CN111018692A - 以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法 - Google Patents

以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以超强碱法制备1,2,3,4‑四氢‑1‑萘甲酸的方法，包括以下步骤：（1）氮气保护下，使用四氢萘做原料，加入叔丁醇钾，正己烷做溶剂，滴加正丁基锂，制备拔氢产物；（2）氮气保护下，将干燥的二氧化碳通入体系中，酸化，得到目标产物。在步骤（1）中，叔丁醇钾与正丁基锂的摩尔比为1：0.5～1.5，优选1：1.0。优选的，在步骤（1）中，超强碱与四氢萘的摩尔比为1：0.5～2，优选1：1.2～1.5。本发明相比现有技术有以下优点：步骤短，原料便宜，收率高，可操作性高，重复性好，工业化方便。

Description

以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，更具体涉及一种一步法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼，商品名阿乐喜，由瑞士Helsinn Healthcare SA公司研制，是第二代5-HT3受体拮抗剂，盐酸帕洛诺司琼于2003年7月获得FDA审批通过，在美国、日本等极少数发达国家实现了上市。为亲和力较强的5-HT3受体选择性拮抗剂，5-HT3受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和周围的迷走神经末梢，化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放5-HT，5-HT再激活迷走传入神经的5-HT3受体，产生呕吐反射，盐酸帕洛诺司琼通过抑制5-HT3受体，从而达到止吐效果。
1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸是盐酸帕洛诺司琼重要中间体，进一步手性拆分得到S-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸,虽然文献报道了很多手性制备S-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，但目前能工业化的仍然是拆分消旋体1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸得到。因此高效制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸具有重要商业价值。
目前报道的1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的合成方法主要有以下几种：
方法一：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
方法二：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
方法三：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
方法一，起始原料虽然便宜，但步骤长，用到二氯亚砜设备腐蚀大，最致命的是用到氰化钠上氰基，氰化钠剧毒，使用受到了严格限制，虽然我们也尝试了其他氰化方法，要么收率低，要么不反应，并且步骤长收率低，这条路线不具备工业化价值。
方法二，原料便宜易得，但用到高压氢化，雷尼镍具有巨大的安全风险，我们在实际制备过程中发现，产物中有以下杂质：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，
Figure DEST_PATH_IMAGE010
，
Figure DEST_PATH_IMAGE012
等，这类杂质性质类似，难以分离，因此该路线没有工业化价值。
方法三，路线长，原料贵，witting反应收率仅有50%，水解反应收率20%，氧化反应60%，总收率6%，成本不具有优势，并且witting反应对产生了大量无价值的污染物，三废处理成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：针对已报道的1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸合成方法的工艺难点，本发明的目的在于提供一种步骤短，收率高，原料便宜并且可工业化的1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸合成方法。
为解决上述技术问题，本发明的以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，包括以下步骤：
（1）氮气保护下，使用四氢萘做原料，加入叔丁醇钾，正己烷做溶剂，滴加正丁基锂，制备拔氢产物：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
（2）氮气保护下，将干燥的二氧化碳通入体系中，酸化，得到目标产物
Figure DEST_PATH_IMAGE016
在步骤（1）中，叔丁醇钾与正丁基锂的摩尔比为1：0.5～1.5，优选1：1.0。
在步骤（1）中，超强碱与四氢萘的摩尔比为1：0.5～2，优选1：1.2～1.5。
在步骤（1）中，反应温度为-70～30℃，优选-10～20℃。
在步骤（1）中，反应时间为0.5～4小时，选优2小时。
在步骤（2）中，反应温度为-80～0℃，优选-40～0℃。
在步骤（2）中，反应时间为1～10小时，优选1～3小时。
在步骤（2）中，萃灭酸选择硫酸，盐酸，优选硫酸。
以下为本发明的若干优选实施方式：
优选实施方式之一包括以下步骤：
（1）向容器中投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；
（2）体系降温至-70℃，通入干燥的二氧化碳30分钟，体系放热，升温至-30℃，控温-30～ -70℃，反应1小时，HPLC跟踪，至原料残留10%以下；
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全；
再用50%液碱调pH大于11，分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用200ml正己烷萃取3次，水层用10g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调pH小于1，冷却析出类白色晶体；烘干得成品。
优选实施方式之二包括以下步骤：
（1）50L反应釜中，装有温度计、氮气保护口器，投入3000g四氢萘，氮气保护，加入10kg正己烷，加入9.05kg叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂10.9L，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；
（2）100L反应釜中，装有温度计、氮气保护口器，氮气保护下，加入20Kg干冰，将步骤（1）所得备用液用氮气压入干冰体系中，开始无须搅拌，等体系温度升到-50℃，开启搅拌，反应60分钟， HPLC跟踪，至原料残留5%以下；
用10升水萃灭反应液，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全；
分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用5kg正己烷萃取3次，水层用500g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调pH小于1，冷却析出类白色晶体；烘干得成品2.7kg。
优选实施方式之三包括以下步骤：
（1）1000ML三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；
（2）体系降温至-70℃，滴加16.2g碳酸二甲酯，体系放热，升温至-30℃，控温-30 ～ -70℃，反应30分钟，HPLC跟踪，至原料残留20%以下；
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全；
正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，干燥，浓干，蒸馏，得成品。
优选实施方式之四包括以下步骤：
（1）1000ML三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；
（2）体系降温至-70℃，滴加16.5gDMF，体系放热，升温至-30℃，控温-30 ～ -70℃，反应30分钟，HPLC跟踪，至原料残留20%以下；
