
所述HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括普伐他汀(钠)、辛伐他汀、氟伐他汀(钠)、西立伐他汀(钠)、伊伐他汀、阿托伐他汀(钙水合物)、洛伐他汀和匹伐他汀(钙)。
抗高血压药的实例包括钙拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、利尿剂、前列腺素、醛固酮拮抗剂和交感神经阻滞剂。
钙拮抗剂的实例包括硝苯地平、盐酸贝尼地平、盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米、尼索地平、尼群地平、盐酸苄普地尔、苯磺酸氨氯地平、盐酸洛美利嗪和盐酸依福地平。
血管紧张素II拮抗剂的实例包括氯沙坦(钾)、坎地沙坦(环庚塞)、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦(替莫西米)和替米沙坦。
血管紧张素转换酶抑制剂的实例包括阿拉普利、盐酸咪达普利、盐酸喹那普利、盐酸替莫普利、盐酸地拉普利、盐酸贝那普利、卡托普利、群多普利、培哚普利叔丁胺盐(perindopril,erbumine)、马来酸依那普利和赖诺普利。
磷酸二酯酶4抑制剂的实例包括西洛司特、罗氟司特、阿罗茶碱(arofylline)、阿托氟仑(atizoram)、西潘茶碱(cipamfylline)和咯利普兰。
利尿剂的实例包括乙酰唑胺、氨茶碱、异山梨醇、双氯非那胺、螺内酯、三氯噻嗪、呋塞米、甘露醇、醋甲唑胺和美夫西特。
醛固酮拮抗剂的实例包括屈螺酮、甲吡酮、坎利酸钾、坎利酮和依普利酮。
四环类抗生素的实例包括多西环素。
在癌症中补充和/或增强本发明化合物预防和/或治疗效果的药剂的实例包括烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、基于植物的制剂、激素药物、铂化合物、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂和免疫调节剂。
烷化剂的实例包括环磷酰胺、异环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、盐酸尼莫司丁、雷莫司汀、苯达莫司汀、噻替派和卡巴醌。
抗代谢药的实例包括甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、替加氟、替加氟尿嘧啶、替加氟吉美嘧啶奥替拉西钾(tegafur gimestat otastat potassium)、去氧氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、盐酸吉西他滨、氟达拉滨、奈拉滨、卡莫氟和盐酸丙卡巴肼。
抗癌抗生素的实例包括丝裂霉素C、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、表柔比星、色霉素A3、博来霉素、硫酸培洛霉素和吡柔比星(therarubicin)。
基于植物的制剂的实例包括盐酸依立替康、依托泊甙、硫酸长春新碱、硫酸长春碱、硫酸长春地辛(vindesine sulfate)、酒石酸长春瑞滨、多西他赛水合物(docetaxelhydrate)、甲磺酸艾立布林(eribulin mesylate)和紫杉醇。
激素药物的实例包括雌莫司汀磷酸钠、氟他胺、比卡鲁胺、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、美雄烷、醋酸甲羟孕酮、环硫雄醇、磷雌酚、盐酸法罗唑啉水合物、阿比特龙、氟维司群和氨鲁米特。
铂化合物的实例包括卡铂、顺铂、奈达铂和奥沙利铂。
拓扑异构酶抑制剂的实例包括托泊替康和索布佐生。
激酶抑制剂的实例包括EGFR抑制剂，例如埃罗替尼、吉非替尼和阿伐替尼；HER2抑制剂，例如拉帕替尼；BCR-ABL抑制剂，例如伊马替尼；ALK抑制剂，例如克唑替尼(crizotinib)；和多激酶抑制剂，例如瑞戈非尼(regorafenib)和达沙替尼(dasatinib)。
抗CD20抗体的实例包括利妥昔单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、泽娃灵(ibritumomab tiuxetan)和ocrelizumab。
抗HER2抗体的实例包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine)和培妥珠单抗。
抗EGFR抗体的实例包括西妥昔单抗和帕尼单抗。
抗VEGF抗体的实例包括贝伐单抗。
蛋白酶体抑制剂的实例包括硼替佐米。
HDAC抑制剂的实例包括伏立诺他(vorinostat)。
免疫调节剂的实例包括沙立度胺、来那度胺和泊马度胺(pomalidomide)。
在疼痛中补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的药剂的实例包括N-型钙通道抑制剂、一氧化氮合酶(NOS)抑制剂和大麻素-2受体刺激剂。
N-型钙通道抑制剂的实例包括西尼地平。
一氧化氮合酶(NOS)抑制剂的实例包括D-精氨酸和NG-单甲基-L-精氨酸。
本发明化合物和其他药剂的质量比没有具体限定。
药剂可以以两种或以上的任意组合给药。
补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的药剂并不限于目前可用于上述机理的化合物，也包括在将来可用的化合物。
为了使用作为单一药物或作为与其他药物的伴侣药物的本发明化合物来预防和/或治疗所述疾病，制剂通常以活性物质和各种添加剂或药学上可接受的赋形剂形成，且以口服或胃肠外制剂的方式进行全身或局部给药。所述药学上可接受的赋形剂是指通常用于制剂的活性物质之外的物质。药学上可接受的赋形剂优选是无害的赋形剂，且在药物产品的剂量下不显示任何药理学作用且不会抑制活性物质的治疗效果。此外，所述药学上可接受的赋形剂可用于增强活性物质的有效性、使药物易于生产、稳定质量并改善可用性。具体地，可根据目的选择描述于“Iyakuhintenkabutujiten”(yakujinippousha，2000)，(editedby nihonniyakuhinntennkazai kyokai)”等中的物质。
用于给药的剂型包括，例如，口服制剂(例如：片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、口服溶液、糖浆剂、口服胶冻剂等)、口腔黏膜制剂(例如：口腔黏膜应用的片剂、口腔黏膜应用的喷雾剂、口腔黏膜应用的半固体制剂、漱口剂等)、用于注射的制剂(例如：注射剂等)、用于透析的制剂(例如：透析剂等)、用于吸入的制剂(例如：吸入剂等)、用于眼部应用的制剂(例如：眼用液体和溶液、眼用软膏等)、耳部应用的制剂(例如：耳制剂等)、鼻应用的制剂(鼻制剂等)、用于直肠的制剂(例如：栓剂、用于直肠应用的半固体制剂、用于直肠应用的灌肠剂等)、用于阴道应用的制剂(例如：用于阴道应用的片剂、用于阴道应用的栓剂等)和用于皮肤应用的制剂(例如：用于皮肤应用的固体制剂、用于皮肤应用的液体和溶液、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂等)。
[口服制剂]
口服制剂包括，例如，片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、口服给药的液体和溶液、糖浆剂、口服给药的凝胶剂等。作为口服制剂，存在立即释放剂型和改性释放剂型，立即释放剂型显示活性物质的释放模式没有被有意改性，改性释放剂型是显示活性物质的改性释放模式的制剂，其经过特别制剂设计和/或制造方法适当改性以适用于所需目的。改性释放剂型包括肠溶包衣和延长释放制剂。肠溶包衣(缓释)制剂不在胃中而是主要在肠中释放大量活性物质，为了防止活性物质在胃中降解或分解，或减少活性物质对胃的刺激。肠溶包衣制剂通常用酸不溶的肠膜包衣。延长释放制剂旨在控制活性物质的释放速率和释放时间，并限制释放到胃肠道中的适当部位以降低给药频率和/或减少不良反应或副作用。延长释放制剂通常通过使用合适的延长活性物质释放的试剂来制备。口服剂型例如胶囊、颗粒剂和片剂可用合适的包衣剂，例如糖、糖醇或聚合物进行包衣，以使易于摄取或预防活性物质降解。
(1)片剂
片剂是旨在口服给药的具有所需形状和大小的固体制剂，除了通常所称的片剂(例如素片、薄膜包衣片、糖衣片剂、多层片剂和加压包衣片剂等)之外，还包括口服崩解片、咀嚼片、泡腾片、可分散片、可溶片剂。素片通常根据以下方法(a)、(b)和(c)制备：
(a)均匀混合活性物质和赋形剂(例如稀释剂、粘合剂和崩解剂)、通过合适的方法用水或粘合剂溶液制粒、与润滑剂混合，然后压制成所需形状和大小；
(b)均匀混合活性物质和赋形剂(例如稀释剂、粘合剂和崩解剂)，然后直接压缩或在将活性物质和润滑剂添加到之前由赋形剂制备的颗粒中之后再压缩，然后混合均匀；
(c)均匀混合活性物质和赋形剂(例如稀释剂和粘合剂)用溶剂润湿，形成一定的形状或大小，然后通过合适的方法干燥；
薄膜包衣片通常可通过使用合适的包衣剂(例如聚合物)包衣素片来制备。糖衣片剂通常可通过使用合适的包衣剂(包括糖和糖醇)包衣素片来制备。多层片剂可通过合适的方法压缩不同组成的颗粒形成多层片剂来制备。加压包衣片剂可通过压缩颗粒以覆盖具有不同组成的内核片剂进行制备。此外，片剂可通过合适的公知方法制备成肠溶衣片剂或定时释放片。口服崩解片、咀嚼片、泡腾片、可分散片、可溶片剂是通过选择合适的赋形剂而增加不同功能的片剂，且可根据所述方法制备。口服崩解片是在口腔中快速溶解或崩解的片剂；咀嚼片是通过咀嚼给药的片剂；泡腾片是在水中快速溶解或起泡分散的片剂；可分散片是分散在水中之后进行给药的片剂；可溶片剂是溶于水中之后给药的片剂。泡腾片可使用合适的酸性物质和碳酸盐或碳酸氢盐作为赋形剂来制备。
(2)胶囊
胶囊是用于口服给药的包封在胶囊中或用胶囊基质包裹的制剂。胶囊分为硬胶囊和软胶囊。硬胶囊可通过以下方法制备：将活性物质与稀释剂和其他合适的赋形剂，或通过合适的方法制备的颗粒或形成的物质的均匀混合物按原样或稍微压缩后填充到胶囊壳中。软胶囊可通过以下方法制备：将活性物质和合适的赋形剂混合，用合适的胶囊基质包封(例如胶凝化)，通过加入甘油、D-山梨糖醇等增塑，并以合适的形状和大小模制。胶囊可通过合适的已知方法制备成肠溶包衣或延长释放胶囊。可将着色剂和防腐剂等加至胶囊基质中。
(3)颗粒剂
颗粒剂是通过制粒制备的制剂，除了通常所称的颗粒剂之外，还包括泡腾颗粒剂。颗粒剂可通过以下方法方法(a)、(b)和(c)制备；
(a)向粉末活性物质中加入稀释剂、粘合剂、崩解剂或其他合适的赋形剂，通过合适的方法混合至均质并制粒；
(b)向预先制粒的活性物质中加入赋形剂(例如稀释剂)并混合至均质；
(c)向预先粒化的活性物质中加入赋形剂(例如稀释剂)，并通过合适的方法制粒；
颗粒剂可根据需要进行包衣并可制备成肠溶包衣或延长释放颗粒剂。泡腾颗粒剂可使用合适的酸性物质和碳酸盐或碳酸氢盐制备。泡腾颗粒剂是在水中快速溶解或起泡分散的颗粒剂。颗粒剂可通过调整粒径制备成细颗粒剂。
(4)粉剂
粉剂是粉末形式的制剂，通常通过将活性物质与稀释剂或其它合适的赋形剂均匀混合制备。
(5)口服给药的液体和溶液
用于口服给药的液体和溶液是液体形式或可流动且粘稠的凝胶状态的制剂，除了通常称为口服给药液体和溶液外，还包括酏剂、悬浮液、乳液和清凉剂。用于口服给药的液体和溶液通常通过将活性物质与赋形剂一起溶解、乳化或悬浮在纯净水中，并根据需要通过过滤来制备。酏剂是含乙醇的澄清、甜味和芳香的液体制剂且通常通过将固体活性物质或它们的提取物溶于乙醇或纯净水中，加入芳香剂和蔗糖、其他糖或甜味剂，并通过过滤或其他方法澄清化进行制备。混悬液是精细且均匀地悬浮在载剂中的活性物质的液体制剂，和通常通过向固体活性物质中加入悬浮剂或其它合适的赋形剂和纯化水或油，并通过合适的方法整体悬浮而制备。乳剂是在液体载剂中精细且均匀乳化的活性物质的液体制剂，通常通过向液体活性物质中加入乳化剂和纯水，并通过合适的方法精细和均匀地乳化来制备。此外，清凉剂是酸甜的，透明的液体制剂，用于口服给药。
(6)糖浆剂
糖浆剂是含糖或甜味剂的粘性液体或固体制剂，且包括糖浆剂的制剂。糖浆剂是通常通过将活性物质溶解、混合、悬浮或乳化在蔗糖、其他糖或甜味剂的溶液中或在简单的糖浆中制备。必要时，将混合物煮沸，并趁热过滤。糖浆剂的制剂是颗粒剂或粉剂形式的制剂，其通过加入水成为糖浆剂。它们可被成为“干糖浆剂”。糖浆剂的制剂通常根据所述颗粒剂或粉剂的制备方法用糖或甜味剂制备。
(7)用于口服给药的凝胶剂
用于口服给药的凝胶剂是具有一定形状和大小的不流动的凝胶状制剂，且通常通过将活性物质与合适的赋形剂和聚合物凝胶基质混合、凝胶化并通过合适的方法形成一定形状和大小来制备。
[用于口腔黏膜应用的制剂]
(1)用于口腔黏膜应用的片剂
用于口腔黏膜应用的片剂是具有一定形式的固体制剂，包括含片/锭剂、舌下片、口腔片剂、粘膜粘着片剂和药用口香糖。用于口腔黏膜应用的制剂通常根据片剂的所述方法制备。含片/锭剂是用于口腔黏膜应用的片剂，其在口中逐渐溶解或崩解；舌下片是用于口腔黏膜应用的片剂，其中活性物质在舌下快速溶解并通过口腔黏膜吸收；口腔片剂是用于口腔黏膜应用的片剂，其中活性物质逐渐溶解在脸颊和牙齿之间并通过口腔黏膜吸收；粘膜粘着片剂是用于口腔黏膜应用的片剂，其通过粘附至口腔黏膜给药；药用口香糖是用于口腔黏膜应用的片剂，其通过咀嚼释放活性物质。
(2)用于口腔黏膜应用的喷雾剂
用于口腔黏膜应用的喷雾剂是通过以雾、粉末、泡沫或糊剂形式喷入口腔来给药活性物质的制剂，并且通常通过以下制备：将活性物质和合适的赋形剂溶解或悬浮于溶剂中，必要时过滤，并与液化或压缩气体一起填充到容器中，或者将活性物质和合适的赋形剂悬浮于溶剂中并填充到容器中，并配有泵进行喷雾。
(3)用于口腔黏膜应用的半固体制剂
用于粘膜应用的半固体制剂是旨在给药至口腔黏膜的乳膏、凝胶或软膏形式的制剂。用于口腔黏膜应用的半固体制剂通常通过使用纯水和油组分(如凡士林油)与赋形剂一起乳化活性物质，或者通过使用聚合物凝胶或油和脂肪作为基质将活性物质与合适的赋形剂一起均化来制备。霜剂是半固体制剂，其为水包油或油包水乳剂的形式。油包水乳剂形式的疏水制剂可称为“油性霜剂”。霜剂通常通过均匀混合并乳化油相组分和水相组分来制备，两者都被加热，其中任一种含有活性物质。组分有以下成分。油相组分：凡士林、脂肪醇等，含或不含乳化剂或其它合适的赋形剂。水相成分：含或不含乳化剂或其他合适赋形剂的纯水。凝胶剂是凝胶状的制剂。有水性凝胶剂和油性凝胶剂。水性凝胶剂通常通过向活性物质中加入聚合物、其它赋形剂和纯水，溶解或悬浮，并通过加热和冷却或通过加入胶凝剂进行凝胶化来制备。油性凝胶剂通常通过向活性物质中加入液体油性基质(如二醇、脂肪醇)和其它赋形剂并混合来制备。软膏剂是将活性物质溶解或分散在基质中的半固体制剂。有两种类型，疏水性软膏剂和亲水性软膏剂。疏水性软膏通常通过加热来融化例如脂肪油、蜡或石蜡的疏水性基质、在基质中添加并混合待溶解或分散的活性物质，并将其整体揉捏均匀来制备。亲水性软膏通常通过加热熔化亲水性基质如聚乙二醇，在基质中加入活性物质并混合，并将其全部混合均匀来制备。
(4)用于漱口剂的制剂
用于漱口剂的制剂是旨在局部给药于口腔和咽喉腔的液体制剂。在使用前溶解在水中的固体型制剂也包括在此类别中。用于漱口剂的制剂通常通过将活性物质与合适的赋形剂一起溶解在溶剂中，并在必要时进行过滤来制备。根据片剂或颗粒剂的所述方法制备固体制剂。
[用于注射的制剂]
(1)注射剂
注射剂是通过皮肤、肌肉或血管直接给药于身体的无菌制剂，通常是活性物质的溶液、悬浮液或乳液的形式，或含有在使用前溶解或悬浮的活性物质的固体，除了通常所称的注射剂之外，还包括冷冻干燥的注射剂、粉剂、预填充注射器、药筒、肠胃外输注剂、植入物/丸剂和延长释放注射剂。注射剂通过以下方法(a)和(b)制备：
(a)将含有或不含有赋形剂的活性物质均匀溶解、悬浮或乳化在注射用水中或水性或非水性载剂中，填充到用于注射的容器中，密封并灭菌。
(b)将含有或不含有赋形剂的活性物质无菌地溶解、悬浮或乳化在注射用水或水性或非水性载剂和滤液中，或无菌地制备均匀的液体，填充到用于注射的容器中和密封；
