CN111035798A - 一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供针对现有止血研究和产品不能深入伤口内部进行止血的缺陷，提供一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法为：酯化微孔淀粉沉积生长碳酸氢钠得到酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒，将凝血酶在所述酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒表面固定化组装，得到组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒，将所述组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与质子化酸式盐粉末混合，得到快速扩散混合止血剂。利用酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒在特定的微环境中可以实现其快速扩散混合止血的特点，在伤口的整个血腔及伤口表面达到封闭效果，实现伤口的三维立体止血。

Description

一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法
技术领域
本发明应用于止血材料技术领域，具体涉及一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法。
背景技术
新型粉体类止血材料是基于分子筛吸水机理，通过浓缩血液凝血因子而实现止血的一类产品，得益于其优异的类液体流动性，可适用于各种不规则创口出血的控制。其中，最具代表性的是淀粉基粉末止血材料。与传统的无机粉末止血材料(沸石、高岭土和蒙脱石等)相比，淀粉基粉末具有天然的微球结构，直径一般在10-80μm，具有较大的比表面积，能够快速吸收血液中的水分，有效浓缩血液中凝血成分，进而在伤口表面形成凝胶类混合物，迅速封堵伤口达到快速止血的目的。
此外，淀粉基粉末可在用药后一周内被人体完全吸收，无免疫原性，且创面不会有任何残留。然而目前包括上述专利在内的粉体类止血材料在伤口快速出血时容易被血液冲走，不具备快速扩散实现快速凝血的功能，尤其是在开放型、出血量大的伤口在涌出的浮血的物理冲击下，这些粉体类止血材料在洒落于伤口后往往还未起到凝血作用即被冲走，因而止血效果不尽理想。
针对现有止血研究和产品的缺陷，针对开放型、血流速度快等伤口的大出血，止血材料如能与血液实现快速混合充满血腔，就可以实现快速止血。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述问题，提供一种可实现快速扩散充满血腔的快速止血粉剂的制备方法。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案实现的：
一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法，其特征在于，酯化微孔淀粉沉积生长碳酸氢钠得到酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒，将凝血酶在所述酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒表面固定化组装，得到组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒，将所述组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与质子化酸式盐粉末混合，得到快速扩散混合止血剂。
进一步的，所述快速扩散混合功能止血剂的制备方法包括以下步骤：
S1：采用酶解法制备微孔淀粉，然后将微孔淀粉加入到含有碳酸钠和磷酸盐钠的去离子水中，加热反应24h后，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；
S2：将步骤S1获得的酯化微孔淀粉与碳酸氢钠在去离子水中混合均匀，搅拌30min后静置1h，过滤洗涤后将滤渣干燥获得酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒；
S3：将步骤S2中获得的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒添加到凝血酶的生理盐水溶液中，反应后过滤、滤渣干燥获得组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒；
S4：将步骤S3中获得的组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与质子化酸式盐粉末混合，得到快速扩散混合止血剂。
