CN110982846A - 纯氧化铁纳米颗粒的细胞生产 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纯氧化铁纳米颗粒的细胞生产。具体而言，本发明公开了一种使用纳米颗粒生产细胞制备高纯度氧化铁纳米颗粒的方法，包括：a)预生长阶段，包括在预生长和/或补料分批培养基中扩增纳米颗粒生产细胞，以及b)生长阶段，包括在生长和/或补料分批培养基中扩增来源于预生长阶段的纳米颗粒生产细胞，其中，预生长和/或生长和/或补料分批培养基中每千克或每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基包含：i)不高于0.005克的酵母提取物，以及ii)不高于0.001克的选自由硼酸和次氮基三乙酸组成的组中的CMR试剂。
Description
技术领域
本发明的领域是包含少量杂质的纳米颗粒的生物制备。
背景技术
产生纳米颗粒的细菌如趋磁细菌(magnetotactic bacteria)，已知在其结晶结构中积累杂质。例如，当趋磁细菌在钴存在下生长时，它们产生包含氧化铁和钴的磁小体(S.Staniland et al,Nature nanotechnology,V.3,P.158(2008))。对于医学应用，期望纳米颗粒含有低水平的有毒杂质，例如钴。
发明内容
本发明涉及一种使用纳米颗粒生产细胞生产高纯度氧化铁纳米颗粒的方法，包括：
a)预生长阶段，包括在预生长和/或补料分批培养基(介质)中扩增纳米颗粒生产细胞，优选使纳米颗粒生产细胞基本上不产生纳米颗粒，以及
b)生长阶段，包括在生长和/或补料分批培养基中扩增来源于预生长阶段的纳米颗粒生产细胞，优选使纳米颗粒生产细胞产生纳米颗粒，
其中所述预生长和/或生长和/或补料分批培养基中每千克或每升预生长和/或生长和/或补料批培养基包含：
i)不高于5·105、5·103、50、5、0.5、0.005、0.0005、0.00005或5·10-10g酵母提取物(酵母膏，酵母萃取物，yeast extract)，和/或
ii)不高于105、103、10、1、0.1、0.001、10-5或10-10g CMR试剂，优先选自由以下组成的组：硼酸和次氮基三乙酸(nitrilotriacetic acid)，
其中，当存在补料分批培养基时，优选补料分批培养基作为补充预生长和/或生长培养基的培养基，
其中，在生长阶段产生的纳米颗粒比预生长阶段多，优选至少为0、0.1、0.5、2、5、10、103、105或1010倍，其中该倍数优选为Q2/Q1，其中Q1和Q2分别优选为在预生长阶段和生长阶段或子阶段产生的纳米颗粒，
和/或
其中优选预生长和/或生长和/或补料分批培养基至少包含另一种化合物，其优选参与细菌生长和/或磁小体生产或合成，其中优选其它化合物是碳源、氮源、钙源、维生素源、氧源、铁源、磷酸盐源、磷源和/或镁源。
附图说明
图1：整体趋磁细菌和根据溶解(溶菌，lysis)条件2从趋磁细菌中提取的磁小体的TGA-DSC分析。(a)对于包含3mg冻干趋磁细菌(MSR-1)(碳＝44％)的样品，其在20℃和600℃之间以6℃/min的速率加热的情况下，重量百分比的变化作为温度的函数以及该变化的导数作为温度的函数。(b)对于包含3mg冻干趋磁细菌(MSR-1)(碳＝44％)的样品，其在20℃和600℃之间以6℃/min的速率加热的情况下，由该样品产生的热流量(mW)作为温度的函数。(c)对于包含3mg根据溶解条件2(条件n°2)从整个细菌中提取的冻干磁小体(磁小体的链，碳＝7％)的样品，该样品在20℃和600°之间以6℃/min的速率加热的情况下，重量百分比的变化作为温度的函数以及该变化的导数作为温度的函数。(d)对于包含3mg根据溶解条件2(条件n°2)从整个细菌中提取的冻干磁小体(磁小体的链，碳＝7％)的样品，该样品在20℃和600°之间以6℃/min的速率加热的情况下，由该样品产生的热流量(mW)作为温度的函数。关于(a)和(c)，y轴可以用质量百分比代替，得到相同的曲线。
图2：根据条件3从趋磁细菌提取的磁小体和由化学合成的SIGMA纳米颗粒的TGA-DSC分析。(a)对于包含根据条件3(条件n°3)从趋磁细菌提取的3mg冻干磁小体(磁小体，碳＝4％)的样品，重量百分比的变化作为温度的函数以及该变化的导数作为温度的函数，(b)由包含根据条件3(条件n°3)从趋磁细菌提取的3mg冻干磁小体的样品(磁小体，碳＝4％)产生的热流量(mW)作为温度的函数。(c)对于包含3mg冻干SIGMA纳米颗粒的样品(碳＝0.3％)，重量百分比的变化作为温度函数以及该变化的导数作为温度的函数。(d)由包含3mg冻干SIGMA纳米颗粒的样品(碳＝0.3％)产生的热流量(mW)作为温度的函数。关于(a)和(c)，y轴可以用质量百分比代替，得到相同的曲线。