冷冻干燥的注射剂通常通过以下制备：将含有或不含赋形剂(例如稀释剂)的活性物质溶解在注射用水中，通过无菌过滤对该溶液进行灭菌，将滤液直接填充到单独的注射用容器中并冷冻干燥，或将滤液分配在特定容器中，冻干并转移到单独的注射用容器中。用于注射的粉剂通常通过无菌过滤活性物质溶液，通过从溶液中结晶获得粉末或将粉末与灭菌的赋形剂另外混合，并将粉末填充到单独的注射用容器中。用于注射的预充注射器通常通过将含有或不含赋形剂的活性物质溶解、悬浮或乳化在载剂中并填充到注射器中来制备。药筒通过固定在专用注射装置中来使用。用于注射的药筒通常通过将含有或不含赋形剂的活性物质溶解、悬浮或乳化在载剂中并填充到药筒中来制备。胃肠外输注剂通常为用于静脉内注射的不少于100mL的注射剂。植入物/丸剂是固体或凝胶样形式的注射剂，其旨在通过植入装置或手术治疗进行皮下或肌内给药，用于长时间释放活性物质。植入物/丸剂通常使用可生物降解的聚合物制成丸剂、微球或凝胶的形式。延长释放注射剂是用于肌内给药的注射剂，用于长时间释放活性物质，且通常通过将活性物质溶解或悬浮在非水载剂(如植物油)中，或通过悬浮由可生物降解的聚合物制备的微球体来制备。
[用于透析的制剂]
(1)透析剂
透析剂是旨在用于腹膜透析或血液透析的在使用前溶解的液体或固体制剂，且包括腹膜透析剂和血液透析剂。腹膜透析剂是旨在用于腹膜透析的无菌透析剂，且其通常通过将活性物质与合适赋形剂一起溶解在载剂中以形成一定体积，或通过将活性物质与适合的赋形剂一起填充到容器中并密封来制备。必要时灭菌。在使用前进行溶解的固体制剂的情况中，可以根据所述片剂或颗粒剂的制备方法进行制备。血液透析剂是用于血液透析的透析剂，通常通过将活性物质与赋形剂一起溶解在载剂中以形成一定体积，或通过将活性物质与赋形剂填充在容器中来制备。在使用前进行溶解的固体制剂的情况中，可以根据所述片剂或颗粒剂的制备方法进行制备。
[用于吸入的制剂]
(1)吸入剂
吸入剂是用于作为气雾剂给药于支气管或肺的制剂。吸入剂分为干粉吸入剂、吸入液体制剂和计量吸入剂。干粉吸入剂是递送恒定呼吸摄取量的制剂，旨在用于作为固体颗粒气溶胶给药，并且通常通过将活性物质粉碎成细颗粒来制备。必要时加入乳糖或其他合适的赋形剂以制备均匀的混合物。吸入液体制剂是通过诸如操作雾化器的吸入装置给药的液体吸入剂。吸入液体制剂通常通过将活性物质与载剂和合适的等渗剂和/或pH调节剂混合以制成溶液或混悬液，并在必要时通过过滤进行制备。计量吸入剂是从容器中递送恒定剂量的活性物质以及填充有推进剂的制剂。计量吸入剂通常通过将活性物质与合适的分散剂和稳定剂一起溶解在载剂中以形成溶液或混悬液，并通过与液体推进剂一起填充到耐压容器中，并设置计量阀进行制备。
[用于眼部应用的制剂]
(1)眼用液体和溶液
眼用液体和溶液是无菌液体制剂，或使用前溶解或悬浮的固体，其旨在给药于结膜囊或其它眼组织。通常通过在添加赋形剂以形成恒定体积之后将活性物质溶解、悬浮在载剂中，或混合活性物质和赋形剂，并将其填充到容器中来制备眼用液体和溶液。
(2)眼用软膏
眼用软膏是半固体的无菌制剂，其旨在给药结膜囊和其他眼组织。通常通过将溶液或细粉状活性物质与凡士林或其他基质均匀混合并填充到容器中来制备眼用软膏。
[用于耳部应用的制剂]
(1)耳制剂
耳制剂是旨在给药于外耳或内耳的使用前溶解或悬浮的液体、半固体或固体制剂。耳制剂通常通过以下制备：将活性物质和赋形剂溶解或悬浮在载剂中以形成恒定体积的液体或将活性物质和赋形剂混合的粉末来填充容器。
[用于鼻应用的制剂]
(1)鼻制剂
鼻制剂是用于鼻腔或鼻粘膜的制剂。鼻制剂分为鼻用干粉吸入剂和鼻用液体制剂。鼻用干粉吸入剂是用于鼻腔的精细粉末制剂。鼻用干粉吸入剂通常通过将活性物质粉碎成中等粗细的微粒，或者根据需要与赋形剂均匀混合来制备。鼻用液体和溶液是液体制剂，或在使用前溶解或悬浮的固体制剂，其旨在给药于鼻腔。鼻用液体和溶液通常通过将活性物质与赋形剂一起溶解或悬浮在载剂中并在必要时进行过滤来制备。可以使用等渗剂和/或pH调节剂。
[用于直肠应用的制剂]
(1)用于直肠应用的栓剂
用于直肠应用的栓剂是旨在直肠内给药的具有所需形状和尺寸的半固体制剂，其通过在体温熔化或逐渐溶解或分散于分泌物中以释放活性物质。用于直肠给药的栓剂通常通过将活性物质和赋形剂(如分散剂和乳化剂)混合均匀、均匀地溶解或悬浮在通过加热液化的基质中、将恒定体积的所得材料填充到容器中并将其模制成所需形状和大小来制备。通常使用亲脂性基质或亲水性基质。
(2)用于直肠应用的半固体制剂
用于直肠应用的半固体制剂是旨在给药于肛门周围或内部的乳膏、凝胶或软膏形式的制剂。用于直肠应用的半固体制剂通常通过用赋形剂将活性物质乳化在纯水和油组分(如凡士林)中或通过在聚合物凝胶或油脂的基质中均匀混合活性物质和赋形剂来制备。用于直肠给药的霜剂通常通过以下制备：均匀混合并乳化油相成分(例如凡士林、脂肪醇等)和水相成分(例如含有或不含乳化剂或其它合适赋形剂的纯水)，两者均温热，其中任一者含有活性物质。用于直肠应用的凝胶是凝胶状制剂。有水性凝胶和油性凝胶。通过将聚合物、其它赋形剂和纯水加入到活性物质中，溶解或悬浮，并通过加热和冷却或通过加入凝胶剂将其凝胶化来制备水性凝胶。通过向活性物质中加入液体油性基质(如二醇、脂肪醇)和其它赋形剂并混合来制备油性凝胶。用于直肠应用的软膏是将活性物质溶解或分散在基质中的半固体制剂。有两种类型，疏水性软膏和亲水性软膏。疏水性软膏通常通过加热使脂肪油、蜡或石蜡等疏水性基质熔化，在待溶解或分散于其中的基质中添加并混合活性物质，并将其整体揉捏均匀而制成。亲水性软膏通常通过加热熔化亲水性基质(如聚乙二醇)、在该基质中加入并混合活性物质，并将其整体揉捏均匀来制备。
(3)用于直肠应用的灌肠剂
用于直肠应用的灌肠剂是液体形式或粘稠和凝胶态的制剂，其旨在通过肛门给药。用于直肠应用的灌肠剂通常通过将活性物质溶解或悬浮在纯水或合适的水性载体中以得到给定体积并填充容器中来制备。可以使用分散剂、稳定剂和/或pH调节剂。
[用于阴道应用的制剂]
(1)阴道用片剂
阴道用片剂是具有所需形状和尺寸的固体应用，其旨在给药于阴道，其通过逐渐溶解或分散于分泌物中而释放活性物质。阴道用片剂通常根据所述片剂的制备方法进行制备。
(2)阴道用栓剂
阴道用栓剂是具有所需形状和尺寸的半固体制剂，其旨在给药于阴道，其通过在体温下熔化或逐渐溶解或分散于分泌物中而释放活性物质。阴道用栓剂通常根据所述用于直肠应用的栓剂的制备方法进行制备。
[用于皮肤应用的制剂]
(1)用于皮肤应用的固体制剂
用于皮肤应用的固体制剂是旨在应用于皮肤(包括头皮)或指甲的固体制剂。用于皮肤应用的粉剂包括在此类别中。用于皮肤应用的粉剂是用于外部应用的粉末状固体制剂。用于皮肤应用的粉剂通常通过将活性物质和赋形剂(如稀释剂)混合均匀并粉碎所述混合物来制备。
(2)用于皮肤应用的液体和溶液
用于皮肤应用的液体和溶液是旨在应用于皮肤(包括头皮)或指甲的液体制剂。这个类别包括了搽剂和洗剂。用于皮肤应用的液体和溶液通常通过在载剂中混合活性物质和赋形剂并根据需要进行过滤来制备。搽剂是旨在通过涂抹外用于皮肤的液体或浑浊制剂。洗剂是将活性物质溶解、乳化或细分散在水性载剂中的外用液体。洗剂通常通过将活性物质与赋形剂溶解、悬浮或乳化在纯水中，并将其整体制成均匀而制备。
(3)用于皮肤应用的喷雾剂
用于皮肤应用的喷雾剂是用于将活性物质以雾、粉末形式或糊状状态喷洒到皮肤上的制剂。用于皮肤应用的喷雾剂被分为用于皮肤应用的气雾剂和用于皮肤应用的泵喷雾剂。用于皮肤应用的喷雾剂通常通过将活性物质溶解或悬浮在载剂中，在必要时过滤，并填充在容器中来制备。用于皮肤应用的气雾剂是将填充在容器中的活性物质与液化或压缩气体一起雾化的喷雾剂。用于皮肤应用的气雾剂通常通过将活性物质溶解或悬浮在载剂中、在耐压容器中填充液化推进剂并设置连续喷雾阀来制备。如果需要，可以使用分散剂和稳定剂。用于皮肤应用的泵喷雾剂是通过泵送来雾化容器中的活性物质的喷雾剂。用于皮肤应用的泵喷雾剂通常通过将活性物质与赋形剂一起溶解或悬浮在载剂中，填充在容器中并将在容器上设置泵来制备。
(4)软膏剂
软膏剂是给药于皮肤的半固体制剂，其将活性物质溶解或分散在基质中。有两种类型，疏水性软膏和亲水性软膏。疏水性软膏通常通过加热来熔化疏水性基质(如脂肪油、蜡或石蜡)、在待溶解或分散于其中的基质中加入和混合活性物质并整体揉捏均匀来制备。亲水性软膏通常通过加热来熔化亲水性基质(如聚乙二醇)、在该基质中加入活性物质并混合，并将其全部揉捏均匀来制备。
(5)霜剂
霜剂是给药于皮肤的半固体制剂，其为水包油或油包水乳剂的形式。油包水乳剂形式的疏水性制剂可被称为“油性霜剂”。霜剂通常通过均匀混合并乳化油相组分和水相组分来制备，两者都被加热，其中任一种都含有活性物质。组分有以下成分。油相组分：凡士林、脂肪醇等，其含有或不含乳化剂或其它合适的赋形剂。水相成分：含有或不含乳化剂或其他合适赋形剂的纯水。
(6)凝胶剂
凝胶剂是旨在给药于皮肤的凝胶状制剂。有水性凝胶剂和油性凝胶剂。水性凝胶剂通常通过向活性物质中加入聚合物、其它赋形剂和纯水，溶解或悬浮，并通过加热和冷却或通过加入胶凝剂来胶化进行制备。油性凝胶剂通常通过向活性物质中加入液体油性基质(如二醇、脂肪醇)和其它赋形剂并混合来制备。
(7)贴剂
贴剂是旨在附着在皮肤上的制剂。贴剂被分类成胶带/膏药和泥敷剂/凝胶贴剂。贴剂通常通过将活性物质与基质(如聚合物或聚合物混合物)均匀混合、铺展在敷层(backing layer)或衬垫(liner)上，并切割成给定的尺寸来制备。可以通过使用控制释放速率的膜来制备经皮吸收型制剂。必要时可以使用胶粘剂或渗透增强剂。胶带/膏药是用几乎没有水的基质制成的贴剂。胶带/膏药通常通过将含有或不含赋形剂的活性物质和非水溶性天然或合成聚合物(如树脂、塑料或橡胶)的基质混合均匀，并在布上铺展或在布或塑料薄膜上铺展和密封，切割成给定的尺寸进行制备。所述制剂也可以通过在由控制释放膜、支持物和衬垫组成的释放剂中填充活性物质和含有或不含有其他赋形剂的基质的混合物来制备。泥敷剂/凝胶是使用含水基质的贴剂。泥敷剂/凝胶贴片通常通过混合活性物质、纯水和甘油或其他液体物质，或通过将可溶于水或为水的吸收剂的天然或合成聚合物与纯水混合和揉捏，加入活性物质，将其全部均匀混合，铺在布或薄膜上，切成一定尺寸来制备。
除非另有定义，本说明书中使用的所有技术和科学术语以及所有缩写具有本发明所属领域技术人员通常理解的含义。
将所有专利文献和非专利文献的内容以及本文明确引用的参考文献的内容并入本文作为说明书的一部分。
实施例
下面通过实施例更详细地描述本发明。应当注意，本发明不受以下描述的限制。
与色谱中的分离位置以及与TLC有关的括号中的溶剂表示所用的洗脱溶剂或显影剂。比例是体积比。
与NMR相关的括号中的溶剂表示用于测量的溶剂。
通常，本说明书中使用的化合物名称基于计算机程序
Figure BDA0002336558140000511
或ChemdrawUltra(12.0版本，Cambridge Soft)，其根据IUPAC规则生成化学名称。所述化合物名称也基于IUPAC命名法。
参考例1：4-亚甲基色满
Figure BDA0002336558140000521
在氮气流下，在冰上，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃(以下称为“THF”)中的溶液(1.3mol/L，931mL)滴加至甲基三苯基溴化磷(435g)的1,500mL THF溶液中，并将该混合物在室温搅拌1h。在-5℃滴加4-二氢色原酮(150g)的180mL THF溶液后，将该混合物在室温进一步搅拌1h。在冰上将饱和氯化铵水溶液加至所述反应混合物中之后，将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(75.9g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.62(己烷:乙酸乙酯＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 2.59-2.75，4.18-4.31，4.89，5.51，6.79-6.94，7.12-7.20，7.56。
参考例2：(2’R,4S)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-甲酸乙酯
Figure BDA0002336558140000522
在氮气流下，将(对异丙甲苯)二氯化钌(II)二聚体(15.8g)和(S,S)-2,6-双(4-异丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶(15.6g)加至参考例1中制备的化合物(75.9g)的二氯甲烷溶液(2,500mL)中。然后在室温缓慢滴加乙酸重氮乙酯(含13％的二氯甲烷，134g)的二氯甲烷溶液(150mL)，并将该混合物搅拌1h。将饱和氯化铵水溶液加至该反应混合物后，将该混合物用二氯甲烷萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(91.2g)，其具有以下物理性质值。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26，1.54-1.67，2.07-2.22，4.05-4.21，4.27，6.68，6.78-6.89，7.04-7.12。
参考例3：(2'R,4S)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-甲酸
Figure BDA0002336558140000531
将氢氧化锂一水合物(29.6g)的水溶液(160mL)加至参考例2中制备的化合物(91.2g)的甲醇(400mL)和1,2-二甲氧基乙烷(400mL)溶液中，并将该混合物在室温搅拌过夜。将10％柠檬酸水溶液加至该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用二氯甲烷重结晶，得到标题化合物(55.2g)，其具有以下物理性质值。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59-1.67，1.68-1.76，2.15，2.21-2.29，4.12-4.23，4.25-4.36，6.70，6.80-6.92，7.06-7.16；
HPLC保留时间：6.9min(CHIRALPAK IC 4.6mm×250mm己烷:乙酸乙酯:甲酸＝97:3:1)。
参考例4：(2’R,4S)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-甲酸甲酯
Figure BDA0002336558140000532
在氮气流下，将碳酸钾(28.5g)加至参考例3中制备的化合物(40.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(以下称为"DMF")溶液(200mL)中。在滴加碘甲烷(31.9g)后，将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至冰水中，并用己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(40.1g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.30(己烷:乙酸乙酯＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57-1.69，2.09-2.22，3.71，4.07-4.17，4.27，6.68，6.78-6.90，7.04-7.14。
参考例5：(2’R,4S)-6-碘-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-甲酸甲酯
Figure BDA0002336558140000533
在氮气流下，在冰上，将1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(35.6g)和三滴浓硫酸加至参考例4中制备的化合物(40.1g)的甲醇溶液(320mL)中。将该混合物在相同条件下搅拌1.5h并在室温搅拌2.5h。将该反应混合物用己烷-乙酸乙酯混合溶液稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(63.8g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.33(己烷:乙酸乙酯＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.60，2.06-2.19，3.71，4.09，4.20-4.31，6.59，6.93，7.36.