当本发明止血剂施加于出血伤口表面后，酯化微孔淀粉/碳酸氢钠止血剂中的碳酸氢钠会与质子化酸式盐释放的氢离子发生酸碱反应快速生成二氧化碳微气泡，碳酸氢钠反应迅速，使二氧化碳微气泡向四周快速扩散运动，造成止血剂颗粒周围产生梯度场，止血剂颗粒沿梯度场方向进行快速迁移运动，使止血剂颗粒在伤口整个血腔空间内实现快速混合分布，并迅速在伤口的整个血腔空间内实现运动聚集，由于止血剂颗粒中碳酸氢钠分布于止血剂整个表面，其与氢离子反应迅速，快速产生巨大能量使止血剂颗粒向四周迅速扩散，不容易被流出的血液冲散。随后，酯化微孔淀粉上负载的凝血酶会诱导血腔内的浮血，产生快速凝血作用，从而在伤口的立体空间内形成“凝血块”。至此，在整个伤口内部血腔空间中均已达到封闭效果，实现了伤口的三维立体止血。
进一步的，步骤S1中酶解法制备微孔淀粉的过程为：将淀粉添加到含有淀粉酶的醋酸钠缓冲液中反应，加热搅拌，待反应完成后过滤，滤渣清洗、干燥得到微孔淀粉；所述淀粉酶为重量比为1:4的α淀粉酶和葡糖淀粉酶的混合物。
参见附图1，微孔淀粉具有天然的微球结构，具有较大的比表面积，能够快速吸收血液中的水分，有效浓缩血液中凝血成分，进而在伤口表面形成凝胶类混合物，迅速封堵伤口达到快速止血的目的。且微孔淀粉可在用药后一周内被人体完全吸收，无免疫原性，且创面不会有任何残留。其中，所述淀粉为豌豆淀粉、蚕豆淀粉、绿豆淀粉、马铃薯淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、小麦淀粉中的一种或几种，且不限于以上淀粉种类，凡在本发明基础上的等同替换均在本发明的保护范围之内。
进一步的，步骤S1中所述磷酸盐钠为三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠中的一种或几种，其中微孔淀粉：碳酸钠：磷酸盐为100:1～12:2～24。优选的，微孔淀粉：碳酸钠：磷酸盐为100:3:6。利用磷酸钠盐的负电荷特性，通过与微孔淀粉发生酯化反应，赋予其高表面负电位，从而强化其聚集活化血小板能力。
进一步的，步骤S1中，加热反应的条件为温度40～60℃，反应时间为12～48h。
进一步的，步骤S1中，加热反应过程中加入氢氧化钠对溶液的pH值进行调节，维持溶液的pH值为9～13。优选的，加入氢氧化钠对溶液的pH值调节为11。步骤S1中获得的酯化微孔淀粉具有良好的多孔结构和高的表面负电位，提升与血红细胞和血小板的接触面积。
进一步的，步骤S2中酯化微孔淀粉：碳酸氢钠：去离子水为1:0.01～10:2～200。更为优选的，酯化微孔淀粉：碳酸氢钠：去离子水为1:0.1:20。
参见附图2，使用酯化微孔淀粉作为凝血相，在其表面沉积碳酸氢钠晶体作为扩散相，碳酸氢钠在去离子水中逐渐析出，晶核遍布酯化微孔淀粉表面，并随析出不断进行而生长成酯化微孔淀粉表面沉积的碳酸氢钠晶体，得到酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒，固定凝血酶后，配合质子化酸式盐发生酸碱反应生成CO2微气泡，最后使负载了凝血酶的酯化微孔淀粉在CO2微气泡作用下获得向四周快速扩散的运动能量，使止血剂在伤口整个血腔的立体空间内实现快速混合分布，并迅速运动聚集充满整个血腔，加快凝血速度，实现快速止血。
进一步的，步骤S2中反应条件为反应温度0～50℃，反应时间5min～12h，反应完成后静置0～12h后过滤。优选的，步骤S2中反应条件为反应温度37℃，反应时间5min～6h，反应完成后静置0～12h。
优选的，步骤S2中过滤方式为真空过滤，干燥方式为真空干燥。
进一步的，步骤S3中酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与凝血酶、生理盐水的配比为1g：0～200U：2～20mL，干燥方式为冷冻干燥。优选的，酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与凝血酶、生理盐水的配比为1g：10U：10mL，反应温度为0～37℃，冷冻干燥时间为8～48h。
进一步的，所述质子化酸式盐的制备过程为：在酸式盐溶液中加入盐酸调节pH值为3～5，冷冻干燥12-48h得到质子化酸式盐。优选的，所述酸式盐为氨甲环酸、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸二氢盐等。进一步优选的，所述酸式盐为氨甲环酸。
进一步的，步骤S4中组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与质子化氨甲环酸粉末的配比为1.1:0.01～10。
本发明快速扩散混合的原理：止血剂颗粒表面沉积生长有碳酸氢钠晶体，碳酸氢钠晶体与血液中游离的H+离子快速反应产生向四周快速扩散运动的能量，同时使止血剂颗粒周围产生梯度场，止血剂颗粒沿梯度场方向进行迁移运动，使止血剂颗粒在伤口血腔内快速扩散混合。
止血剂的止血过程为：止血剂在伤口遇到血液后，经质子化后的酸式盐在血液中释放出游离H+离子，与止血剂颗粒中的四周扩散生长的碳酸氢钠部分发生酸碱中和反应，碳酸氢钠反应迅速，使负载了凝血酶的酯化微孔淀粉获得向四周快速扩散运动的能量并在梯度场的作用下发生移动，使止血剂颗粒迅速与血液混合布满在伤口血腔的整个立体空间内，酯化微孔淀粉具有高孔隙度和负表面电位，能够快速高效地富集血小板红细胞等血液组分实现凝血，同时，凝血酶能够被有效地固定在酯化微孔淀粉表面，协同酯化微孔淀粉发挥快速凝血作用，并诱导血液中的凝血酶生成的“瀑布效应”，最终在伤口血腔空间内实现快速止血的效果。由于快速扩散混合止血的特点，更加适用于开放型、出血量大的伤口的快速止血。
