CN1110176A - 治疗糖尿病及并发心血管病的口服药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是用于治疗糖尿病及其并发的心 血管病的口服药物，由地黄、黄芪、丹参、黄精、麦冬、 黄连、桑叶、葛根、淮牛膝、赤芍和淫羊藿等天然药用 成分为药用有效成分。

Description

本发明涉及的是由天然药用成分构成的用于治疗糖尿病及其并发的心血管病的口服药物。

糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病。近年来国内糖尿病患者比例逐年上升，城市居民的发病率已超过1%。包括高血压性心脏病、冠状动脉硬化性心脏病、脑血管疾病等在内的心血管病变是糖尿病最严重的并发症之一。目前用于治疗的口服化学合成降糖药有黄脲类和双胍类等品种，如D860、优降糖、达美康、美比达、降糖灵等，其降糖作用肯定，但副作用较多，且除达美康外，对糖尿病慢性并发症均无多大防治作用，对并发症的治疗主要以对症治疗为主。

糖尿病在中国传统医学中类似于消渴病，以口渴引饮、消谷善饥、尿频量多、形体逐渐消瘦为主症的病症，多由素体阴虚、饮食不节、复因情态失调、劳欲过度所致。按中医传统诊治理论，其病机特点初以阴虚燥热，继则津耗气损、阴损及阳，常兼见燥热、阴虚、气虚、肾虚诸证。在病变过程中，津耗及阳虚又可导致血瘀。一旦血瘀形成，则在上述糖尿病的症状表现外，又出现心悸胸痛、头痛眩晕、下肢疼痛、麻木，舌紫、脉涩等血瘀之候，也即心血管并发症的症状表现。在采用天然药物成分或其组合物所成药物的治疗手段中，用于降糖的药物已有不少报导，包括口服、外用及电子渗透导入等不同形式，如中国专利93100685.6，93110152.2，92100404.4，93102707.1等对此都有所介绍。除药物形式外，还有如中国专利92106756.9介绍的药膳同源和中国专利92100456.7介绍的糖尿病用饮料的形式。对于既能治疗糖尿病又能治疗其心血管并发症的有效药物报导不多。如在《山西医药杂志》1993（5）：360介绍了一种以黄芪、生地和水蛭等成分组成的“通脉降糖胶囊”药物；《中医杂志》1992（8）：26-8介绍了一种由生地、黄芪等益气养阴、活血化瘀药物组成的“降糖通脉饮胶囊”药物。

根据上述情况，本发明的目的在于提供一种以阴虚热盛兼血瘀证为主要适应症候，以养阴清热，活血化瘀，益气固本为治疗法则由天然药用成分组成的用于治疗糖尿病及其并发心血管病的口服药物。其至少可以为医务工作人员和患者提供一种有积极意义和价值的用药选择机会。

本发明的药物由天然药用原料的水提取液的浓缩成分构成药用有效成分，其重量份（相当于生药原料的重量）组成为：

地黄2～6，        黄芪2～8，

丹参2～10，        黄精2～5，

麦冬2～5，        黄连0.5～2，

桑叶2～5，        葛根2～5，

淮牛膝2～5，    赤芍1～6，

淫羊藿2～6。

将上述药用原料按中国药典的有关规定作相应的预处理后，采用常规水提取方法，如水浸泡煎煮，或药料粗粒动态提取等方式得水提取液后，分离除去药渣，浓缩，干燥，制粒。根据需要可直接制成口服颗粒，或加入相应的辅料后制成相应的片剂、胶囊或口服液等剂型形式。

根据中医药学的理论和实践，上述药物组成中的地黄成分可以用生地黄或熟地黄成分，黄芪成分可用膜荚黄芪或蒙古黄芪或金翼黄芪或多花黄芪或梭果黄芪成分替换，丹参成分可用南丹参或褐毛丹参或土丹参成分替换；黄精成分可用滇黄精或囊丝黄精成分替换。这些替换成分的使用基本不会影响其组成药物的使用效果。

按照中医药学理论，在本发明的上述药物组成中，地黄用于养阴清热补肾，黄芪用于益气固本；黄连清热，配合麦冬、桑叶、葛根、黄精以增强滋阴清热功效；淫羊藿温阳以培生化之源，淮牛膝补肝肾以通利关节，此两成分有强补肾固体之功；丹参、淮牛膝和赤芍有活血化瘀通滞，以治血瘀兼证。其相互配合以实现对糖尿病及其并发心血管病的治疗。

对本发明上述药物用下列方式制备成实验样品。其药用有效成分组成（相当于生药原料的重量）为：生地4份，黄芪6份，丹参6份，黄精3份，麦冬3份，黄连1份，桑叶3份，葛根3份，淮牛膝3份，赤芍4份和淫羊藿4份。将药用原料预处理后用药料粗粒动态提取方式得到水提取药汁，固液分离后，以喷雾干燥制粒一步成型得到口服无糖颗粒，每克药物颗粒相当于生药原料2克。用此实验样品进行下述各项试验。根据常规经验，此实验样品中各成分的用量在±30%范围内波动不会对试验结果产生明显的影响。

毒性试验

将上述实验样品制成的浸膏以相当于临床日用量450倍的剂量对小鼠灌胃给药作急性毒性试验。结果未出现任何毒性反应，一周内无一只动物死亡；处死动物解剖，主要脏器观察无明显异常。

将实验样品分别以临床日用量的100倍和50倍剂量给大鼠连续灌服3个月和6个月，作长期毒性试验。动物一般行为活动与体重增长正常，对血液学指标，肝肾功能与血糖、总胆固醇及主要脏器的脏器系数无明显影响，主要脏器也无明显病理操作。表明了本发明药物无明显毒性，临床用的剂量安全。