参考例6：(2'R,4S)-6-碘-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-甲酸
Figure BDA0002336558140000541
将氢氧化钠水溶液(2mol/L，44mL)加至参考例5中制备的化合物(15.0g)的甲醇(60mL)和1,2-二甲氧基乙烷(60mL)溶液中，并将该混合物在室温搅拌1.5h。将盐酸加至该反应混合物中后，将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(14.4g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57-1.74，2.11，2.16-2.25，4.10-4.20，4.23-4.33，6.59，6.94，7.37。
参考例7：4-(4-甲酰基-2-硝基苯基)丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000542
在氮气流下，将碘(26.0g)加至锌粉(99.2g)在N,N-二甲基乙酰胺(以下称为"DMA")中的700mL溶液中，并将该混合物搅拌10min。滴加4-溴丁酸乙酯(200g)后，将该混合物在80℃搅拌2h以制备锌试剂。在氮气流下，将2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(7.14g)和乙酸钯(1.96g)加至3-硝基-4-溴苯甲醛(100g)的500mLTHF溶液中，并将锌试剂(500mL)滴加至在冰上的该混合物中。然后在室温搅拌30min。将饱和氯化铵水溶液和水加至该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(91.2g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.61(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27，1.97-2.09，2.42，3.01，4.15，7.57，8.04，8.38，10.03。
参考例8：4-(4-氰基-2-硝基苯基)丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000551
将盐酸羟胺(26.0g)加至参考例7中制备的化合物(92.0g)的350mL DMF溶液中，并将该混合物在50℃搅拌1h。在加入乙酰氯(30mL)后，将该混合物在90℃搅拌2h。然后，将水加至反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(81.0g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.65(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27，1.92-2.10，2.37-2.45，2.91-3.06，4.15，7.55，7.81，8.21。
参考例9：4-(2-氨基-4-氰基苯基)丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000552
将钯/炭(50％湿，8.0g)加至参考例8中制备的化合物(17.0g)的80mL乙醇溶液中，并将该混合物在室温在氢气氛下搅拌9h。将该反应混合物用Celite(商品名)过滤后，将该滤液浓缩，得到标题化合物(12.0g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.56(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28，1.79-1.95，2.38-2.45，2.50-2.60，4.09-4.30，6.89，6.93-6.98，7.04-7.10。
参考例10：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-碘-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]- 2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000561
将4-甲基吗啉(24.0mL)、4-二甲基氨基吡啶(5.33g)和丙基膦酸酐环状三聚体(以下称为"T3P"；1.7mol/L，46.5mL)加至参考例6中制备的化合物(14.4g)和参考例9中制备的化合物(10.0g)的90mL DMA溶液中，并将该混合物在室温搅拌过夜。将乙酸乙酯、水和盐酸水溶液加至该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤，得到标题化合物(19.3g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.42(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20，1.61，1.66-1.79，1.83，2.18-2.28，2.39-2.49，2.60，3.66，3.90，4.00-4.12，4.26，6.58，7.05，7.15-7.22，7.26-7.31，7.33，8.72，9.39。
参考例11：(2'R,4S)-2'-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)苯基]氨基甲酰 基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-6-甲酸
Figure BDA0002336558140000562
将乙酸钠(3.35g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(555mg)加至参考例10中制备的化合物(7.40g)的60mLDMF溶液中，并将该混合物在80℃在一氧化碳气氛中搅拌6h。将碳酸钾水溶液加至所述反应混合物中，并将该混合物搅拌一段时间。加入叔丁基甲基醚和水后，将该混合物用Celite(商品名)过滤。将盐酸水溶液加至所述滤液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(Yamazen AutopurificationDevice)，得到标题化合物(6.14g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝8:4:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.08，1.65-1.80，1.83-1.92，2.25-2.36，2.37-2.49，2.55-2.66，2.71，3.55，3.79，4.12-4.23，4.37，6.88，7.15-7.22，7.27-7.32，7.61，7.83，8.73，9.40。
参考例12：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯- 4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000571
具有以下物理性质值的标题化合物(53.0mg)通过进行参考例10的操作获得，除了使用参考例11中制备的化合物(60.0mg)代替参考例6中制备的化合物并使用甲胺盐酸盐(87.5mg)代替参考例9中制备的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.07，1.64-1.79，1.81-1.89，2.20-2.35，2.40，2.60，2.69，2.98，3.44-3.59，3.68-3.83，4.07-4.19，4.27-4.38，6.05，6.82，7.15-7.22，7.27-7.32，7.35-7.44，8.72，9.37。
实施例1：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4, 1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000572
具有以下物理性质值的本发明化合物(45mg)通过进行参考例6的步骤使用参考例12中制备的化合物(53mg)获得。使用乙醇代替甲醇。
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21-1.30，1.55，1.65-1.82，2.06-2.26，2.38-2.67，2.67-2.76，3.02，3.57，4.33，4.49-4.58，6.25，6.81，7.19，7.23-7.30，7.94，8.87，9.93。
实施例2
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例12至实施例1的步骤获得，除了用相应的胺化合物代替甲胺盐酸盐。
实施例2-1：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢 螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000581
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.23-0.31，0.52-0.63，0.96-1.14，1.22-1.30，1.55，1.66-1.81，2.06-2.24，2.38-2.66，2.66-2.76，3.31，3.57，4.34，4.49-4.59，6.31，6.83，7.19，7.24-7.29，7.32，7.95，8.87，9.93。
实施例2-2：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000582
TLC：Rf 0.51(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26，1.55，1.67-1.84，2.06-2.27，2.39-2.67，2.67-2.78，3.39，3.51-3.78，4.33，4.49-4.59，6.62，6.82，7.19，7.24-7.29，7.32，7.92，8.86，9.88。
实施例2-3：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-甲基-2-丙烷基)氨基甲酰基]-2, 3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000591
TLC：Rf 0.63(氯仿:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.37，1.57，1.64-1.85，2.04-2.25，2.42-2.48，2.60-2.71，4.01-4.15，4.24-4.38，6.80，7.34-7.45，7.52-7.66，7.88，9.89，12.11。
实施例2-4：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-甲氧基-2-丙烷基]氨基甲酰 基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000592
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.22，1.65-1.89，2.12-2.26，2.33，2.62-2.77，3.30-3.32，3.37，3.41，3.47，4.21-4.39，6.82，7.37-7.51，7.58，8.05。
实施例2-5：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰 基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.51(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.61，1.66-1.87，2.08-2.25，2.50，2.59-2.73，3.81，4.06-4.19，4.28-4.42，6.90，7.41，7.49-7.61，7.73，7.88，7.99，9.91，10.19，12.10。
实施例2-6：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)氨基甲 酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.54(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.56，1.67-1.80，2.04-2.26，2.45，2.58-2.72，3.21，3.74-3.91，4.06-4.27，4.30，4.37-4.51，6.83，7.15，7.34-7.44，7.57，7.88，9.89，12.11。
实施例2-7：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(1,3-噁唑-2-基甲基)氨基甲酰基]- 2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.64(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53-1.63，1.65-1.83，2.07-2.25，2.48，2.58-2.70，4.03-4.16，4.27-4.40，4.47-4.64，6.87，7.15，7.40，7.48，7.56，7.67，7.87，8.04，9.02，9.90，12.10。
实施例2-8：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-噁唑-2-基氨基甲酰基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.40(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.61，1.66-1.80，1.86，2.11-2.25，2.52，2.61-2.72，4.14，4.38，6.93，7.19，7.42，7.54-7.65，7.76，7.88，7.96，9.92，11.38，12.10。
实施例2-9：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰 基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000601
TLC：Rf 0.62(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.59，1.67-1.81，1.92，2.10-2.25，2.54，2.60-2.72，3.77，4.12，4.35，6.59，6.89，7.42，7.55-7.62，7.68，7.77，7.88，9.92，10.75，12.10。
实施例2-10：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000611
TLC：Rf 0.65(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.49-0.59，0.65-0.75，1.58，1.66-1.82，2.06-2.26，2.47，2.61-2.71，2.81，4.09，4.34，6.83，7.36-7.45，7.54-7.65，7.88，8.30，9.89，12.09。
实施例2-11：4-[2-({[(2'R,4S)-6-(丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'- 环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸
TLC：Rf 0.79(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.93-1.00，1.21-1.83，2.06-2.25，2.37-2.77，3.41-3.50，3.51-3.63，4.33，4.54，6.18，6.81，7.15-7.31，7.94，8.87，9.93。
实施例2-12：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环己基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.86(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.10-1.87，1.94-2.26，2.38-2.79，3.50-3.64，3.85-4.04，4.33，4.54，6.04，6.81，7.14-7.31，7.93，8.87，9.93。
实施例2-13：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000612
TLC：Rf 0.74(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27，1.34-1.92，2.01-2.30，2.38-2.80，3.50-3.61，4.18-4.43，4.54，6.00，6.81，7.15-7.31，7.94，8.87，9.93。
实施例2-14：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环戊基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000621
TLC：Rf 0.83(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.86，2.00-2.26，2.38-2.79，3.50-3.64，4.25-4.45，4.46-4.61，6.13，6.81，7.13-7.31，7.94，8.87，9.93。
实施例2-15：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(异丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.83(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.84-1.03，1.21-2.01，2.06-2.26，2.37-2.79，3.20-3.38，3.51-3.62，4.34，4.49-4.59，6.18-6.32，6.82，7.14-7.32，7.94，8.87，9.93。
实施例2-16：4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2S)-2-丁烷基氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]-4-氰基苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000622
TLC：Rf 0.84(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.95，1.18-1.91，2.05-2.25，2.39-2.78，3.50-3.64，4.03-4.20，4.33，4.48-4.60，5.97，6.81，7.13-7.32，7.94，8.87，9.93。
实施例2-17：4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2R)-2-丁烷基氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]-4-氰基苯基}丁酸
TLC：Rf 0.84(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98，1.18-1.32，1.49-1.86，2.05-2.25，2.39-2.81，3.57，4.11，4.33，4.54，5.95，6.81，7.13-7.33，7.93，8.81，8.86，9.93。
实施例2-18：4-[2-({[(2'R,4S)-6-(苄基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'- 环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸
TLC：Rf 0.84(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.86，2.06-2.26，2.40-2.79，3.58，4.34，4.48-4.72，6.47，6.80，7.15-7.42，7.99，8.87，9.92。
实施例2-19：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(3R)-四氢-3-呋喃基氨基甲酰基]- 2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.59，1.67-1.83，1.90，2.07-2.26，2.46，2.61-2.71，3.58，3.72，3.82-3.92，4.10，4.33，4.48，6.85，7.38-7.48，7.58，7.67，7.88，8.39，9.91，12.11。
实施例2-20：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]- 2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000631
TLC：Rf 0.57(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.77-1.85，1.95-2.26，2.38-2.77，3.48-3.77，3.83-4.04，4.33，4.54，5.97，6.81，7.15-7.35，7.92，8.87，9.92。
实施例2-21:4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]- 2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000641
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.31，1.51-1.86，2.05-2.24，2.38-2.79，3.51-3.62，3.94-4.09，4.33，4.54，6.16，6.82，7.13-7.31，7.92，8.87，9.92。
实施例2-22：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰 基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.17(乙酸乙酯:甲醇＝9:1，Chromatorex二醇TLC板(Fuji SilysiaChemical Ltd.))；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.34，1.59，1.66-1.84，2.09-3.16，3.38，3.62-3.81，4.33，4.52，6.85，7.15-7.31，7.52-7.64，7.87，8.80，9.55。
实施例2-23：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000642
TLC：Rf 0.83(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.58，1.73，1.88-1.99，2.10-2.24，2.60-2.70，4.06-4.18，4.30-4.40，6.90，7.14，7.41，7.57，7.72，7.77-7.90，8.18，8.38，9.91，10.78，12.09。
实施例2-24：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]-2,3- 二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.58，1.63-1.84，2.01-2.24，2.59-2.69，4.04-4.16，4.27-4.39，4.55，6.87，7.22-7.33，7.40，7.55，7.66-7.80，7.87，8.45-8.55，9.01，9.90，12.09。
实施例2-25：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2R)-1-甲氧基-2-丙烷基]氨基甲 酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.76(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.12，1.59，1.67-1.83，2.08-2.25，2.47，2.61-2.70，3.23-3.31，3.40，4.09，4.20，4.33，6.85，7.39-7.46，7.58，7.65，7.89，8.09，9.90，12.11。
实施例2-26：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(3-氧杂环丁烷基甲基)氨基甲酰 基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.56(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.59，1.66-1.80，2.09-2.25，2.46，2.61-2.71，3.15，3.52，4.10，4.28-4.39，4.63，6.85，7.37-7.47，7.57-7.64，7.89，8.50，9.92，12.10。
实施例2-27：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(3S)-四氢-3-呋喃基氨基甲酰基]- 2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.51-1.63，1.64-1.97，2.04-2.28，2.41-2.47，2.60-2.70，3.58，3.64-3.77，3.80-3.92，4.02-4.16，4.26-4.38，4.38-4.53，6.84，7.36-7.48，7.58，7.67，7.87，8.37，9.91，12.10。
实施例2-28：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(环丁基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.63(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.52-1.62，1.62-1.88，1.88-2.06，2.06-2.24，2.60-2.70，3.23-3.30，4.01-4.14，4.26-4.37，6.83，7.36-7.45，7.59，7.88，8.31，9.91，12.10。
实施例2-29：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-哒嗪基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000661
TLC：Rf 0.65(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.59，1.72，1.87-1.99，2.05-2.24，2.54-2.70，4.05-4.23，4.30-4.44，6.93，7.41，7.57，7.72，7.76-7.93，8.38，9.00，9.99，11.45，12.11。
实施例2-30：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基甲酰基]-2, 3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.21(二氯甲烷:甲醇:28％氨水＝4:1:0.1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.49-1.83，1.90-2.06，2.06-2.24，2.65，2.81，3.73，4.02-4.15，4.26-4.37，6.83，7.37-7.46，7.56，7.63，7.90，8.14，10.01。
实施例2-31：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.65-1.90，2.24，2.35，2.60-2.80，4.20-4.42，6.89，7.39-7.50，7.59，7.70，7.89，8.03。
实施例2-32：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2,2-二氟乙基)氨基甲酰基]-2,3- 二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.76(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53-1.81，2.06-2.25，2.41-2.47，2.58-2.71，3.55-3.78，4.04-4.17，4.25-4.40，5.84-6.36，6.87，7.41，7.48，7.55，7.67，7.87，8.73，9.91，12.10。
实施例2-33：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-{[(3S)-1-甲基-3-吡咯烷基]氨基甲 酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.33(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.50-1.59，1.62-1.84，2.06-2.23，2.37，2.64，2.74-2.84，4.14，4.24-4.36，4.45，6.83，7.35-7.48，7.55，7.63，7.98，8.45，10.09。