本发明所述“瀑布效应”为本领域技术人员常用的凝血过程中的瀑布效应。
本发明制备的快速扩散混合止血剂可以作为止血粉剂在止血过程中直接使用，还可以应用于各种止血材料中起到止血作用，如止血纱布、止血海绵、填充止血材料、注射止血材料等。
本发明通过条件调控，在酯化微孔淀粉上沉积碳酸氢钠颗粒，配合质子化酸式盐实现止血淀粉的快速扩散混合自驱动，并借助于粉剂上负载的凝血物质，实现对开放型、血流急的伤口的快速三维立体止血。与现有技术相比，避免了单独的酯化微孔淀粉只能在伤口表面进行止血，且容易在浮血的冲击下难以实现快速凝血。若不采用酯化微孔淀粉基体，单独的凝血酶-碳酸氢钠粒子运动方向难以控制，且缺少凝血基体，随着酸碱反应的进行，碳酸氢钠微球质量损失使得该止血材料缺乏稳固的血小板、红细胞及纤维蛋白附着聚集基体，无法配合凝血酶触发血液的协同凝血机制，从而造成凝血酶的利用率降低，凝血作用不能充分发挥。而本发明以微孔淀粉作为凝血基体，具有较大的比表面积，能够快速吸收血液中的水分，有效浓缩血液中凝血成分，进而形成凝胶类混合物，表面负电位和凝血酶活化大量聚集的血小板，促进血液中止血因子释放达到快速止血，再加上碳酸氢钠微球快速反应产生的快速扩散能量及扩散运动的梯度场，止血剂中的凝血相和动力相稳固，能够持续发生扩散运动，稳定充分发挥凝血作用，在整个伤口血腔内部范围内及伤口表面全面实施快速止血，止血速度更快。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供的快速扩散混合止血剂，可在伤口的整个血腔内部实现快速扩散、快速混合止血作用，能满足事故现场各类开放型伤口的有效止血，同时兼具良好的生物相容性和生物可降解性。
(2)本发明利用酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒在与血液混合时可以实现在血腔内快速扩散混合的特点，在伤口的整个血腔范围内及伤口表面达到封闭效果，实现伤口的三维立体止血。
(3)利用在酯化微孔淀粉基体上生长碳酸氢钠晶体形成具有快速扩散混合的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒，凝血相和动力相更稳固，较单独酯化微孔淀粉基体或单独的凝血酶-碳酸氢钠粒子止血更迅速。
(4)本发明止血快速，可适应各种类型的伤口出血，尤其是开放型、出血量大的伤口的快速止血；易于加工，携带轻便，使用方便。
附图说明
图1为本发明一种快速扩散混合止血剂结构变化示意图。
图2为本发明一种快速扩散混合止血剂止血过程效果示意图。
图3为本发明一种快速扩散混合止血剂止血过程图。
图4为本发明一种快速扩散混合止血剂与不具有推进功能的止血剂止血时间对比表。
图5为本发明一种快速扩散混合止血剂与不具有推进功能的止血剂组织病理染色切片图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明技术方案作进一步详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
实施例1：
一种快速扩散混合功能止血剂，其制备方法包括以下步骤：
S1：将40g玉米淀粉添加到含有α淀粉酶和葡糖淀粉酶的200mlpH为4.6醋酸钠缓冲液中反应，40℃加热以250r/m的转速搅拌10h，待反应完成后过滤，滤渣清洗、真空干燥24h得到微孔淀粉；然后将20g得到的微孔淀粉加入到含有0.6g碳酸钠和1.2g三偏磷酸钠的去离子水中，50℃加热反应24h，反应过程中加入氢氧化钠溶液维持溶液pH值为11，反应完成后加入盐酸，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；其中，α淀粉酶和葡糖淀粉酶的比例为1：4，淀粉酶与玉米淀粉的比例为2:100。
S2：将10g步骤S1获得的酯化微孔淀粉与1g碳酸氢钠在200ml去离子水中搅拌混合均匀，在37℃温度下持续搅拌30min，静置1h后真空过滤洗涤，将滤渣在真空干燥机中真空干燥24h获得酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒。
S3：将1g步骤S2中获得的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒添加到10U凝血酶的生理盐水溶液中，其中，凝血酶与生理盐水的比例为10U：10mL；反应后在4℃温度下搅拌1h过滤、滤渣在-50℃冷冻干燥48h获得组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒。
S4：取氨甲环酸制成氨甲环酸溶液，在氨甲环酸溶液中加入盐酸调节pH值为4.3，冷冻干燥得到质子化氨甲环酸；将步骤S3中获得的组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与质子化氨甲环酸粉末以1.1:0.18比例混合，得到快速扩散混合止血剂。
实施例2：
一种快速扩散混合功能止血剂，其制备方法包括以下步骤：