主要药效学试验

将实验样品按临床日用量的20倍，10倍和5倍三个剂量组给药，将实验动物大鼠或小鼠分为大、中、小三个级别的实验组。以优降糖片（汕头市化学制药厂生产）为对照药物考察对正常动物血糖的影响，结果表明对照药物对正常动物血糖有降低作用，（与生理盐水空白对照组比较的统计学处理P＜0.001）而本发明药物各剂量组则对正常动物血糖无显著降低作用（与空白对照组比较P＞0.05）

以降糖灵片（北京制药厂生产）为对照药物作由葡萄糖引起的血糖升高的糖耐量试验，结果表明本发明药物对该血糖升高有一定抑制作用，其中以大剂量组作用显著，与降糖灵对照组基本相当。对肾上腺素致高血糖影响的试验，结果表明本发明药物各剂量组均有不同程度降低作用，其中尤以大剂量组明显，与降糖灵对照组基本相当。对四氧嘧啶致的高血糖作用的影响试验，结果表明大剂量实验组在给药20天、30天和40天后均可使升高的血糖降低。

以降糖灵片为对照药物，考察对动物血液流变学的影响。以四氧嘧啶诱发的大鼠糖尿病模型有明显的血液流变学改变，动物表现有全血的高、低切粘度，高、低切还原粘度，血浆粘度，红细胞聚集指数及红细胞刚性指数等明显升高。试验中的大剂量组用药40天，上述各项指标均有所降低，其中血浆粘度、还原粘度及红细胞聚集指数与红细胞刚性指数降低显著；中剂量组亦可显著降低还原粘度、红细胞刚性指数及聚集指数；小剂量组则仅有作用趋势。

以月见草油（广州星群制药厂生产）为对照药物考察对小鼠高血脂的影响。试验结果表明，对喂以高脂饲料的高甘油三酯和高胆固醇的动物模型，本发明药物大剂量组对升高的血清甘油三酯与胆固醇均有降低作用，其中尤以对胆固醇的降低为显著。

以太阳神口服液（广东太阳神集团有限公司出品）为对照药物对小鼠作一般状况以抗应激能力的试验，结果表明大、中、小剂量实验组均能延长小鼠的游泳时间，并以大、中剂量组作用显著，与太阳神口服液无明显差异（P＞0.05）；各剂量组对小鼠的常压耐缺氧时间也均有延长作用。

初步临床试验的疗效观察

按1980年WHO暂行标准（静脉血浆真糖法），将确诊为糖尿病的观察病例161例分为实验组101例和对照组60例两组，其心血管病并发症情况见表1。实验组使用上述实验样品药物，每日口服4次，每次10克（相当于生药原料重量），对照组使用降糖舒胶囊，每日3次，每次5粒。疗效判断标准为：

显效-治疗后症状基本消失，空腹血糖＜130mg/dl，餐后2小时血糖＜150mg/dl，血糖、24小时尿糖定量较治疗前下降30%以上。

有效-治疗后症状明显改善，空腹血糖＜150mg/dl，餐后2小时血糖＜180mg/dl，血糖、24小时尿糖定量较治疗前下降10%以上。

无效-治疗后症状无明显改善，血糖、尿糖未达上述标准。

实验组与对照组均用药3个月为一疗程。两组的总疗效比较见表2。两组的中医学症状疗效比较见表3。两组病例的血脂、糖化血红蛋白（HBAIC）治疗前后的平均差值比较见表4。由这些疗效和检测值的对比可以看出本发明药物的疗效明显优于对照药物，其间差异经统计学处理均表明有显著性（P＜0.05）或极显著性（P＜0.01）。在临床试验过程中尚未发现有毒副作用和明显不良反应。这些都充分表明了本发明药物在治疗糖尿病及并发心血管病方面的积极效果和价值。

表3

	实验组治愈率％	对照组治愈率％	统计学比较（P）
				口渴多饮（喜冷饮）	73.20	26.67	＜0.01
多食易饥	69.57	35.09	＜0.01
				多尿	76.92	25.00	＜0.01
怕热心烦	79.80	35.00	＜0.01
				消瘦乏力	83.75	30.95	＜0.01
胸中闷痛	85.90	34.88	＜0.01
				肢体麻木或刺痛	75.71	29.17	＜0.01
舌象异常	72.00	27.12	＜0.01
				脉象异常	69.00	23.73	＜0.01

表4

Claims (6)

1、用于治疗糖尿病及并发心血管病的口服药物，由天然药物原料成分组成，其特征在于由天然药用原料的水提取的浓缩成分构成的药用有效成分(相当于生药原料重量)的重量份组成为：

地        黄        2～6，    黄        芪        2～8，

丹        参        2～10，黄        精        2～5，

麦        冬        2～5，    黄        连        0.5～2，

桑        叶        2～5，    葛        根        2～5，

淮牛膝        2～5，    赤        芍        1～6，

淫羊藿        2～6。

2、如权利要求1所述的药物，其特征在于所说的药用有效成分（相当于生药原料重量）的重量份组成为：

地黄    4，        黄芪    6，        丹参    6，

黄精    3，        麦冬    3，        黄连    1，

桑叶    3，        葛根    3，        淮牛膝    3，

赤芍    4，        淫羊藿    4。

3、如权利要求1或2所述的药物，其特征在于所说的地黄成分可以为生地黄或熟地黄成分。

4、如权利要求1或2所述的药物，其特征在于所说的黄芪成分可由膜荚黄芪或蒙古黄芪或金翼黄芪或多花黄芪或梭果黄芪成分替换。

5、如权利要求1或2所述的药物，其特征在于所说的黄精成分可由滇黄精或囊丝黄精成分替换。

6、如权利要求1或2所述的药物，其特征在于所说的丹参成分可由南丹参或褐毛丹参或土丹参成分替换。