实施例2-34：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.68(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.56-1.64，1.65-1.81，1.86-1.96，2.10-2.24，2.60-2.70，4.07-4.19，4.32-4.43，6.94，7.26，7.41，7.53-7.60，7.79，7.82-7.90，9.92，12.11，12.53。
实施例2-35：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.58-1.65，1.72，1.83，2.08-2.24，2.61-2.70，4.30-4.43，6.94，7.35-7.45，7.57，7.79，7.88，8.11-8.18，8.30，8.90，9.93，10.24，12.09。
实施例2-36：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-嘧啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53-1.63，1.63-1.80，1.84-1.95，2.07-2.24，2.60-2.70，4.06-4.19，4.29-4.43，6.90，7.24，7.41，7.57，7.64，7.75，7.86，8.72，9.91，10.94，12.08。
实施例2-37：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,2-噁唑-3-基氨基甲酰基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.65(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.36-1.50，1.62，1.86-2.15，2.53-2.68，2.68-2.89，4.19-4.37，6.85，6.91，7.31-7.41，7.41-7.49，7.62，7.79，8.36，8.75，11.61，12.62。
实施例2-38：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000681
TLC：Rf 0.72(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.62-1.90，2.02-2.44，2.59-2.80，4.19-4.30，4.33，4.49，6.82，7.37-7.51，7.58，8.04。
实施例2-39：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-甲基-2-丙烷基)-1H-吡唑-4- 基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000682
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.59，1.67-1.92，2.16-2.29，2.30-2.41，2.62-2.78，4.21-4.32，4.33-4.46，6.88，7.37-7.51，7.58，7.65-7.74，8.03，8.11。
实施例2-40：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2, 3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000683
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.44-1.86，2.02-2.24，2.59-2.70，3.35-3.44，3.80-4.15，4.25-4.37，6.84，7.37-7.46，7.57，7.64，7.87，8.13，9.90，12.09。
实施例2-41：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,2-噁唑-5-基氨基甲酰基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.71(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.56-1.66，1.73，1.87，2.06-2.25，2.60-2.70，4.06-4.19，4.31-4.44，6.39，6.94，7.41，7.57，7.67，7.81，7.87，8.50，9.92，11.90，12.09。
实施例2-42：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(4-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷:甲醇＝4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.57-1.66，1.73，1.83，2.09-2.24，2.60-2.70，4.08-4.21，4.31-4.42，6.95，7.41，7.52-7.61，7.74-7.91，8.42-8.52，9.91，10.38，12.09。
实施例2-43：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰 基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.58(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.55-1.65，1.66-1.90，2.06-2.29，2.50，2.60-2.74，3.66，4.06-4.22，4.30-4.46，6.17，6.93，7.35-7.45，7.52-7.61，7.77，7.88，9.91，10.15，12.10。
实施例2-44：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000691
TLC：Rf 0.75(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.88，1.45-1.63，1.68-1.82，2.07-2.25，2.45，2.61-2.72，3.15-3.26，4.10，4.32，6.85，7.39-7.46，7.57-7.63，7.88，8.32，9.90，12.11。
实施例2-45：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3- 二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000701
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.11，1.59，1.67-1.83，2.07-2.26，2.47，2.61-2.71，3.35-3.52，4.10，4.33，6.85，7.38-7.48，7.57-7.64，7.88，8.42，9.90，12.09。
实施例2-46：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000702
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.10，1.58，1.65-1.80，2.07-2.24，2.45，2.58-2.69，3.19-3.33，4.09，4.32，6.84，7.37-7.45，7.57，7.62，7.88，8.33，9.89，12.09。
实施例2-47：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-甲氧基-2-甲基-2-丙烷基)氨基 甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.72(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.33，1.57，1.67-1.86，2.08-2.25，2.47，2.62-2.71，3.27，3.53，4.09，4.32，6.82，7.35-7.45，7.48，7.57-7.62，7.88，9.89，12.10。
参考例13：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000711
在室温，将三乙胺(60μL)和T3P(1.7mol/L的乙酸乙酯溶液，95μL)加至参考例11中制备的化合物(50mg)和乙酰肼(16mg)的0.5mL二氯甲烷溶液中。将该反应混合物在室温搅拌1.5h并减压浓缩。在室温，将Burgess试剂(N-(三乙基氨基磺酰基)氨基甲酸甲酯，117mg)加至通过硅胶柱色谱(Yamazen Autopurification Device)纯化所得残余物得到的化合物的5mLTHF溶液中。使用微波反应器(Biotage，Ltd.)，将该混合物在100℃搅拌1h。将饱和碳酸氢钠水溶液倾倒至该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱(YamazenAutopurification Device)纯化，得到标题化合物(22mg)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.53(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.94，1.65-1.83，1.89，2.26-2.34，2.35-2.44，2.56-2.63，2.66-2.76，3.12-3.28，3.36-3.55，3.58-3.74，4.07-4.23，4.30-4.41，6.92，7.18，7.28，7.54，7.70，8.72，9.39。
实施例3：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢 螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000721
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例1的步骤而获得，其使用参考例13中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.93(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27，1.54，1.70-1.91，2.17，2.32，2.45-2.90，3.64，4.35-4.48，4.56-4.66，6.92，7.20，7.28，7.58，8.15，8.92，9.91，12.68。
实施例4
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例13至实施例1的步骤获得，除了将乙酰肼用相应的肼化合物代替。
实施例4-1：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3- 二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000722
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.14-1.32，1.78，2.07-2.41，2.43-2.91，3.63，4.33-4.49，4.61，6.86-6.96，7.16-7.32，7.54，8.13，8.92，9.91。
实施例4-2：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3,4-噁二 唑-2-基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.83(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.32，1.44-1.52，1.64-1.87，2.10-2.40，2.44-2.90，3.64，4.35-4.49，4.56-4.67，6.93，7.16-7.35，7.60，8.15，8.92，9.92。
实施例4-3：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.32，1.60，1.66-1.82，2.10-2.24，2.60-2.70，2.92，4.09-4.21，4.31-4.42，6.99，7.41，7.46，7.57，7.71，7.88，9.91，12.08。
参考例14：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000731
在室温，将三乙胺(0.144mL)和T3P(1.7mol/L的乙酸乙酯溶液，0.380mL)加至参考例11中制备的化合物(80mg)和乙酰胺肟(acetamideoxime)(32mg)的0.5mL乙酸乙酯溶液中。将该反应混合物加热回流4天并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱(YamazenAutopurification Device)纯化，得到标题化合物(49mg)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.55(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.92，1.64-1.83，1.86-1.95，2.22-2.35，2.36-2.44，2.45，2.54-2.65，2.72，3.39-3.54，3.59-3.73，4.10-4.23，4.32-4.44，6.94，7.20，7.28，7.59，7.84，8.74，9.39。
实施例5：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氢 螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000741
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例1的步骤获得，其使用参考例14中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.74(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.55-1.64，1.67-1.83，2.11-2.29，2.39，2.51-2.60，2.61-2.73，4.11-4.25，4.31-4.44，7.02，7.41，7.52-7.62，7.83，7.88，9.90，12.10。
参考例15：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4-氟苯基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环 丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000742
在室温，将碳酸铯(84mg)、4-氟苯基硼酸(36mg)和纯水(0.4mL)加至参考例10中制备的化合物(70mg)的0.4mL 1,2-二甲氧基乙烷溶液中。在将气氛用氩气代替后，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5mg)，并将该混合物在85℃搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并在加入水后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱(YamazenAutopurification Device)纯化，得到标题化合物(54mg)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.48(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.83，1.64-1.79，1.82-1.93，2.29，2.33-2.43，2.48-2.74，3.30，3.49，4.06-4.19，4.26-4.38，6.84-6.91，6.97，7.04-7.15，7.15-7.22，7.22-7.32，7.39-7.51，8.73，9.30。
实施例6：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(4-氟苯基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环 丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000751
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例1的步骤获得，其使用参考例15中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.58(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.50-1.60，1.72，1.87，2.06-2.24，2.60-2.69，4.03-4.15，4.24-4.35，6.87，7.11，7.19-7.29，7.32-7.44，7.56，7.61-7.70，7.87，9.88，12.09。
实施例7
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例15至实施例1的步骤获得，除了将所述4-氟苯基硼酸用相应的硼酸化合物或相应的杂环代替。
实施例7-1：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-苯基-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙 烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58-1.81，2.14-2.27，2.36-2.46，2.49-2.71，2.78，4.22-4.37，6.92，7.15，7.16-7.22，7.26-7.51，7.52-7.61，8.69，8.95。
实施例7-2：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’- 环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.36(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.52-1.63，1.64-1.79，1.87-1.99，2.08-2.30，2.43-2.73，3.99-4.20，4.25-4.41，6.93，7.31，7.40，7.56，7.66-7.71，7.87，8.51-8.62，9.88，11.90-12.18。
实施例7-3：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’- 环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000761
TLC：Rf 0.36(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.56，1.65-1.77，1.88-2.00，2.06-2.30，2.34-2.75，4.03-4.19，4.25-4.39，6.92，7.22，7.37-7.51，7.57，7.87，7.99-8.09，8.48-8.53，8.87，9.87。
实施例7-4：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢螺[色烯-4, 1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000762
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.23-1.34，1.62，1.66-1.83，2.05-2.23，2.40-2.59，2.61-2.82，3.37-3.47，4.22-4.35，4.44-4.52，6.49，6.88，7.11，7.20，7.28，7.41，7.71，8.86，9.95。
实施例7-5：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4, 1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000771
TLC：Rf 0.35(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.51-1.62，1.63-1.86，2.04-2.33，2.34-2.75，3.98-4.14，4.23-4.35，6.65，6.82，7.29，7.40，7.48-7.60，7.63，7.87，9.91，12.47。
实施例7-6：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(4-哒嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’- 环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000772
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53-1.62，1.63-1.80，1.95-2.06，2.09-2.33，2.34-2.78，4.01-4.22，4.28-4.42，6.97，7.42，7.47，7.57，7.71，7.87，7.94-8.04，9.20，9.60，9.87，12.1。
实施例7-7：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.25(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.44-1.88，2.22-2.33，2.48，2.58-2.76，3.70，4.16-4.36，6.81-6.95，7.11-7.34，7.39，7.56，8.73，9.16。
实施例7-8：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-嘧啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’- 环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.57，1.65-1.79，1.92-2.03，2.06-2.35，2.36-2.77，4.01-4.17，4.27-4.40，6.94，7.33，7.40，7.50-7.61，7.87，9.12，9.86，12.08。
实施例7-9：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-噻吩基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’- 环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.51-1.61，1.65-1.78，1.79-1.88，2.05-2.31，2.40-2.76，3.98-4.14，4.23-4.36，6.83，7.04-7.16，7.30-7.49，7.57，7.86，9.90，12.08。
实施例7-10：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000781
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.50-1.59，1.60-1.80，1.93-2.12，2.19，2.31-2.51，2.54-2.78，3.78，3.93-4.09，4.19-4.31，6.78，7.09，7.29，7.40，7.56，7.85，9.91，12.08。
实施例7-11：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-噻唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯- 4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.30，1.58，1.73-1.90，2.26-2.37，2.52，2.64-2.82，4.19-4.41，6.81-6.97，7.13-7.35，7.77，8.60，8.69，9.25。
实施例7-12：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59-1.70，1.76-1.84，2.31，2.43-2.53，2.60-2.80，4.15-4.44，6.72，6.89，6.97，7.09-7.36，7.68，7.89，8.43，8.70，9.15。
实施例7-13：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000791
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.65-1.93，2.14-2.29，2.33，2.58，2.67-2.78，3.92，4.21，4.32，6.80-6.91，7.06，7.30，7.42，7.48，7.84-7.95，8.31。
实施例7-14：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2,3- 二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000792
TLC：Rf 0.60(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.57，1.63-1.79，1.89-2.01，2.08-2.25，2.50-2.56，2.60-2.72，4.03-4.18，4.27-4.40，6.59，6.93，7.27，7.40，7.47-7.60，7.80-7.91，7.96，8.27，8.63，8.76，9.88，12.10。
实施例7-15：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000801
TLC：Rf 0.58(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.51-1.62，1.63-1.80，1.84-1.95，2.06-2.25，2.51-2.57，2.60-2.75，3.18，4.02-4.17，4.23-4.39，6.88，7.01-7.21，7.35-7.47，7.55，7.87，8.10-8.29，9.92，12.10。
实施例7-16：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000802
TLC：Rf 0.63(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.46-1.56，1.56-1.79，2.03，2.16，2.66，4.15，4.22-4.33，6.86，7.20，7.27，7.33-7.44，7.44-7.52，8.08-8.21，8.70，11.11。
实施例7-17：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯- 4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.59(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.52-1.60，1.65-1.79，1.93，2.07-2.23，2.60-2.70，4.03-4.15，4.27-4.37，6.90，7.19-7.27，7.40，7.45，7.56，7.87，8.25，8.51，9.87，12.09。
实施例7-18：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.57(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.58，1.72，1.92-2.01，2.09-2.24，2.60-2.70，4.06-4.17，4.30-4.40，6.96，7.33-7.45，7.58，7.88，8.06，8.41，9.09，9.90，12.10。
实施例7-19：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3- 二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.55(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.51-1.61，1.65-1.80，1.91，2.09-2.24，2.60-2.70，4.09，4.25-4.36，6.47，6.89，7.18，7.38-7.45，7.45-7.50，7.56，7.88，8.17，8.47，9.94，11.65，12.06。