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH 为5～6，升至室温，搅拌5分钟，萃灭完全；
正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，浓干，加入200ml乙醇，滴加50g饱和亚硫酸氢钠溶液，室温搅拌过夜，抽滤，乙醇洗涤，得到1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛的亚硫酸氢钠盐31g；
31g粗品加200ml甲叔醚，5%稀盐酸200ml，室温搅拌过夜，分层，100ml水，100ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥浓干，得成品8.6g，收率35.8%。
本发明相比现有技术有以下优点：步骤短，原料便宜，收率高，可操作性高，重复性好，工业化方便。
附图说明
图1 是实施例三所得产品的核磁谱图；
图2是实施例三所得产品的HPLC谱图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
所有化学品均为市售化学品。
1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备
Figure 51327DEST_PATH_IMAGE016
实施例一：
1000ML三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。
体系降温至-70℃，通入干燥的二氧化碳30分钟，体系放热，升温至-30℃，控温-30～ -70℃，反应1个小时，HPLC跟踪，至原料残留10%以下。
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全。
再用50%液碱调pH大于11，分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用200ml正己烷萃取3次，水层用10g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调pH小于1，冷却析出类白色晶体。烘干得成品17.1g，收率：64.7%.
实施例二：
500ML三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。
1000ml三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，氮气保护下，加入100g干冰，将备用液滴加体系中，搅拌反应30分钟， HPLC跟踪，至原料残留5%以下。
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全。
再用50%液碱调pH大于11，分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用200ml正己烷萃取3次，水层用10g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调pH小于1，冷却析出类白色晶体。烘干得成品19.1g，收率：72.3%.
实施例三：
50L反应釜中，装有温度计、氮气保护口器，投入3000g四氢萘，氮气保护，加入10kg正己烷，加入9.05kg叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂10.9L，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。
100L反应釜中，装有温度计、氮气保护口器，氮气保护下，加入20Kg干冰，将备用液用氮气压入干冰体系中，开始无须搅拌，等体系温度升到-50℃，开启搅拌，反应60分钟，HPLC跟踪，至原料残留5%以下。
用10升水萃灭反应液，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全。
分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用5kg正己烷萃取3次，水层用500g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调pH小于1，冷却析出类白色晶体。烘干得成品2.7kg，收率：67.5%.
所得产品的核磁及HPLC谱图请参见图1、图2。
同样的机理，我们还制备了以下衍生物：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
实施例四：
1000ML三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。
体系降温至-70℃，滴加16.2g碳酸二甲酯，体系放热，升温至-30℃，控温-30 ～ -70℃，反应30分钟，HPLC跟踪，至原料残留20%以下。
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全。
正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，干燥，浓干，蒸馏，得产品11g，收率38.5%。H NMR (CDCl3): δ = 7.17-7.08 (4H, m), 3.83 (1H, t, J = 5.7 Hz),3.70 (3H, s), 2.87-2.71 (2H, m), 2.17-2.09 (1H, m), 2.03-1.92 (2H, m), 1.80-1.72 (1H, m)。
Figure DEST_PATH_IMAGE020
实施例五：
1000ML三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。
体系降温至-70℃，滴加26.5g碳酸二乙酯，体系放热，升温至-30℃，控温-30 ～ -70℃，反应30分钟，HPLC跟踪，至原料残留10%以下。
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全。
正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，干燥，浓干，蒸馏，得产品13g，收率42.4%。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH 7.19-7.09 (m, 4H), 4.18 (q, 2H, J 7.2Hz), 3.81 (t, 1H, J 6.0 Hz), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.05-1.94(m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.27 (t, 3H, J 7.2 Hz).
Figure DEST_PATH_IMAGE022
实施例六：1000ML三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。
体系降温至-70℃，滴加16.5gDMF，体系放热，升温至-30℃，控温-30 ～ -70℃，反应30分钟，HPLC跟踪，至原料残留20%以下。
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH 为5～6，升至室温，搅拌5分钟，萃灭完全。
正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，浓干，加入200ml乙醇，滴加50g饱和亚硫酸氢钠溶液，室温搅拌过夜，抽滤，乙醇洗涤，得到1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛的亚硫酸氢钠盐31g（包含少量亚硫酸氢钠）。
31g粗品加200ml甲叔醚，5%稀盐酸200ml，室温搅拌过夜，分层，100ml水，100ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥浓干，得成品8.6g，收率35.8%。1 H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 9.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 7.19 – 7.12(m, 2H), 3.64 – 3.53 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.28 – 2.19 (m, 1H),2.00 – 1.85 (m, 1H), 1.88 – 1.74 (m, 2H).
以上所述仅为本发明的较好实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明保护范围之内。