图3：可以使用根据本发明所述的方法的一个说明性示例，本发明所述的方法利用预生长和生长阶段扩增趋磁细菌以及生产磁小体。本发明的方法遵循一系列的预生长阶段1、i和i+1，其中预生长阶段优选通过在预生长阶段的体积VPGS1(通常为约50ml)中注入细胞库的纳米颗粒生产细胞开始，纳米颗粒生产细胞通常在该体积中扩增持续约7天，然后纳米颗粒生产细胞从VPGS1转移到VPGSi中(VPGSi通常为约500ml)，纳米颗粒生产细胞通常在该体积中扩增持续约3天，然后纳米颗粒生产细胞从VPGSi转移到VPGSi+1中(VPGSi+1通常为约5L)，纳米颗粒生产细胞通常在该体积中扩增持续约3天，直到光密度OD通常等于1，然后转移到VGS0中(通常为45升)，其中，在通过生长培养基鼓入的氧气存在的情况下，VGS0在优选约5天的生长阶段内用补料分批培养基(通常为5-10升，每升：氨(2.76.10-1M、4.77g)；乳酸(1.1M、100g)；K2HPO4(1.72.10-2M、3g)；MgSO4(1.95.10-3M、0.48g)；FeCl3(7.4.10-3M、2g)；硫胺(1.2.10-6M、0.0004g)；CaCl2(1.3.10-3M、0.2g))补充，使细菌生长的光密度达到通常5到40，以及每升生长培养基产生的磁小体数量达到5至500毫克，其中预生长培养基(每升：NH4Cl(7.41.10-3M、0.4g)；乳酸钠(2.3.10-2M、2.6g)；K2HPO4(5.74.10-4M、0.1g)；MgSO4(4.1.10-4M、0.1g)；FeCl3(1.8.10-6M、0.0005g)；硫胺(1.2.10-7M、0,00004g)；CaCl2(0.9.10-4M、0.015g))优选包含受限浓度的铁或铁源(优选<2μM)，以防止纳米颗粒的产生；生长培养基(每升：NH4Cl(4.13.10-3M、0.22g)；乳酸钠(1.4.10-2M、1.3g)；K2HPO4(1.55.10-4M、0.027g)；MgSO4(1.1.10-4M、0.027g)；FeCl3(1.8.10-6M、0.0005g)；硫胺(1.2.10-7M、0,00004g)；CaCl2(0.9.10-4M、0.015g))优选包含铁或铁源(优选>2μM)，以促进纳米颗粒的生产。在预生长阶段：细菌大量增殖，基本上不产生纳米颗粒；在生长阶段：细菌大量增殖，产生大量的纳米颗粒。在预生长阶段：鼓泡至生长培养基的空气/氧气：无或<200mL空气/O2/分钟，在至少一个预生长阶段开始时：100毫巴<PO2<210毫巴(氧气分压)，在至少一个预生长阶段结束时：0<PO2<100毫巴。在生长阶段：鼓泡至生长培养基的空气/氧气：>200mL空气/O2/分钟，在至少一个生长阶段开始时：100毫巴<PO2<210毫巴，在至少一个生长阶段结束时：0毫巴<PO2<100毫巴。
图4：进行预生长阶段的一个说明性示例，其中示出了预生长阶段开始和结束时碳源、氮源和铁源的浓度C1和C2。在预生长阶段开始时：C2约等于0g/L；C总量约等于C1。在预生长阶段结束时：C1<C2。C1表示每升预生长培养基中不含细菌的预生长培养基中碳、氮、铁的含量；C2表示每升预生长培养基中含细菌的预生长培养基中碳、氮、铁的含量(注：C2还可以表示每升预生长培养基中细菌消耗的碳、氮、铁的数量)。
图5：进行生长阶段(T＝0h和T＝20h之间)的一个说明性示例，其中示出了生长阶段开始时、开始后20小时时碳源、氮源和铁源的浓度C1和C2。在生长阶段开始时(T＝0h)：C2约等于0g/L；C总量约等于C1。在生长阶段开始后20小时：C1碳≥C2碳；C1氮≥C2氮；C1氮＝C2氮；C1氮≤C2氮；C1铁≥C2铁。C1表示每升生长培养基中不含细菌的生长培养基中碳、氮、铁的含量；C2表示每升生长培养基中含细菌的预生长培养基中碳、氮、铁的含量(注：C2还可以表示每升生长培养基中细菌消耗的碳、氮、铁的数量)。
图6：进行生长阶段(T＝10h和T＝40h之间)的一个说明性示例，其中示出了生长阶段开始后40小时和开始后40小时以上时碳源、氮源和铁源的浓度C1和C2。生长阶段开始后20小时：C1碳≤C2碳；C1氮≥C2氮；C1氮＝C2氮；C1氮≤C2氮；C1铁≤C2铁；生长阶段开始后40小时以上：C1碳≤C2碳；C1氮≥C2氮；C1氮＝C2氮；C1氮≤C2氮；C1铁≤C2铁。C1表示每升生长培养基中不含细菌的预生长培养基中碳、氮、铁的含量；C2表示每升生长培养基中含细菌的预生长培养基中碳、氮、铁的含量。
具体实施方式
在本发明的一个实施方式中，优选纳米颗粒生产细胞是，优选当它们注入到包含在纳米颗粒中包含的至少一种化合物的优选浓度大于10-6、1或106μM的培养基或在该培养基中扩增时，具有产生或合成纳米颗粒的能力或功能的真核或原核细胞。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒生产细胞细胞基本不产生纳米颗粒，其中这些细胞在每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基中产生小于1050、1010、105、103、10、1、10-1、10-3或10-5mg纳米颗粒，或者其中优选预生长和/或生长和/或补料分批培养基中包含的纳米颗粒细胞包含小于1050、1010、105、103、10、1、10-1、10-3或10-5mg的纳米颗粒每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒生产细胞产生纳米颗粒，其中这些细胞产生高于0、10-50、10-20、10-10、10-5、10-1、1、10、103或105mg纳米颗粒每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，或者其中优选预生长和/或生长和/或补料分批培养基中包含的纳米颗粒细胞包含小于0、10-50、10-20、10-10、10-5、10-1、1、10、103或105mg的纳米颗粒每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基。