实施例7-20：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-7-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.65(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.48-1.58，1.65-1.79，1.88，2.06-2.14，2.19，2.59-2.70，3.03，3.40-3.47，3.99-4.11，4.19-4.33，6.81，7.03，7.23，7.29，7.40，7.56，7.86，7.95，9.87，12.08。
实施例7-21：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氢 螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000811
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.52-1.61，1.72，1.84-1.94，2.06-2.23，2.60-2.70，2.94，4.02-4.13，4.25-4.36，6.88，6.99，7.14，7.34-7.43，7.56，7.86，8.09-8.21，9.91，12.13，13.60。
实施例7-22：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[3-(2-羟基-2-丙烷基)苯基]-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.46，1.54-1.62，1.72，1.79-1.88，2.07-2.24，2.60-2.70，4.02-4.15，4.25-4.36，5.05，6.88，7.09，7.29-7.46，7.57，7.66，7.87，9.90，12.09。
实施例7-23：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-2,3-二氢 螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.54-1.79，2.02-2.11，2.19，2.39-2.68，3.01-3.05，3.55-3.61，3.95-4.03，4.20-4.29，6.77-6.81，7.16，7.41，7.56，7.85，9.90，12.10。
实施例7-24：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.54-1.79，2.05-2.24，2.39-2.68，3.96-4.06，4.23-4.31，4.36-4.45，6.81，7.01，7.27，7.41，7.56，7.86，9.92，12.10。
实施例7-25：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(4R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基]- 2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53-1.80，2.06-2.13，2.19，2.37-2.81，3.47-3.55，4.00-4.08，4.20-4.39，5.29-5.37，6.78，7.14，7.25，7.40，7.55，7.87，9.91，12.10。
实施例7-26：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.58，1.72，1.92，2.08-2.24，2.60-2.70，3.23，4.05-4.17，4.27-4.39，6.93，7.25，7.41，7.50，7.57，7.84-7.99，9.88，12.09。
实施例7-27：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(4-氰基苯基)-2,3-二氢螺[色烯-4, 1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.58(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.56，1.72，1.93，2.08-2.24，2.59-2.69，4.04-4.16，4.27-4.38，6.92，7.25，7.40，7.51，7.56，7.87，9.86，12.08。
实施例7-28：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.59(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.51-1.61，1.64-1.88，2.08-2.28，2.39-2.46，2.58-2.71，3.82，4.05-4.17，4.27-4.39，6.32，6.90，7.00，7.25，7.37-7.45，7.55，7.86，9.89，12.10。
参考例16：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4- 基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000831
具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例15的步骤获得，其使用1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替4-氟苯基硼酸。
TLC：Rf 0.62(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.86，1.64-1.79，1.82-1.90，2.02-2.16，2.21-2.29，2.34-2.43，2.52-2.72，3.28-3.42，3.45-3.60，3.65-3.80，4.03-4.16，4.25-4.40，5.35-5.45，6.81，6.90，7.13-7.23，7.28，7.71，7.76，8.74，9.36。
实施例8：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢螺[色烯-4, 1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000841
在室温，将氢氯酸的1,4-二噁烷溶液(4mol/L，0.1mL)加至参考例16中制备的化合物(30mg)的1mL 1,4-二噁烷溶液中。将该反应混合物在60℃搅拌3h。减压浓缩该反应混合物后，进行实施例1的步骤，得到具有以下物理性质值的本发明化合物。
TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.55，1.64-1.79，1.81-1.92，2.04-2.27，2.35-2.47，2.52-2.74，4.02，4.27，6.76，7.09，7.32，7.40，7.56，7.85，7.99，9.89。
参考例17：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000842
在将气氛用氩气代替的同时，将醋酸钾(1.44g)、双(频哪醇基)二硼(2.43g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(300mg)加至参考例10中制备的化合物(4.00g)的40mL二甲基亚砜溶液中，并将该混合物在90℃搅拌4h。用乙酸乙酯稀释所述反应混合物后，加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱(Yamazen AutopurificationDevice)纯化，得到标题化合物(3.54g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.37(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.01，1.20-1.29，1.31，1.63-1.77，1.84，2.18-2.27，2.33-2.42，2.53-2.60，3.20-3.34，3.45-3.60，4.00-4.10，4.25-4.37，6.78，7.18，7.28，7.52，8.68，9.37。
实施例9：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环 丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000851
在将气氛用氩气代替的同时，将2-溴吡啶(36μL)、碳酸铯(120mg)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(7.5mg)加至参考例17的化合物(100mg)在1,2-二甲氧基乙烷(0.3mL)和水(0.3mL)中的溶液中，并将该混合物在95℃搅拌17h。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(Yamazen Autopurification Device)纯化，得到4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯，并用这个化合物进行实施例1的步骤，得到本发明化合物，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.54-1.66，1.68-1.88，2.07-2.29，2.54-2.76，4.04-4.17，4.26-4.38，6.89，7.23-7.33，7.40，7.52-7.64，7.77-7.99，8.61，9.90，12.10。
实施例10
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例9的步骤获得，除了将所述2-溴吡啶用相应的含卤杂环代替。
实施例10-1：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-嘧啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’- 环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.54-1.83，2.07-2.28，2.35-2.77，4.05-4.22，4.26-4.42，6.93，7.29-7.45，7.56，7.88，7.94，8.15，8.84，9.93，12.10。
实施例10-2：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯- 4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000861
TLC：Rf 0.81(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.32，1.34-1.85，2.10-2.25，2.40-2.79，3.61，4.35，4.48-4.62，6.88，7.15-7.30，7.35，7.38-7.47，7.68-7.77，7.85，8.88，10.00。
实施例10-3：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯- 4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000862
TLC：Rf 0.81(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18-1.29，1.53，1.68-1.86，2.09-2.33，2.43-2.87，3.60，4.39，4.52-4.64，6.90，7.15，7.17，7.28，7.67，7.72，8.05，8.92，9.95。
实施例10-4：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,3- 二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000871
TLC：Rf 0.58(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21-1.32，1.56，1.69-1.86，2.14-2.31，2.44-2.88，3.64，4.15-4.20，4.34，4.53，6.86，7.13-7.31，7.63，7.68，7.79，8.92，10.01。
实施例10-5：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-哒嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’- 环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000872
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.17-1.31，1.61，1.66-1.90，2.11-2.32，2.36-2.82，3.48-3.71，4.35，4.54，6.98，7.21，7.28，7.36，7.66，7.83，7.80-7.83，8.87，9.15，10.07。
实施例10-6：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-吡嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’- 环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.25，1.61，1.68-1.88，2.08-2.29，2.40-2.87，3.49，4.25-4.41，4.52，6.97，7.21，7.29，7.46，7.61，8.45，8.62，8.85，8.97，9.93。
实施例10-7：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.61，1.73，1.80-1.92，2.07-2.28，2.38-2.75，3.34，4.06-4.20，4.26-4.44，6.96，7.41，7.57，7.71，7.88，7.97，8.18-8.36，9.06，9.91，12.08。
实施例10-8：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(羟甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.51-1.62，1.63-1.87，2.07-2.30，2.53-2.75，4.03-4.19，4.25-4.39，4.54，5.29，6.88，7.40，7.52-7.64，7.70-7.94，8.53，9.92，12.07。
实施例10-9：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-氟-2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯- 4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.64(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53-1.64，1.65-1.88，2.06-2.32，2.40-2.80，4.00-4.19，4.24-4.40，6.89，7.40，7.51-7.65，7.71-7.84，7.88，8.00-8.05，8.60，9.92，12.08。
实施例10-10：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53-1.64，1.66-1.79，1.79-1.91，2.03-2.30，2.40-2.79，3.94，4.02-4.16，4.26-4.40，6.70，6.89，7.40，7.48-7.62，7.73，7.80-7.89，9.89，12.07。
实施例10-11：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.70(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.16-1.30，1.57，1.70-1.83，2.04-2.27，2.52，2.59-2.73，2.74-2.92，3.54，3.92，4.30，4.48，6.89，7.19，7.24-7.31，7.38，7.49，7.52，8.18，8.83，10.06。
实施例10-12：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3- 二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.69(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.31，1.56，1.70-1.88，2.12-2.32，2.42-2.84，3.54，4.37，4.56，6.92，7.16-7.31，7.71-7.82，8.91，9.84。
实施例11：4-(4-氰基-2-{[(2'R,4S)-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]- 2'-羰基]氨基}苯基)丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例10至实施例1的相同步骤获得，其使用参考例9中制备的化合物和参考例3中制备的化合物。
TLC：Rf 0.62(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.66，1.77-1.91，2.08-2.28，2.34，2.48，2.71，4.16，4.28，6.74，6.82-6.91，7.06，7.42，7.48，7.91。
参考例18：(2'R,4S)-2'-{[2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-5-氟苯基]氨基甲酰基}- 2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-6-甲酸
具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例7→参考例9→参考例10→实施例1的相同步骤获得，除了使用5-氟-2-碘硝基苯代替3-硝基-4-溴苯甲醛。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.12，1.52-1.77，2.12，2.26，2.51-2.62，3.87-4.02，4.12，4.34，6.86，6.92，7.20，7.41，7.47，7.68，9.68，12.68。
实施例12
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例12至实施例1的步骤获得，其使用参考例18中制备的化合物代替参考例11中制备的化合物，使用甲胺盐酸盐或相应的胺化合物。
实施例12-1：4-[4-氟-2-({[(2'R,4S)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯- 4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.69(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.62-1.87，2.12-2.28，2.32，2.56-2.78，2.90，4.23，4.34，6.76-6.89，7.20，7.38-7.51，7.54。
实施例12-2：4-{4-氟-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.67(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.51-1.79，2.06-2.22，2.41-2.61，3.25，3.36-3.46，4.07，4.31，6.83，6.95，7.19，7.33，7.43，7.63，8.42，9.74，12.06。
实施例12-3：4-{4-氟-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]- 2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.66-1.86，2.12-2.37，2.57-2.70，3.88，4.25，4.37，6.81-6.92，7.21，7.45，7.58，7.63，7.68，8.00。
参考例19：4-(2-{[(1R,2R)-6'-(苄基氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2- 羰基]氨基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯
具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例10的步骤获得，其使用6-(苄基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮代替4-二氢色原酮。
Figure BDA0002336558140000901
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.25，1.38-1.45，1.68-1.81，1.82-1.87，2.32-2.46，2.57-2.67，2.86-3.08，3.82-3.92，3.97-4.07，5.00，6.46，6.77，7.12，7.17，7.25-7.31，7.32-7.43，8.78，9.15。
实施例13：4-[2-({[(1R,2R)-6'-(苄基氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]- 2-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例1的步骤获得，其使用参考例19中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.36-1.43，1.66-1.77，1.79-1.85，2.31，2.42-2.73，2.84-3.09，5.05，6.49，6.81，7.13-7.21，7.24-7.30，7.32-7.47，8.72，8.92。
实施例14：4-[4-氰基-2-({[(1R,2R)-6'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]- 2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
将10％钯/炭(12mg)加至实施例13的化合物(40mg)在乙酸乙酯(3mL)和1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中。在将气氛用氢气代替后，将该混合物在室温搅拌9h。将该反应混合物使用Celite过滤并将滤液减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到具有以下物理性质值的本发明化合物(32mg)。
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.36-1.43，1.65-1.85，2.32，2.47-2.55，2.58-2.76，2.83-3.08，6.37，6.62，7.06，7.22，7.25-7.37，8.74，8.92。
参考例20：4-(4-氰基-2-{[(1R,2R)-6’-羟基-2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]- 2-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例14的步骤获得，其使用参考例19中制备的化合物代替实施例13制备的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.24，1.38-1.43，1.70-1.87，2.31-2.49，2.58-2.67，2.85-3.07，3.89-4.01，4.04-4.16，4.49，6.31，6.58，7.04，7.17，7.26-7.31，8.78，9.18。
参考例21：4-[4-氰基-2-({(1R,2R)-6’-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-2’, 3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯
在氮气流下，将氰基亚甲基三丁基膦(0.06mL)滴加至参考例20中制备的化合物(30mg)和(1-甲基吡唑-4-基)甲醇(9.6mg)的0.2mL甲苯溶液中，并将该混合物在100℃搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩并将所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(7mg)，其具有以下物理性质值。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26，1.39-1.42，1.68-1.85，2.28-2.51，2.55-2.65，2.83-3.05，3.87-4.01，4.04-4.18，4.89，6.40，6.72-6.79，7.06-7.38，7.41，7.51，8.77，9.13。
实施例15：4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-2', 3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例1的步骤获得，其使用参考例21中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.26(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.45-1.57，1.66-1.79，2.13-2.25，2.26-2.75，2.84-2.92，3.81，4.90，6.51，6.77，7.09，7.39，7.47，7.55，7.77，7.96。
参考例22：4-[4-氰基-2-({(1R,2R)-6’-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-2’,3’- 二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯
在室温，将碳酸钾(33mg)和四丁基碘化铵(4.4mg)并随后将2-氯-N-甲基乙酰胺(25.7mg)加至参考例20中制备的化合物(50mg)的0.5mL DMF溶液中，并将该反应混合物在50℃搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，以及在加入饱和氯化铵水溶液和水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和20％盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱(Yamazen Autopurification Device)纯化，得到具有以下物理性质值的标题化合物(51mg)。
TLC：Rf 0.26(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19，1.39-1.44，1.68-1.84，1.86-1.89，2.27-2.70，2.84-3.08，3.79-3.93，3.95-4.06，4.07，4.44，6.38，6.55，6.70，7.13-7.20，7.26-7.30，8.75，9.07。
实施例16：4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6'-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-2',3'- 二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例1的步骤获得，其使用参考例22中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.44-1.51，1.56，2.07-2.34，2.66，2.87，6.54，6.76，7.12，7.41，7.56，7.92，8.01，9.75，12.12。
实施例17：4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6'-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-2', 3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例22至实施例1的步骤获得，其使用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺代替2-氯-N-甲基乙酰胺。
TLC：Rf 0.54(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.47-1.58，1.71，2.08-2.32，2.33-2.70，2.82-2.91，3.00，4.74，6.49，6.70，7.10，7.41，7.57，7.91，9.79，12.16。
参考例23：4-[4-氰基-2-({(1R,2R)-6’-[(三氟甲磺酰基)氧基]-2’,3’-二氢螺 [环丙烷-1,1’-茚]-2-羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140000931