Claims (5)

1.一种以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，包括以下步骤：
（1）氮气保护下，使用四氢萘做原料，加入叔丁醇钾，正己烷做溶剂，滴加正丁基锂，制备拔氢产物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（2）氮气保护下，将干燥的二氧化碳通入体系中，酸化，得到目标产物
Figure DEST_PATH_IMAGE004
所述步骤（1）中，叔丁醇钾与正丁基锂的摩尔比为1：0.5～1.5。
2.如权利要求1所述的以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向容器中投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；
（2）体系降温至-70℃，通入干燥的二氧化碳30分钟，体系放热，升温至-30℃，控温-30～ -70℃，反应1小时，HPLC跟踪，至原料残留10%以下；
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全；
再用50%液碱调pH大于11，分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用200ml正己烷萃取3次，水层用10g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调pH小于1，冷却析出类白色晶体；烘干得成品。
3.如权利要求1所述的以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）50L反应釜中，装有温度计、氮气保护口器，投入3000g四氢萘，氮气保护，加入10kg正己烷，加入9.05kg叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂10.9L，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；
（2）100L反应釜中，装有温度计、氮气保护口器，氮气保护下，加入20Kg干冰，将步骤（1）所得备用液用氮气压入干冰体系中，开始无须搅拌，等体系温度升到-50℃，开启搅拌，反应60分钟， HPLC跟踪，至原料残留5%以下；
用10升水萃灭反应液，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全；
分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用5kg正己烷萃取3次，水层用500g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调pH小于1，冷却析出类白色晶体；烘干得成品2.7kg。
4.如权利要求1所述的以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）1000ML三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；
（2）体系降温至-70℃，滴加16.2g碳酸二甲酯，体系放热，升温至-30℃，控温-30 ～ -70℃，反应30分钟，HPLC跟踪，至原料残留20%以下；
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全；
正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，干燥，浓干，蒸馏，得成品。
5.如权利要求1所述的以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）1000ML三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5M正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；
（2）体系降温至-70℃，滴加16.5gDMF，体系放热，升温至-30℃，控温-30 ～ -70℃，反应30分钟，HPLC跟踪，至原料残留20%以下；
降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至pH 为5～6，升至室温，搅拌5分钟，萃灭完全；
正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，浓干，加入200ml乙醇，滴加50g饱和亚硫酸氢钠溶液，室温搅拌过夜，抽滤，乙醇洗涤，得到1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛的亚硫酸氢钠盐31g；
31g粗品加200ml甲叔醚，5%稀盐酸200ml，室温搅拌过夜，分层，100ml水，100ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥浓干，得成品8.6g，收率35.8%。
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US5510486A (en) * 1994-07-26 1996-04-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 2-(1-azabicyclo 2.2.2!oct-3-yl)-2,3,3A,4,5,6-hexahydro-1H-benz de!isoquinolin-1-one

Patent Citations (1)

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