在本发明的一个实施方式中，在预生长阶段中由纳米颗粒细胞产生的纳米颗粒的数量等于Q2-Q1，其中Q1和Q2是在预生长阶段的时间t1和t2产生的纳米颗粒的数量，其中t2大于t1，优选t2/t1大于1、2、5、10或103，优选t2是预生长阶段的结束时间，并且t1是预生长阶段的开始时间。
在本发明的一个实施方式中，在生长阶段中由纳米颗粒细胞产生的纳米颗粒的数量等于Q2’-Q1’，其中Q1’和Q2’是在生长阶段的时间t1’和t2’产生的纳米颗粒的数量，其中t2’大于t1’，优选t2’/t1’大于1、2、5、10或103，优选t2’是生长阶段的结束时间，并且t1’是生长阶段的开始时间。
优选Q2’-Q1’大于Q2-Q1，优选倍数(因数，factor)为至少0、10-10、10-1、1、5、10、103或105。
优选由纳米颗粒生产细胞产生的纳米颗粒的总数量等于Q总量＝Q2’-Q1’+Q2-Q1。
在一些情况下，Q总量可以是大于10-50、10-10、10-5、10-3、10-1、0、1、5、10或100mg的纳米颗粒，优选大于10-50、10-10、10-5、10-3、10-1、0、1、5、10或100mg的包含在纳米颗粒中的铁，优选每升预生长和/或生长培养基。
在一些情况下，Q总量可以是小于1050、1010、105、103、100、50、10或1mg的纳米颗粒，优选小于1050、1010、105、103、100、50、10或1mg的包含在纳米颗粒中的铁，优选每升预生长和/或生长培养基。
在本发明的一个实施方式中，酵母提取物是选自由以下组成的组的一种要素(element)：i)完整酵母提取物，ii)包含高于1、10、50或90％的来源于完整酵母提取物的化合物的培养基，和iii)酵母提取物的化学等价物。
在本发明的一个实施方式中，蛋白胨是选自由以下组成的组的一种要素：i)完整蛋白胨，ii)包含高于1、10、50或90％的来源于完整蛋白胨的化合物的培养基，和iii)蛋白胨的化学等价物。
本发明涉及一种使用纳米颗粒生产细胞制备高纯度氧化铁纳米颗粒的方法，优选地包括预生长阶段，包括优选在预生长培养基中扩增纳米颗粒生产细胞，同时优选地基本上不产生纳米颗粒；优选地，随后是生长阶段，包括在生产纳米颗粒的同时，优选地在生长培养基中优选地扩增来自预生长阶段的纳米颗粒生产细胞，其中，所述生长阶段优选地通过选自由以下组成的组的至少一个特性将自身与预生长阶段区分开来：
i)CFeGS/CFePGS的比值大于0、10-5、10-3、1、10、103或105，其中CFeGS和CFePGS分别为生长培养基和预生长培养基中铁或铁源的浓度，
ii)CCGS/CCPGS的比值大于0、10-5、10-3、1、10、103或105，其中CCGS和CCPGS分别为生长培养基和预生长培养基中碳或碳源的浓度，
iii)CNGS/CNPGS的比值大于0、10-5、10-3、1、10、103或105，其中CNGS和CNPGS分别为生长培养基和预生长培养基中氮或氮源的浓度，
iv)ΔpHGS/ΔpHPGS的比值小于0、1010、105、103、102、1、0.5或0.1，其中ΔpHGS和ΔpHPGS分别为生长培养基和预生长培养基中pH值的变化，
v)QGGS/QGPGS的比值大于0、1010、105、103、102、1、0.5或0.1，其中QGGS和QGPGS分别为引入或鼓入生长培养基和预生长培养基中气体、氧气或空气的量，
vi)NSSGS/NSSPGS的比值小于0、10-5、10-3、1、10、103或105，其中NSSGS和NSSPGS分别为生长阶段的子阶段数和预生长阶段的子阶段数，其中两个子阶段通过将纳米颗粒生产细胞从第一子阶段转移到第二子阶段而分离开来，以及
vii)生长培养基由补料分批培养基补充，而预生长培养基不由补料分批培养基补充，和/或
其中，优选地，预生长、生长和/或补料分批培养基不包括：
I)包含在酵母提取物中或来源于酵母提取物的至少一种化合物或化合物组合，其中至少一种化合物或化合物组合选自由以下组成的组：
I.1)高于0、10-10、10-5、10-1、1、103或105克的蛋白质每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基；
I.2)高于0、10-10、10-6、10-1、1、103或105克的核酸每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基；
I.3)高于0、10-10、10-5、10-1、1、103或105克的谷胱甘肽每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基；
I.4)高于0、10-10、10-7、10-1、1、103或105克的至少一种化合物每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，其中该至少一种化合物选自由以下组成的组：葡聚糖(右旋糖酐，dextran)、甘露聚糖、海藻糖、呈味核苷酸、B族维生素、生物素和挥发性芳族化合物，
I.5)高于0、10-10、10-7、10-1、1、103或105克的钙每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
I.6)高于0、10-10、10-6、10-1、1、103或105克的磷每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