在氮气氛下，将三乙胺(0.1mL)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(128mg)加至参考例20中制备的化合物(100mg)的2mL二氯甲烷溶液中，并将该混合物在室温搅拌3h。在将1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(128mg)加至该反应液体后，将该混合物在室温进一步搅拌2h。然后将该反应液体用硅胶柱色谱纯化，得到具有以下物理性质值的标题化合物(130mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.22-1.29，1.39-1.44，1.70-1.83，1.86-1.91，2.34-2.51，2.60-2.67，2.95-3.14，3.90-4.02，4.05-4.16，6.67，7.03，7.19，7.21-7.31，8.78，9.19。
参考例24：(1R,2R)-2-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)苯基]氨基甲酰基}- 2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-6'-甲酸
Figure BDA0002336558140000941
将参考例23中制备的化合物(120mg)溶于DMSO(3mL)中并在减压下超声排气。然后向该反应液体中加入1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp；18mg)、醋酸钯(II)(10mg)、氯化锂(92mg)、甲酸钠(148mg)、二异丙基乙胺(0.34mL)和醋酸酐(0.19mL)。将该混合物在90℃搅拌4h，同时将气氛用一氧化碳代替。在加入0.1N盐酸水溶液后，将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(40mg)，其具有以下物理性质值。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18，1.44-1.51，1.64-1.79，1.85-1.90，2.35-2.48，2.57-2.78，2.99-3.17，3.84-3.91，4.03-4.11，7.18，7.24-7.36，7.52，7.89，8.81，9.29。
实施例18
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例12至实施例1的步骤获得，其使用参考例24中制备的化合物代替参考例11中制备的化合物，使用甲胺盐酸盐或相应的胺化合物。
实施例18-1：4-[4-氰基-2-({[(1R,2R)-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氢螺[环 丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000942
TLC：Rf 0.29(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.31，1.66-1.78，1.82-1.87，2.23-2.30，2.34-2.48，2.52-2.71，2.91-3.03，3.04，3.13-3.27，6.21-6.29，7.17，7.19-7.35，7.70，8.82，9.56。
实施例18-2：4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2', 3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000951
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.25-1.31，1.65-1.77，1.81-1.86，2.23-2.30，2.35-2.47，2.51-2.71，2.91-3.03，3.13-3.27，3.41，3.54-3.78，6.62-6.67，7.17，7.19-7.30，7.34，7.66，8.82，9.51。
实施例18-3：4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰 基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000952
TLC：Rf 0.28(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.34，1.68-1.78，1.81-1.88，2.25-2.31，2.43-2.72，2.95-3.06，3.17-3.23，3.92，7.16-7.33，7.42，7.52，7.75，7.86，7.99，8.83，9.54。
实施例19：4-[4-氰基-2-({[(1R,2R)-6'-(3-吡啶基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1, 1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例15至实施例1的步骤获得，其使用参考例23中制备的化合物。使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。
TLC：Rf 0.30(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.58-1.66，1.75-1.90，2.25-2.45，2.47-2.55，2.68-2.79，3.07-3.16，7.15，7.34-7.56，7.98，8.10，8.52，8.78。
参考例25：(2'R,4S)-2'-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)苯基]氨基甲酰 基}-7-氟-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-6-甲酸
Figure BDA0002336558140000961
具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例5→参考例6→参考例10→参考例11的步骤获得，其使用7-氟色满-4-酮代替4-二氢色原酮。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.13，1.66-1.78，1.84-1.90，2.25-2.35，2.42-2.47，2.58-2.67，3.60-3.73，3.78-3.90，4.10-4.22，4.35-4.44，6.60，7.19，7.26-7.33，7.50，8.71，9.37。
实施例20
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例12至实施例1的步骤获得，其使用参考例25中制备的化合物代替参考例11中制备的化合物，使用甲胺盐酸盐或相应的胺化合物。
实施例20-1：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000971
TLC：Rf 0.74(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18-1.29，1.50-1.62，1.70-1.80，2.05-2.15，2.20-2.27，2.44-2.76，3.03，3.54-3.60，4.31-4.40，4.54-4.59，6.57，6.82-6.95，7.20，7.24-7.33，8.06，8.88，9.94。
实施例20-2：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-7-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]- 2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140000972
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.26，1.58-1.64，1.68-1.84，2.05-2.29，2.45-2.77，3.39，3.53-3.64，3.65-3.72，4.31-4.43，4.54-4.62，6.57，7.17-7.34，8.05，8.88，9.93。
实施例20-3：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(乙基氨基甲酰基)-7-氟-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.62(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.09，1.55，1.65-1.78，2.02-2.28，2.47，2.60-2.71，3.17-3.33，4.12，4.33，6.73，7.19，7.41，7.56，7.88，8.07，9.89，12.11。
实施例20-4：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-氟-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.56(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.87，1.42-1.58，1.62-1.78，2.04-2.23，2.42，2.60-2.69，3.11-3.23，4.12，4.31，6.73，7.18，7.41，7.56，7.88，8.06，9.90，12.11。
实施例20-5：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-氟-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢 螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140000981
TLC：Rf 0.68(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.13，1.53，1.63-1.79，2.02-2.24，2.46，2.61-2.69，3.96-4.18，4.33，6.72，7.14，7.41，7.56，7.80-7.92，9.89，12.11。
实施例21：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-氟-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]- 2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例10→实施例1的步骤获得，使用6-氟-4-二氢色原酮代替4-二氢色原酮。
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.46-1.80，2.18-2.24，2.48-2.75，4.09-4.32，6.55，6.75-6.87，7.21，7.25-7.34，8.66，9.00。
参考例26：4-(2-{[(2’R,4S)-6-苯甲酰基-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1’-环丙 烷]-2’-羰基]氨基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯
将苯基硼酸(10mg)、碳酸钾(22mg)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9mg)加至参考例10中制备的化合物(30mg)的1mL苯甲醚溶液中，并将该混合物在80℃在一氧化碳气氛中搅拌3h。将饱和碳酸氢钠水溶液倾倒至该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱(Yamazen Autopurification Device)纯化，得到具有以下物理性质值的标题化合物(18mg)。
TLC：Rf 0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99，1.61-1.80，1.87，2.27-2.36，2.37-2.44，2.61，2.71，3.43-3.56，3.66，3.81，4.11-4.23，4.32-4.42，6.86，7.19，7.27，7.42-7.62，7.73，8.73，9.38。
实施例22：4-[2-({[(2'R,4S)-6-苯甲酰基-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'- 基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例1的步骤获得，其使用参考例26中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53-1.64，1.64-1.78，2.10-2.30，2.41-2.75，3.20-3.49，4.10-4.23，4.33-4.45，6.94，7.36-7.45，7.46-7.59，7.60-7.73，7.87，9.89，12.09。
实施例23
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例26至实施例1中相同的步骤制备，除了将所述苯基硼酸用相应的硼酸代替。
实施例23-1：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环丙基羰基)-2,3-二氢螺[色烯-4, 1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.41(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.02-1.38，1.67-1.83，2.06-2.38，2.45-2.78，4.33-4.45，4.53-4.67，6.89，7.19，7.25-7.30，7.87，7.98，8.88，9.85。
实施例23-2：4-[2-({[(2'R,4S)-6-乙酰基-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'- 基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.31，1.70-1.85，2.05-2.20，2.23-2.33，2.44-2.83，4.33-4.45，4.53-4.65，6.85，7.20，7.28，7.70，8.06，8.89，9.83。
参考例27：4-(4-氰基-2-{[(2’R,4S)-6-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4, 1’-环丙烷]-2’-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯
在氩气氛下，将氢氧化钠(2.3mg)加至L-脯氨酸(7mg)的2mL DMSO溶液中，并将该混合物在室温搅拌30min。向该反应混合物中加入参考例10中制备的化合物(40mg)、碘化亚铜(11mg)和甲烷亚磺酸钠(37mg)，并使用微波反应器(Biotage，Ltd.)将该混合物在100℃搅拌1h。然后将该反应混合物用硅胶柱色谱(Yamazen Autopurification Device)纯化，得到标题化合物(33mg)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.58(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.13，1.66-1.80，1.91，2.20-2.45，2.53-2.64，2.67，3.01，3.45-3.60，3.73-3.86，4.11-4.20，4.40，6.96，7.20，7.30，7.40，7.63，8.71，9.44。
实施例24：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’- 环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例1的步骤获得，其使用参考例27中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.53-1.64，1.72，1.80-1.87，2.08-2.29，2.35-2.74，3.18，4.05-4.20，4.32-4.44，7.02，7.40，7.42，7.57，7.64，7.87，9.95，12.10。
实施例25：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环丙基磺酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4, 1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例27至实施例1的步骤获得，其使用环丙基亚磺酸钠代替甲烷亚磺酸钠。
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.00-1.15，1.20-1.43，1.60-1.82，2.09-2.35，2.38-2.60，2.63-2.75，3.39，4.35，4.57，6.95，7.20，7.29，7.59，7.71，8.90，9.64。
参考例28：(2'R,4S)-7-(苄基氧基)-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-2'- 甲酸
Figure BDA0002336558140001011
具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3的步骤获得，其使用7-(苄基氧基)-2,3-二氢-4H-色烯-4-酮代替4-二氢色原酮。
TLC：Rf 0.21(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.53-1.70，2.07，2.20，4.20-4.09，4.23-4.33，5.01，6.46，6.52，6.60，7.27-7.44。
HPLC保留时间：12.2min(CHIRALPAK IC 4.6mm×250mm己烷:乙酸乙酯:甲酸＝97:3:1)。
参考例29：4-(2-{[(2’R,4S)-7-(苄基氧基)-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1’-环丙 烷]-2’-羰基]氨基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140001012
具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例10的步骤获得，其使用参考例28中制备的化合物代替参考例6中制备的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.13，1.54-1.61，1.64-1.81，2.22，2.37-2.45，2.51-2.66，3.55-3.68，3.72-3.86，4.03，4.16，4.22-4.32，4.99，6.42-6.51，6.73，7.18，7.28，7.29-7.44，8.72，9.28。
实施例26：4-[2-({[(2'R,4S)-7-(苄基氧基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]- 2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140001021
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例1的步骤获得，其使用参考例29中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58，1.68-1.84，2.10-2.20，2.36，2.46，2.50-2.75，4.03-4.16，4.20-4.32，5.02，6.48，6.54，6.71，7.20，7.27-7.45，8.54，8.82。
参考例30：4-(4-氰基-2-{[(2’R,4S)-7-羟基-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1’-环 丙烷]-2’-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140001022
将ASCA-2(商品名；50％湿，300mg)加至参考例29中制备的化合物(650mg)在乙醇(50mL)和乙酸乙酯(10mL)中的混合溶液中，并将该混合物在室温在氢气氛下搅拌8h。将该反应混合物使用Celite过滤(商品名)并将滤液减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(Yamazen Autopurification Device)纯化，并用叔丁基甲基醚和己烷洗涤，得到标题化合物(368mg)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.28(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.16，1.55-1.62，1.66-1.80，2.16-2.25，2.38-2.47，2.52-2.66，3.60-3.73，3.76-3.87，4.04-4.15，4.22-4.32，4.63，6.28-6.37，6.69，7.18，7.28，8.71，9.28。
实施例27：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-(3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环 丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例23→参考例15→实施例1的步骤获得，其使用参考例30中制备的化合物代替参考例20中制备的化合物，使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.55-1.63，1.65-1.80，2.09-2.18，2.21，2.40-2.47，2.53-2.77，4.04-4.16，4.28-4.38，7.05，7.15，7.25，7.41，7.43-7.50，7.57，7.88，8.02-8.08，8.55，8.85，9.90，12.10。
实施例28
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例23→参考例24→参考例12→实施例1的步骤获得，使用参考例30制备的化合物代替参考例20中制备的化合物，使用甲胺盐酸盐或2-甲氧基乙胺。
实施例28-1：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色 烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140001031
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.56，1.63-1.80，2.02-2.15，2.20，2.42，2.57-2.69，2.74，4.01-4.13，4.23-4.37，6.99，7.24，7.36，7.40，7.56，7.86，8.34，9.89，12.11。
实施例28-2：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3- 二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140001032
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.63-1.89，2.00-2.13，2.25-2.47，2.48-2.73，2.78-2.93，3.24-3.39，3.51，3.55-3.65，3.85-4.06，6.68，6.79，7.06，7.20，7.29，7.98，8.78，9.84。
实施例29：4-[2-({[(2'R,4S)-6-(苄基氧基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]- 2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例6→参考例10→实施例1的步骤获得，其使用6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮代替4-二氢色原酮。使用碘乙烷代替碘甲烷。
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.46-1.55，1.62-1.80，2.12-2.18，2.43-2.48，2.51-2.76，4.18-4.26，4.95-5.07，6.62，6.75-6.80，7.18，7.28，7.31-7.45，8.68，9.14。
参考例31：4-(4-氰基-2-{[(2’R,4S)-6-羟基-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1’-环 丙烷]-2’-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯
具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例6→参考例10→参考例30的步骤获得，其使用6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮代替4-二氢色原酮。
TLC：Rf 0.66(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.16，1.52-1.58，1.66-1.83，2.21，2.41，2.55-2.73，3.65-3.78，3.84-3.98，4.02-4.13，4.17-4.27，4.54，6.33，6.55，6.68，7.19，7.28，8.74，9.38。
实施例30：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-羟基-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]- 2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行实施例1的步骤获得，其使用参考例31中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.55-1.70，1.77-1.90，2.11-2.20，2.33，2.40-2.48，2.67-2.78，4.04-4.15，4.17-4.26，6.28，6.53，6.64，7.41，7.48，7.90。
实施例31
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例21至实施例1的步骤获得，其使用参考例31中制备的化合物代替参考例20中制备的化合物。使用2-噁唑甲醇或甲醇代替(1-甲基吡唑-4-基)甲醇。
实施例31-1：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.58-1.76，1.77-1.90，2.09-2.21，2.33，2.47，2.72，4.08-4.17，4.18-4.29，5.11，6.53，6.70，6.77，7.21，7.42，7.48，7.92，7.96。
实施例31-2：4-(4-氰基-2-{[(2'R,4S)-6-甲氧基-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4, 1'-环丙烷]-2'-羰基]氨基}苯基)丁酸
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.50-1.56，1.65-1.80，2.00-2.09，2.20，2.35-2.47，2.55-2.60，2.61-2.69，2.70-2.75，3.69，3.92-4.04，4.15-4.26，6.43，6.71，7.40，7.56，7.85，9.86，12.11。
实施例32：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2,3-二氢螺 [色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例21至实施例1的步骤获得，其使用参考例30中制备的化合物代替参考例20中制备的化合物。使用2-噁唑甲醇代替(1-甲基吡唑-4-基)甲醇。
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58-1.68，1.68-1.80，2.03-2.15，2.18-2.46，2.41-2.50，2.50-2.63，2.64-2.83，4.00-4.13，4.20-4.31，5.05，5.17，6.33，6.48，6.63，7.10，7.20，7.28，7.73，8.62，8.91。
参考例32：(2’R,4S)-7-甲氧基-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1’-环丙烷]-2’-甲酸 乙酯
Figure BDA0002336558140001061