S1：将40g木薯淀粉添加到含有α淀粉酶和葡糖淀粉酶的200mlpH为4.6醋酸钠缓冲液中反应，35℃加热以250r/m的转速搅拌12h，待反应完成后过滤，滤渣清洗、真空干燥24h得到微孔淀粉；然后将20g得到的微孔淀粉加入到含有0.2g碳酸钠和0.8g六偏磷酸钠的去离子水中，50℃加热反应24h，反应过程中加入氢氧化钠溶液维持溶液pH值为11，反应完成后加入盐酸，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；其中，α淀粉酶和葡糖淀粉酶的比例为1：4，淀粉酶与木薯淀粉的比例为2:100。
S2：将10g步骤S1获得的酯化微孔淀粉与2g碳酸氢钠在500ml去离子水中搅拌混合均匀，在20℃温度下持续搅拌6h，静置12h后过滤洗涤，将滤渣干燥24h获得酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒。
S3：将1g步骤S2中获得的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒添加到20U凝血酶的生理盐水溶液中，其中，凝血酶与生理盐水的比例为20U：20mL；反应后在0℃温度下搅拌6h过滤、滤渣在-50℃冷冻干燥40h获得组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒。
S4：取氨甲环酸制成氨甲环酸溶液，在氨甲环酸溶液中加入盐酸调节pH值为5，冷冻干燥得到质子化氨甲环酸；将步骤S3中获得的组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与质子化氨甲环酸粉末以1.1:0.32比例混合，得到快速扩散混合止血剂。
实施例3：
一种快速扩散混合功能止血剂，其制备方法包括以下步骤：
S1：将40g小麦淀粉添加到含有α淀粉酶和葡糖淀粉酶的200mlpH为4.6醋酸钠缓冲液中反应，55℃加热以250r/m的转速搅拌6h，待反应完成后过滤，滤渣清洗、真空干燥24h得到微孔淀粉；然后将20g得到的微孔淀粉加入到含有2g碳酸钠和4g三聚磷酸钠的去离子水中，50℃加热反应24h，反应过程中加入氢氧化钠溶液维持溶液pH值为11，反应完成后加入盐酸，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；其中，α淀粉酶和葡糖淀粉酶的比例为1：4，淀粉酶与小麦淀粉的比例为2:100。
S2：将10g步骤S1获得的酯化微孔淀粉与10g碳酸氢钠在500ml去离子水中搅拌混合均匀，在50℃温度下持续搅拌1h，静置8h后过滤洗涤，将滤渣干燥24h获得酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒。
S3：将1g步骤S2中获得的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒添加到5U凝血酶的生理盐水溶液中，其中，凝血酶与生理盐水的比例为5U：5mL；反应后在30℃温度下搅拌2h过滤、滤渣在-50℃冷冻干燥30h获得组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒。
S4：取氨甲环酸制成氨甲环酸溶液，在氨甲环酸溶液中加入盐酸调节pH值为3，冷冻干燥得到质子化氨甲环酸；将步骤S3中获得的组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与质子化氨甲环酸粉末以1.1:0.02比例混合，得到快速扩散混合止血剂。
对比例1：
一种不具有快速扩散混合功能的止血剂制备方法，包括以下步骤：
S1：将40g玉米淀粉添加到含有α淀粉酶和葡糖淀粉酶的200mlpH为4.6醋酸钠缓冲液中反应，40℃加热以250r/m的转速搅拌10h，待反应完成后过滤，滤渣清洗、真空干燥24h得到微孔淀粉；然后将20g得到的微孔淀粉加入到含有0.6g碳酸钠和1.2g三偏磷酸钠的去离子水中，50℃加热反应24h，反应过程中加入氢氧化钠溶液维持溶液pH值为11，反应完成后加入盐酸，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；其中，α淀粉酶和葡糖淀粉酶的比例为1：4，淀粉酶与玉米淀粉的比例为2:100。
S2：将1g步骤S1中获得的酯化微孔淀粉添加到10U凝血酶的生理盐水溶液中，其中，凝血酶与生理盐水的比例为10U：10mL；反应后在4℃温度下搅拌1h过滤、滤渣在-50℃冷冻干燥48h获得不具有快速扩散混合功能的止血剂。
实验例1：
对实施例1-3及对比例1的止血剂分别取一定量直接撒于伤口，实施止血，通过建立动物出血模型验证本发明快速扩散混合止血剂的止血效果。分别取兔肝脏切出1.5cm长2cm深的伤口、兔股动脉部位将股动脉与上部肌肉一起切开作为出血模型，在兔肝脏或兔股动脉出血10s后，分别施加实施例1-3及对比例1的止血剂，覆盖医用纱布，并在其上面施加轻微压力，通过判断是否继续渗血来记录止血时间。
通过检测，实施例1的快速扩散混合止血剂能够快速控制兔肝脏和兔股动脉大出血，止血时间分别为50s和210s，而对比例1不具有快速扩散混合功能的止血剂控制兔肝脏和兔股动脉止血时间分别为90s和240s，时间远大于实施例1，数据列表如图4所示，止血图如图3所示。结果表明，快速扩散混合酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒能够极大提升止血粉剂止血能力。