I.7)高于0、10-10、10-8、10-1、1、103或105克的锌每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
I.8)高于0、10-10、10-1、1、103或105克的铬每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
I.9)高于0、10-10、10-7、10-1、1、103或105克的钾每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
I.10)高于0、10-10、10-1、1、103或105克的钴每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
I.11)高于0、10-10、10-9、10-1、1、103或105克的锰每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
I.12)高于0、10-10、10-1、1、103或105克的锶每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
I.13)高于0、10-10、10-7、10-1、1、103或105克的镁每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
I.14)高于0、10-10、10-4、10-1、1、103或105克的酵母提取物每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，以及
I.15)高于0、1、5、10、15、20或50种来源于酵母提取物的不同成分；
II)包含在蛋白胨中或来源于蛋白胨的至少一种化合物或化合物组合，其中至少一种化合物或化合物组合选自由以下组成的组：
II.1)高于0、10-10、10-4、10-1、1、103或105克的灰分每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
II.2)高于0、10-10、10-3、10-1、1、103或105克的蛋白质每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
II.3)高于0、10-10、10-4、10-1、1、103或105克的蔗糖每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
II.4)高于0、10-10、10-5、10-1、1、103或105克的棉子糖每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
II.5)高于0、10-10、10-4、10-1、1、103或105克的中性洗涤纤维每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
II.6)高于0、10-10、10-5、10-1、1、103或105克的醚提取物(醚类提取物，etherealextract)每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
II.7)高于0、10-10、10-5、10-1、1、103或105克的蛋白胨每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，以及
II.8)高于0、1、5、10、15、20或50种来自蛋白胨的不同成分；III)包含沃尔夫矿物质(Wolfe矿物质，Wolfe’s minerals)或矿物酏剂中或来源于其的至少一种化合物或化合物组合，其中至少一种化合物或化合物组合选自由以下组成的组：
III.1)高于0、10-20、10-5、10-1、1、103或105摩尔的次氮基三乙酸每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.2)高于0、10-20、10-6、10-1、1、103或105摩尔的硫酸镁每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.3)高于0、10-20、10-5、10-1、1、103或105摩尔的氯化钠每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.4)高于0、10-20、10-5、10-1、1、103或105摩尔的硫酸锰每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.5)高于0、10-20、10-6、10-1、1、103或105摩尔的硫酸亚铁每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.6)高于0、10-20、10-6、10-1、1、103或105摩尔的硝酸钴每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.7)高于0、10-20、10-6、10-1、1、103或105摩尔的氯化钙每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.8)高于0、10-20、10-6、10-1、1、103或105摩尔的硫酸锌每