使用参考例28中制备的化合物代替参考例3中制备的化合物进行参考例4的步骤。使用碘乙烷代替碘甲烷。将氢氧化钯/炭(10％湿，0.2g)加至所得化合物(2.1g)的5mL乙酸乙酯溶液中，并将该混合物在室温在氢气氛下搅拌30min。将该反应混合物使用Celite过滤(商品名)并将滤液减压浓缩。将碳酸钾(1.46g)加至所得残余物(1.31g)的5mLDMF溶液后，滴加碘甲烷(1.5g)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至冰水中，并用己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.38g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.69(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.25，1.55-1.60，2.05，2.13-2.20，3.75，4.05-4.20，4.23-4.31，6.38，6.45，6.59。
实施例33
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例5→参考例6→参考例10→参考例11→参考例12→实施例1的步骤获得，其使用参考例32中制备的化合物代替参考例4中制备的化合物，使用甲胺盐酸盐或相应的胺化合物。
实施例33-1：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140001062
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.42-1.60，1.65-1.79，2.00-2.29，2.32-2.74，2.77，3.83，4.05-4.17，4.24-4.38，6.54，7.35-7.45，7.55，7.89，7.98，9.88，12.12。
实施例33-2：4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰 基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140001071
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.46-1.60，1.64-1.81，2.00-2.29，2.36-2.76，3.27，3.38-3.48，3.85，4.06-4.18，4.25-4.36，6.56，7.40，7.41，7.55，7.89，8.09，9.87，12.10。
实施例33-3：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.54(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.09，1.47-1.58，1.65-1.78，2.04-2.23，2.47，2.60-2.69，3.21-3.30，3.84，4.11，4.30，6.54，7.35-7.44，7.56，7.89，8.04，9.88，12.11。
实施例33-4：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-甲氧基-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二 氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.70(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.87，1.41-1.58，1.63-1.76，2.00-2.23，2.43，2.59-2.70，3.13-3.28，3.84，4.11，4.29，6.55，7.32-7.42，7.56，7.90，8.02，9.88，12.11。
实施例33-5：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(异丙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-2,3- 二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.68(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.14，1.46-1.58，1.63-1.78，2.01-2.22，2.46，2.58-2.69，3.84，3.97-4.16，4.31，6.55，7.34-7.43，7.56，7.74，7.89，9.87，12.09。
实施例34：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-甲氧基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2- 基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例5→参考例6→参考例10→参考例11→参考例13→实施例1的步骤获得，其使用参考例32中制备的化合物代替参考例4中制备的化合物。
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.16-1.27，1.50-1.58，1.66-1.85，2.09-2.30，2.42-2.83，3.46，3.85，4.35，4.55，6.48，7.19，7.27，7.68，8.88，9.90。
实施例35：4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(4-吗啉基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环 丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
将碳酸铯(129mg)、[(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(9mg)和吗啉(34mg)加至参考例10中制备的化合物(72mg)的1mLDMF溶液中，并使用微波反应器(Biotage，Ltd.)将该混合物在110℃搅拌1h。将碳酸钾水溶液倾倒至该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(Yamazen AutopurificationDevice)纯化，得到乙酯(46mg)。本发明化合物通过进行实施例1的步骤获得，使用所述乙酯代替参考例12中制备的化合物。
TLC：Rf 0.36(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.45-1.55，1.62-1.80，2.00-2.10，2.16-2.26，2.32-2.77，2.89-3.06，3.65-3.78，3.90-4.05，4.13-4.26，6.39，6.67，6.74，7.40，7.56，7.84，9.87，12.08。
参考例33：4-(4-氰基-2-{[(2’R,3S)-5-碘-2H-螺[1-苯并呋喃-3,1’-环丙烷]- 2’-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140001091
具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例5→参考例6→参考例10的步骤获得，其使用3-香豆冉酮代替4-二氢色原酮。使用碘乙烷代替碘甲烷。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.32，1.57，1.66-1.82，2.36-2.70，2.79，3.95-4.22，4.70，6.60，7.02，7.20，7.24-7.32，7.38，8.74，9.40。
实施例36：4-[4-氰基-2-({[(2'R,3S)-5-(3-吡啶基)螺[1-苯并呋喃-3,1’-环丙 烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140001092
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例15至实施例1的步骤获得，其使用参考例33中制备的化合物代替参考例10中制备的化合物。使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.06，1.62-1.92，2.58，2.78，2.94，4.85，6.47，6.87，7.01-7.40，8.41，8.61，8.79，9.75。
实施例37
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例11→参考例12→实施例1的步骤获得，其使用参考例33中制备的化合物代替参考例10中制备的化合物，使用甲胺盐酸盐或2-甲氧基乙胺。
实施例37-1：4-[4-氰基-2-({[(2'R,3S)-5-(甲基氨基甲酰基)螺[1-苯并呋喃-3, 1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140001101
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57，1.61-1.86，2.30-2.73，3.02，3.22，4.59，4.73，6.18，6.76，7.18，7.20-7.32，7.59，8.70，9.51。
实施例37-2：4-{4-氰基-2-[({(2'R,3S)-5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]螺[1- 苯并呋喃-3,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure BDA0002336558140001102
TLC：Rf 0.57(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58，1.60-1.85，2.30-2.75，3.19，3.41，3.50-3.73，4.61，4.74，6.47-6.62，6.77，7.19，7.21-7.40，7.56，8.72，9.47。
参考例34：6-碘-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
Figure BDA0002336558140001103
将亚硝酸钠水溶液(4.5mol/L，4mL)滴加至在冰上的6-氨基-3,3-二甲基-茚满-1-酮(2.1g)的盐酸水溶液(5mol/L，15mL)中，并将该混合物搅拌30min。确认原料消失后，将碘化钾水溶液(4mol/L，6mL)滴加至在冰上的该混合物中。然后在加入乙腈(20mL)后，将该混合物在室温搅拌1h。将饱和碳酸氢钠水溶液加至在冰上的该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(2.66g)，其具有以下物理性质值。
TLC：Rf 0.86(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38-1.44，2.59，7.25-7.30，7.90，8.03。
参考例35：4-(4-氰基-2-{[(1S,2R)-6’-碘-3’,3’-二甲基-2’,3’-二氢螺[环丙 烷-1,1’-茚]-2-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯
Figure BDA0002336558140001111
具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例10的步骤获得，其使用参考例34中制备的化合物代替4-二氢色原酮。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.14-1.35，1.44，1.64-1.79，1.79-1.88，2.17，2.28-2.50，2.50-2.71，3.83，4.05，6.91，7.11，7.19，7.22-7.31，7.45-7.53，8.79，9.28。
实施例38
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例11→参考例12→实施例1的步骤获得，其使用参考例35中制备的化合物代替参考例10中制备的化合物，使用甲胺盐酸盐或2-甲氧基乙胺。
实施例38-1：4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-3', 3'-二甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140001112
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.40，1.72，1.86，2.01-2.10，2.14-2.23，2.63，3.16，3.40，3.53-3.81，6.64，7.17，7.22-7.31，7.33-7.44，7.70，8.82，9.51。
实施例38-2：4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-3',3'-二甲基-6'-(甲基氨基甲酰基)- 2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140001121
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.29-1.42，1.63-1.801.83-1.90，1.98-2.11，2.11-2.24，2.32-2.56，2.57-2.69，3.04，3.19，6.24，7.11-7.19，7.21-7.34，7.72，8.82，9.57。
实施例39：4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-3',3'-二甲基-6'-(3-吡啶基)-2',3'-二氢 螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸
Figure BDA0002336558140001122
具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例15至实施例1的步骤获得，其使用参考例35中制备的化合物代替参考例10中制备的化合物。使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.59，1.27-1.43，1.55-1.69，1.79，2.18-2.38，2.52-2.64，2.64-2.91，6.53，7.16-7.35，7.54，8.39-8.50，8.75-8.84，9.35。
药理学实验实施例
药理学实验实施例1:
使用表达前列腺素受体亚型的细胞的EP4拮抗作用测定实验
根据Nishigaki等人的方法(FEBS Letters，Vol.364，p.339-341，1995)制备表达大鼠EP4受体亚型的CHO细胞并用于实验。分离所培养的融合细胞，并以1×106个细胞/mL的浓度悬浮于测定培养基中(含1mmol/L IBMX，1％HSA的MEM)。为了反应，将PGE2以10nmol/L的终浓度加至所述细胞混悬液(25μL)中，其中PGE2单独或作为包含测试化合物的25-μLPGE2溶液加入。在室温反应30分钟后，根据在cAMP测试试剂盒(CISBIO)的说明书中的方法对细胞中cAMP的量进行定量。
计算测试化合物的拮抗作用(IC50值)，其值表示在10nM(产生次最大cAMP产生作用的浓度)时与单独使用PGE2的反应相比的抑制率。
本发明化合物显示出强EP4受体拮抗作用。作为实例，下表1显示了本发明具体化合物的IC50值。对于在WO2003/016254的实施例8-128中的化合物而言，其EP4受体拮抗作用非常弱，为2,800nM。
表1
Figure BDA0002336558140001131
药理学实验实施例2：药代动力学测试(肝微粒体稳定性测试)
(1)主题物质溶液的制备
将主题物质(本发明化合物和对比化合物)的DMSO溶液(10mmol/L；5μL)用50％乙腈水溶液(195μL)稀释，以制备250μmol/L主题物质溶液。
(2)标准样品(反应后立即得到的样品)的制备
首先，将245μL含NADPH-Co-Factor(BD-Bioscience)的0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.4)和1mg/mL的人肝微粒体加至已用水浴加热至37℃的反应容器中，并将该溶液预培养5min。向该溶液中加入5μL主题物质溶液以起始反应(最终浓度为1μmol/L)。反应开始后立即收集20μL该反应溶液，并加至180μL乙腈(含坎地沙坦作为内标物)中以淬灭该反应。将该淬灭的溶液(20μL；反应后立即得到的样品溶液)在去蛋白滤板上与50％乙腈(180μL)一起搅拌并进行抽滤。然后获得作为标准样品的滤液。
(3)反应样品(反应60min后的样品)的制备
将该反应溶液在37℃培养60min，并收集20μL所述反应溶液，并加至180μL乙腈(含坎地沙坦作为内标物)中以淬灭该反应。将该淬灭的溶液(20μL；反应60分钟后的样品溶液)在去蛋白滤板上与50％乙腈(180μL)一起搅拌并进行抽滤。然后获得作为反应样品的滤液。
(4)评估方法
使用LC-MS/MS的峰面积，根据下式，由在标准样品中主题物质的质量(X)和在反应样品中主题物质的质量(Y)计算主题物质的残留率(％)。
残留率(％)＝(Y/X)×100
X：在标准样品中主题物质的质量(比率＝主题物质的峰面积/内标物的峰面积)
Y：在反应样品中主题物质的质量(比率＝主题物质的峰面积/内标物的峰面积)
(5)结果
本发明化合物显示出对人肝微粒体具有高稳定性(高残留率(％))。作为实例，下表2显示了本发明的具体化合物的残留率。对于在WO2003/016254的实施例6-117中的化合物而言，所述残留率为35％。
表2
实施例 残留率(％) 实施例 残留率(％) 实施例 残留率(％)
1 94 2-41 100 10-5 86
2-2 97 2-43 100 10-9 75
2-3 91 2-44 100 18-1 90
2-4 86 2-45 100 18-2 100
2-5 93 2-46 90 18-3 91
2-9 92 3 100 20-1 88
2-10 94 5 80 20-2 77
2-13 100 7-1 81 20-5 100
2-14 96 7-3 72 28-1 91
2-23 100 7-4 71 28-2 100
2-29 80 7-10 89 33-1 98
2-32 85 7-13 95 33-2 100
2-33 89 7-16 80 36 93
2-36 100 7-17 82 37-1 77
2-37 97 7-19 100 37-2 87
2-38 100 7-21 76 38-1 69
2-39 90 10-3 87 38-2 89
2-40 100 10-4 73 39 78
药理学实验实施例3：在小鼠结肠直肠癌细胞系CT26的同种异体移植模型中的抗 肿瘤作用
在小鼠结肠直肠癌细胞系CT26的同种异体移植模型中评估本发明化合物的抗肿瘤作用。在CO2培养箱中培养CT26，其使用含10vol％灭活胎牛血清(FBS)、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI-1640培养基。移植当天，取出培养上清液并用磷酸盐缓冲液(以下称为"PBS")洗涤细胞后收集CT26。将所收集的CT26细胞混悬于Hank缓冲液中，以获得移植细胞。然后在麻醉下将移植细胞(3×105个)皮下移植到雌性Balb/C小鼠(CharlesRiver Laboratories Japan Inc.)的右后背。将本发明化合物以10mg/kg的剂量口服给药，在移植当天给药一次，从第二天开始每天给药两次。对于对照组，给药蒸馏水，持续与给药本发明化合物组相同的时间。根据下式1和2，通过使用数字测径器沿短轴和长轴测定肿瘤长度，并计算相对肿瘤体积，以确定肿瘤体积(mm3)。
肿瘤体积＝[(短轴)2×长轴]/2
相对肿瘤体积＝移植21天后各组肿瘤体积的中值/移植21天后对照组的肿瘤体积的中值
本发明化合物具有肿瘤生长抑制作用。作为实例，图1显示了实施例2-2和2-13的相对肿瘤体积。
制备实施例
制备实施例1
使用常规方法将以下组分混合并压制，得到每片含10mg活性组分的10,000片片剂。
4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸：100g
羧甲基纤维素钙(崩解剂)：20g
硬脂酸镁(润滑剂)：10g
微晶纤维素：870g
制备实施例2
使用常规方法将以下组分混合并通过粉尘过滤器过滤。将该制剂以5mL的量装入安瓿并用高压釜加热灭菌，得到每安瓿含20mg活性组分的10,000个安瓿。
4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸：200g
甘露醇：20g
蒸馏水：50L
本申请涉及如下实施方案：
1.由以下通式(I)表示的化合物、或其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药，
Figure BDA0002336558140001161
其中：
R1表示COOR8、四唑、SO3H、SO2NH2、SO2NHR8-1、CONHSO2R8-1、SO2NHCOR8-1或异羟肟酸，其中R8表示氢原子、C1-4烷基或苄基，R8-1表示C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-10碳环或3-至10-元杂环，其中所述C3-10碳环和所述3-至10-元杂环各自可被以下取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-O(C1-4卤代烷基)、C1-4烷基硫基、-S(C1-4卤代烷基)、卤素或腈(此处及以下，也为“-CN”)，
L1表示C1-5亚烷基、C2-5亚烯基或C2-5亚炔基，
R2表示卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O(C1-4卤代烷基)、-S(C1-4卤代烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NR17R17、硝基、腈、羟基、醛或羧基，其中所述C1-4烷基各自可被卤素取代，且其中所述R2表示的(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可以相同或不同，
X1表示CR6或氮原子，其中R6表示氢原子或R2，
X2表示CR7或氮原子，其中R7表示氢原子、R2或-L3-R9，其中L3表示亚甲基、氧原子或可被氧化的硫原子，和R9表示可被选自以下的取代基取代的4-至10-元杂环：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，
L2表示-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2S(O)-、-S(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-或-SO2NH-，
R3表示C1-4烷基或卤素，
R4表示卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
X3表示亚甲基、氧原子、可被氧化的硫原子或NR10，其中R10表示C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)或-SO2(C1-4烷基)，其中所述C1-4烷基各自可被卤素取代，
所述环表示苯环或5-至6-元单环芳香杂环，
Figure BDA0002336558140001171
表示单键或双键，
R5表示(1)卤素，(2)C1-4烷基，(3)羧基，(4)腈，(5)-CONHR11，(6)-C(O)R12，(7)-OR14，(8)-S(O)tR15，(9)-CH2R16，(10)-NR17R17，(11)-NHCOR11，(12)C4-10碳环或(13)4-至10-元杂环，其中所述C4-10碳环或所述4-至10-元杂环可被1-3个R18取代，其中，当存在多个R18时，所述多个R18可独立地为相同或不同的，R11表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或4-至6-元杂环并且R11可被1-3个R13取代，其中，当存在多个R13时，所述多个R13可独立地为相同或不同的，R13表示卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、-NR20R21、苯或4-至6-元杂环，其中R20和R21各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，R12表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯或4-至6-元杂环，其中所述C3-6环烷基、所述苯和所述4-至6-元杂环各自独立地可被以下取代：卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R14表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯或苄基，其中所述C1-6烷基可被1-3个R19取代，其中，当存在多个R19时，所述多个R19可独立地为相同或不同的，R19表示C1-4烷氧基、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2或可被选自以下的基团取代的5-至6-元单环芳香杂环：C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述R19表示的(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可以相同或不同，R15表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯或苄基，R16表示羟基或C1-4烷氧基，R17各自独立地表示氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，R18表示卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氧代基团、腈、羟基、羟甲基、1-甲基-1-羟乙基、(C1-4烷基)SO2-、4-至6-元杂环、(C1-4烷基)NH-或(C1-4烷基)2N-，其中所述R18表示的(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可以相同或不同，
m表示1-4的整数，
n表示0-4的整数，
p表示0-2的整数，
q表示0-6的整数，
r表示0-6的整数，
s表示0-4的整数，
t表示0-2的整数，和
当p、q、r和s各自为2或更大的整数时，R2、R3、R4和R5各自可独立地为相同或不同的。
2.根据1的化合物，其由以下通式(I-1)表示，
Figure BDA0002336558140001191
其中na表示0-1的整数，qa表示0-3的整数，ra表示0-4的整数，X3a表示亚甲基或氧原子，且其他符号如1中所定义。
3.根据1或2的化合物，其中至少一个R5为-CONHR11。
4.根据1-3中任一项的化合物，其中L2为-NHCO-或-CONH-。
5.根据1-4中任一项的化合物，其由以下通式(I-2)表示，
Figure BDA0002336558140001192
其中R2a表示卤素，R6a表示氢原子或卤素，且其他符号如1和2中所定义。
6.根据1的化合物，其为以下中的任一个：
(1)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(2)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(3)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(4)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-甲基-2-丙烷基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(5)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-甲氧基-2-丙烷基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(6)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(7)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(8)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(9)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环戊基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(10)4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2S)-2-丁烷基氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]-4-氰基苯基}丁酸，