实验例2：
按照实验例1方式制备出血模型，在兔肝脏或兔股动脉出血10s后，分别施加实施例1-3及对比例1的止血剂，覆盖医用纱布，并在其上面施加轻微压力，止血后对止血部位制成组织病理染色切片，如图5所示。结果表明，快速扩散混合止血剂能够进入伤口充满整个血腔及伤口表面发挥自身凝血机制实现出血控制，而不具有快速扩散混合功能的止血剂只分布于伤口表面，无法深入伤口深处发挥作用，止血效果差。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术构思前提下所作任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法，其特征在于：酯化微孔淀粉沉积生长碳酸氢钠得到酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒，将凝血酶在所述酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒表面固定化组装，得到组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒，将所述组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与质子化酸式盐粉末混合，得到快速扩散混合止血剂。
2.如权利要求1所述一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：
S1：采用酶解法制备微孔淀粉，然后将微孔淀粉加入到含有碳酸钠和磷酸盐钠的去离子水中，加热反应24h后，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；
S2：将步骤S1获得的酯化微孔淀粉与碳酸氢钠在去离子水中混合均匀，搅拌30min后静置1h，过滤洗涤后将滤渣干燥获得酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒；
S3：将步骤S2中获得的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒添加到凝血酶的生理盐水溶液中，反应后过滤、滤渣干燥获得组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒；
S4：将步骤S3中获得的组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与质子化酸式盐粉末混合，得到快速扩散混合止血剂。
3.如权利要求2所述一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中酶解法制备微孔淀粉的过程为：将淀粉添加到含有淀粉酶的醋酸钠缓冲液中反应，加热搅拌，待反应完成后过滤，滤渣清洗、干燥得到微孔淀粉；所述淀粉酶为重量比为1:4的α淀粉酶和葡糖淀粉酶的混合物。
4.如权利要求2所述一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述磷酸盐钠为三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠中的一种或几种，其中微孔淀粉：碳酸钠：磷酸盐为100:1～12:2～24。
5.如权利要求2所述一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中酯化微孔淀粉：碳酸氢钠：去离子水为1:0.01～10:2～200。
6.如权利要求2所述一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中反应条件为反应温度0～50℃，反应时间5min～12h，反应完成后静置0～12h后过滤。
7.如权利要求2所述一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S3中酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与凝血酶、生理盐水的配比为1g：0～200U：2～20mL，干燥方式为冷冻干燥。
8.如权利要求2所述一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法，其特征在于：所述质子化酸式盐的制备过程为：在酸式盐溶液中加入盐酸调节pH值为3～6，冷冻干燥12-72h得到质子化酸式盐；所述酸式盐为氨甲环酸、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐或磷酸二氢盐。
9.如权利要求8所述一种快速扩散混合功能止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S4中组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸氢钠颗粒与质子化氨甲环酸粉末的配比为1.1:0.01～10。
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