(11)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(12)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(13)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(14)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-哒嗪基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(15)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(环丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(16)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-甲基-2-丙烷基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(17)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(18)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(19)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(20)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(21)4-[4-氰基-2-({[(1R,2R)-6'-(甲基氨基甲酰基)-2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(22)4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(23)4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(24)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(25)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-7-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(26)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-氟-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(27)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(28)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(29)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(30)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(31)4-[4-氰基-2-({[(2'R,3S)-5-(甲基氨基甲酰基)螺[1-苯并呋喃-3,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(32)4-{4-氰基-2-[({(2'R,3S)-5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]螺[1-苯并呋喃-3,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(33)4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-3’,3'-二甲基-2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，和
(34)4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-3’,3'-二甲基-6'-(甲基氨基甲酰基)-2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸。
7.根据1或2的化合物，其中至少一个R5为可被1-3个R18取代的C4-10碳环，或可被1-3个R18取代的4-至10-元杂环，其中，当存在多个R18时，所述多个R18各自可独立地为相同或不同的。
8.根据7的化合物，其中L2为-NHCO-或-CONH-。
9.根据1、2、7和8中任一项的化合物，其由以下通式(I-3)表示，
Figure BDA0002336558140001221
其中R5a为可被1-3个R18取代的C4-10碳环或可被1-3个R18取代的4-至10-元杂环，其中，当存在多个R18时，所述多个R18各自可独立地为相同或不同的，且其他符号如1、2和5中所定义。
10.根据1的化合物，其为以下中的任一个：
(1)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(2)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(3)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(4)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(5)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(6)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(7)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(4-哒嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(8)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(9)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(10)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(11)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(12)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(13)4-{4-氰基-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，
(14)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(15)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(16)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(17)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(18)4-[4-氰基-2-({[(2'R,4S)-6-(3-哒嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，
(19)4-[4-氰基-2-({[(2'R,3S)-5-(3-吡啶基)螺[1-苯并呋喃-3,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，和
(20)4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-3’,3'-二甲基-6'-(3-吡啶基)-2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸。
11.一种药物组合物，其包含根据1的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药作为活性成分。
12.根据11的组合物，其为EP4受体拮抗剂。
13.根据11的组合物，其为针对由EP4受体活化引起的疾病的预防剂和/或治疗剂。
14.根据13的组合物，其中所述由EP4受体活化引起的疾病为骨病、癌症、系统性肉芽肿病、免疫疾病、齿槽脓溢、牙龈炎、牙周炎、川崎病、多器官功能衰竭、慢性头痛、疼痛、血管炎、静脉功能不全、静脉曲张、动脉瘤、主动脉瘤、肛瘘、尿崩症、新生儿动脉导管未闭或胆石症。
15.根据14的组合物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、头颈癌、淋巴瘤、葡萄膜黑素瘤、胸腺瘤、间皮瘤、食管癌、胃癌、十二指肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、膀胱癌、阴茎癌、睾丸癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、皮肤癌、恶性骨肿瘤、软组织肉瘤、软骨肉瘤、白血病、骨髓增生异常综合征或多发性骨髓瘤。
16.一种药物，其包含根据1的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药以及选自以下的至少一种：烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、基于植物的制剂、激素药物、铂化合物、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂和免疫调节剂。
17.一种药物，其包含根据1的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药以及选自以下的至少一种：HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血压药和四环素抗生素。
18.一种药物，其包含根据1的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药以及选自以下的至少一种：N-型钙通道抑制剂、一氧化氮合酶(NOS)抑制剂和大麻素-2受体刺激剂。
19.一种预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病的方法，
所述方法包括向需要预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病的患者给药有效量的根据1的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药。
20.根据1的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物、或这些的前药，其用于预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病。
21.根据1的通式(I)化合物、其盐、N-氧化物或溶剂合物在制备针对由EP4受体活化引起的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
更进一步，本发明涉及如下方面：
1’.由以下通式(I)表示的化合物或其盐，
Figure BDA0002336558140001251
其中：
R1表示COOR8、四唑、SO3H、SO2NH2、SO2NHR8-1、CONHSO2R8-1、SO2NHCOR8-1或异羟肟酸，其中R8表示氢原子、C1-4烷基或苄基，R8-1表示C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-10碳环或3-至10-元杂环，其中所述C3-10碳环和所述3-至10-元杂环各自可被以下取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-O(C1-4卤代烷基)、C1-4烷基硫基、-S(C1-4卤代烷基)、卤素或-CN，
L1表示C1-5亚烷基、C2-5亚烯基或C2-5亚炔基，
R2表示卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O(C1-4卤代烷基)、-S(C1-4卤代烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NR17R17、硝基、-CN、羟基、醛或羧基，其中所述C1-4烷基各自可被卤素取代，且其中所述R2表示的(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可以相同或不同，
X1表示CR6，其中R6表示氢原子，
X2表示CR7，其中R7表示卤素或-CN，
L2表示-NHCO-，
R3表示C1-4烷基或卤素，
R4表示卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
X3表示亚甲基或氧原子，
所述环表示苯环或5-至6-元单环芳香杂环，
Figure BDA0002336558140001252
表示单键或双键，
R5表示(1)卤素，(2)C1-4烷基，(3)羧基，(4)-CN，(5)-CONHR11，(6)-C(O)R12，(7)-OR14，(8)-S(O)tR15，(9)-CH2R16，(10)-NR17R17，(11)-NHCOR11，(12)C4-10碳环或(13)4-至10-元杂环，其中所述C4-10碳环或所述4-至10-元杂环可被1-3个R18取代，其中，当存在多个R18时，所述多个R18可独立地为相同或不同的，R11表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或4-至6-元杂环并且R11可被1-3个R13取代，其中，当存在多个R13时，所述多个R13可独立地为相同或不同的，R13表示卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、-NR20R21、苯或4-至6-元杂环，其中R20和R21各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，R12表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯或4-至6-元杂环，其中所述C3-6环烷基、所述苯和所述4-至6-元杂环各自独立地可被以下取代：卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R14表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯或苄基，其中所述C1-6烷基可被1-3个R19取代，其中，当存在多个R19时，所述多个R19可独立地为相同或不同的，R19表示C1-4烷氧基、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2或可被选自以下的基团取代的5-至6-元单环芳香杂环：C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中所述R19表示的(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可以相同或不同，R15表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯或苄基，R16表示羟基或C1-4烷氧基，R17各自独立地表示氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，R18表示卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氧代基团、-CN、羟基、羟甲基、1-甲基-1-羟乙基、(C1-4烷基)SO2-、4-至6-元杂环、(C1-4烷基)NH-或(C1-4烷基)2N-，其中所述R18表示的(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可以相同或不同，
m表示为1的整数，
n表示0或1的整数，
p表示0-2的整数，
q表示0-6的整数，
r表示0-6的整数，
s表示0-4的整数，
t表示0-2的整数，和
当p、q、r和s各自为2或更大的整数时，R2、R3、R4和R5各自可独立地为相同或不同的；
条件是不包括以下化合物(1)和(2)：
(1){2-[(3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-2-羰基)氨基]苯基}乙酸；
(2){2-[(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羰基)氨基]苯基}乙酸。
2’.根据1’的化合物，其由以下通式(I-1)表示，
Figure BDA0002336558140001271
其中na表示0-1的整数，qa表示0-3的整数，ra表示0-4的整数，X3a表示亚甲基或氧原子，且其他符号如1’中所定义。
3’.根据1’的化合物，其中X2为CR7，R7为氟或-CN。
4’.根据2’的化合物，其中X2为CR7，R7为氟或-CN。
5’.根据1’-4’中任一项的化合物，其中至少一个R5为-CONHR11。
6’.根据1’-4’中任一项的化合物，其中L2为-NHCO-。
7’.根据5’的化合物，其中L2为-NHCO-。
8’.根据1’或2’的化合物，其由以下通式(I-2)表示，
Figure BDA0002336558140001272
其中R2a表示卤素，R6a表示氢原子或卤素，且其他符号如1’和2’中所定义。
9’.根据1’的通式(I)表示的化合物或其盐，
Figure BDA0002336558140001281
其中：
R1表示COOR8，其中R8表示氢原子或C1-4烷基，
L1表示C1-5亚烷基，
R2表示卤素或-CN，
X1表示CR6，其中R6表示氢原子，
X2表示CR7，其中R7表示卤素或-CN，
L2表示-NHCO-，
R3表示C1-4烷基或卤素，
R4表示C1-4烷基，
X3表示亚甲基或氧原子，
所述环表示苯环，
Figure BDA0002336558140001282
表示单键或双键，
R5表示
(1)卤素，
(2)-CONHR11，R11表示C1-6烷基、C3-6环烷基或4-至6-元杂环并且R11可被1-3个R13取代，其中，当存在多个R13时，所述多个R13可独立地为相同或不同的，R13表示卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、-NR20R21、苯或4-至6-元杂环，其中R20和R21各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，
(3)-C(O)R12，R12表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯或4-至6-元杂环，其中所述C3-6环烷基、所述苯和所述4-至6-元杂环各自独立地可被以下取代：C1-4烷氧基，
(4)-OR14，R14表示氢原子、C1-6烷基、或苄基，其中所述C1-6烷基可被1-3个R19取代，其中，当存在多个R19时，所述多个R19可独立地为相同或不同的，R19表示-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2或可被选自以下的基团取代的5-至6-元单环芳香杂环：C1-4烷基，其中所述R19表示的(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可以相同或不同，
(5)-S(O)tR15，R15表示C1-6烷基、或C3-6环烷基，
(6)C4-10碳环或(7)4-至10-元杂环，其中所述C4-10碳环或所述4-至10-元杂环可被1-3个R18取代，其中，当存在多个R18时，所述多个R18可独立地为相同或不同的，R18表示卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氧代基团、-CN、羟基、羟甲基、1-甲基-1-羟乙基、(C1-4烷基)SO2-、4-至6-元杂环、(C1-4烷基)NH-或(C1-4烷基)2N-，其中所述R18表示的(C1-4烷基)2表示两个独立的C1-4烷基，其可以相同或不同，
m表示为1的整数，
n表示0或1的整数，
p表示0-2的整数，
q表示为0的整数，
r表示0-2的整数，
s表示0-2的整数，
t表示0-2的整数，和
当p、r和s各自为2或更大的整数时，R2、R4和R5各自可独立地为相同或不同的。
10’.1’的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA0002336558140001291
其中：
R1表示COOR8，其中R8表示氢原子，
L1表示C1-5亚烷基，
R2表示卤素或-CN，
X1表示CR6，其中R6表示氢原子，
X2表示CR7，其中R7表示卤素或-CN，
L2表示-NHCO-，
R3表示卤素，
R4表示C1-4烷基，
X3表示亚甲基或氧原子，
所述环表示苯环，
Figure BDA0002336558140001301
表示单键或双键，
R5表示
(1)卤素，
(2)-CONHR11，R11表示C1-6烷基、C3-6环烷基或4-至6-元杂环，并且R11可被1-3个R13取代，其中，当存在多个R13时，所述多个R13可独立地为相同或不同的，R13表示卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基，
(3)–OR14，R14表示C1-6烷基，
(4)C4-10碳环或(5)4-至10-元杂环，其中所述C4-10碳环或所述4-至10-元杂环可被1-3个R18取代，其中，当存在多个R18时，所述多个R18可独立地为相同或不同的，R18表示卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、氧代基团或(C1-4烷基)NH-，
m表示为1的整数，
n表示0或1的整数，
p表示0-2的整数，
q表示为0的整数，
r表示为0-2的整数，
s表示0-2的整数，
t表示0-2的整数，和
当p、r和s各自为2或更大的整数时，R2、R4和R5各自可独立地为相同或不同的。
11’.1’的式(I)化合物或其盐，
Figure BDA0002336558140001311
其中：
R1表示COOR8，其中R8表示氢原子，
L1表示C1-5亚烷基，
R2表示卤素或-CN，
X1表示CR6，其中R6表示氢原子，
X2表示CR7，其中R7表示卤素或-CN，
L2表示-NHCO-，
R3表示卤素，
R4表示C1-4烷基，
X3表示亚甲基或氧原子，
所述环表示苯环，
Figure BDA0002336558140001312
表示单键或双键，
R5表示
(1)卤素，
(2)-CONHR11，R11表示C1-6烷基、C3-6环烷基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、吡咯烷基、嘧啶基、噁唑基或四氢吡喃基，并且R11可被1-3个R13取代，其中，当存在多个R13时，所述多个R13可独立地为相同或不同的，R13表示卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基，
(3)–OR14，R14表示C1-6烷基，
(4)苯基、噁二唑基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、噁唑基、三唑基或哒嗪基，这些基团可被1-3个R18取代，其中，当存在多个R18时，所述多个R18可独立地为相同或不同的，R18表示卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、氧代基团或(C1-4烷基)NH-，
m表示为1的整数，
n表示0或1的整数，
p表示0-2的整数，
q表示为0的整数，
r表示为0-2的整数，
s表示0-2的整数，
t表示0-2的整数，和
当p、r和s各自为2或更大的整数时，R2、R4和R5各自可独立地为相同或不同的。
工业适用性
本发明化合物对EP4受体具有拮抗活性并有效预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病。

Claims (13)

1.由以下通式(I-2)表示的化合物，或其盐，
Figure FDA0002336558130000011
其中：
R2a表示卤素，
R6a表示氢原子，
L1表示C1-5亚烷基、C2-5亚烯基或C2-5亚炔基，
R1表示COOR8、四唑、SO3H、SO2NH2、SO2NHR8-1、CONHSO2R8-1、SO2NHCOR8-1或异羟肟酸，其中R8表示氢原子、C1-4烷基或苄基，R8-1表示C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-10碳环或3-至10-元杂环，其中所述C3-10碳环和所述3-至10-元杂环各自可被以下取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-O(C1-4卤代烷基)、C1-4烷基硫基、-S(C1-4卤代烷基)、卤素或-CN，
R3表示C1-4烷基或卤素，
R4表示卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
R11表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或4-至6-元杂环并且R11可被1-3个R13取代，其中，当存在多个R13时，所述多个R13可独立地为相同或不同的，R13表示卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、-NR20R21、苯或4-至6-元杂环，其中R20和R21各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，
p表示0-2的整数，
qa表示0-3的整数，
ra表示0-6的整数。
2.根据权利要求1的化合物，或其盐，其中：
qa表示0-3的整数，
ra表示0-4的整数。
3.根据权利要求1的化合物，或其盐，
其中：
R1表示COOR8，其中R8表示氢原子或C1-4烷基，
L1表示C1-5亚烷基，
R2a表示卤素，
R6a表示氢原子，
R3表示C1-4烷基或卤素，
R4表示C1-4烷基，
R11表示C1-6烷基、C3-6环烷基或4-至6-元杂环并且R11可被1-3个R13取代，其中，当存在多个R13时，所述多个R13可独立地为相同或不同的，R13表示卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、-NR20R21、苯或4-至6-元杂环，其中R20和R21各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，
p表示0-2的整数，
qa表示为0的整数，
ra表示0-2的整数。
4.权利要求1的化合物，或其盐，
其中：
R1表示COOR8，其中R8表示氢原子，
L1表示C1-5亚烷基，
R2a表示卤素，
R6a表示氢原子，
R3表示卤素，
R4表示C1-4烷基，
R11表示C1-6烷基、C3-6环烷基或4-至6-元杂环，并且R11可被1-3个R13取代，其中，当存在多个R13时，所述多个R13可独立地为相同或不同的，R13表示卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基，
p表示0-2的整数，
qa表示为0的整数，
ra表示为0-2的整数。
5.权利要求1的化合物，或其盐，
其中：
R1表示COOR8，其中R8表示氢原子，
L1表示C1-5亚烷基，
R2a表示卤素，
R6a表示氢原子，
R3表示卤素，
R4表示C1-4烷基，
R11表示C1-6烷基、C3-6环烷基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、吡咯烷基、嘧啶基、噁唑基或四氢吡喃基，并且R11可被1-3个R13取代，其中，当存在多个R13时，所述多个R13可独立地为相同或不同的，R13表示卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基，
p表示0-2的整数，
qa表示为0的整数，
ra表示为0-2的整数。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项的通式(I-2)化合物或其盐作为活性成分。
7.根据权利要求1-5中任一项的通式(I-2)化合物或其盐或根据权利要求6定义的组合物在制备针对由EP4受体活化引起的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述由EP4受体活化引起的疾病为骨病、癌症、系统性肉芽肿病、免疫疾病、齿槽脓溢、牙龈炎、牙周炎、川崎病、多器官功能衰竭、慢性头痛、疼痛、血管炎、静脉功能不全、静脉曲张、动脉瘤、主动脉瘤、肛瘘、尿崩症、新生儿动脉导管未闭或胆石症。
9.根据权利要求8的用途，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、头颈癌、淋巴瘤、葡萄膜黑素瘤、胸腺瘤、间皮瘤、食管癌、胃癌、十二指肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、膀胱癌、阴茎癌、睾丸癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、皮肤癌、恶性骨肿瘤、软组织肉瘤、软骨肉瘤、白血病、骨髓增生异常综合征或多发性骨髓瘤。
10.一种药物，其包含根据权利要求1-5中任一项的通式(I-2)化合物以及选自以下的至少一种：烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、基于植物的制剂、激素药物、铂化合物、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂和免疫调节剂。
11.一种药物，其包含权利要求1-5中任一项的通式(I-2)化合物或其盐以及选自以下的至少一种：HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血压药和四环素抗生素。
12.一种药物，其包含根据权利要求1-5中任一项的通式(I-2)化合物或其盐以及选自以下的至少一种：N-型钙通道抑制剂、一氧化氮合酶(NOS)抑制剂和大麻素-2受体刺激剂。
13.权利要求1-5中任一项的通式(I-2)化合物或其盐或根据权利要求6定义的组合物在制备用于预防和/或治疗由EP4受体活化引起的疾病的药物中的用途。
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