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.9)高于0、10-20、10-7、10-1、1、103或105摩尔的硫酸铜每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.10)高于0、10-20、10-7、10-1、1、103或105摩尔的来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的硫酸铝钾每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.11)高于0、10-20、10-7、10-1、1、103或105摩尔的硼酸每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.12)高于0、10-20、10-8、10-1、1、103或105摩尔的钼酸钠每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.13)高于0、10-20、10-9、10-1、1、103或105摩尔的亚硒酸钠每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.14)高于0、10-20、10-7、10-1、1、103或105摩尔的钨酸钠每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.15)高于0、10-20、10-7、10-1、1、103或105摩尔的氯化镍每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
III.16)高于0、10-20、10-8、10-1、1、103或105摩尔的沃尔夫矿物质或矿物酏剂每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，以及
III.17)高于0、10种来自沃尔夫矿物质或矿物酏剂的不同成分；
IV)高于0、10-20、10-5、10-1、1、103或105摩尔的EDTA每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基；
和/或
V)包含在沃尔夫维生素中或来源于沃尔夫维生素的至少一种化合物或化合物组合，其中该至少一种化合物或化合物组合选自由以下组的组：
V.1)高于0、10-20、10-9、10-1、1、103或105摩尔的生物素每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
V.2)高于0、10-20、10-8、10-1、1、103或105摩尔的泛酸钙每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
V.3)高于0、10-20、10-9、10-1、1、103或105摩尔的叶酸每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
V.4)高于0、10-20、10-9、10-1、1、103或105摩尔的肌醇每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
V.5)高于0、10-20、10-8、10-1、1、103或105摩尔的尼克酸每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
V.6)高于0、10-20、10-8、10-1、1、103或105摩尔的对氨基苯甲酸每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
V.7)高于0、10-20、10-9、10-1、1、103或105摩尔的盐酸吡哆醇每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
V.8)高于0、10-20、10-9、10-1、1、103或105摩尔的核黄素每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
V.9)高于0、10-20、10-9、10-1、1、103或105摩尔的盐酸硫胺每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
V.10)高于0、10-20、10-8、10-1、1、103或105摩尔的硫辛酸每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基，
V.11)高于0、10-20、10-9、10-1、1、103或105摩尔的至少一种沃尔夫维生素的成分，以及
V.12)高于0、1、5、10、15或20种不同的沃尔夫维生素；和/或
优选地，其中按每毫克或每克或每毫升或每升预生长、生长和/或补料分批培养基/培养基测量，预生长、生长和/或补料分批培养基优选地不包括大于：
1)0、10-20、10-10、10-5、10-3或1克优选来源于酵母提取物的蛋白质，
2)0、10-20、10-10、10-6、10-3或1克优选来源于酵母提取物的核酸，
3)0、10-20、10-10、10-5、10-3或1克优选来源于酵母提取物的谷胱甘肽，
4)0、10-20、10-10、10-7、10-1或1克优选来源于酵母提取物的至少一种化合物，其中该至少一种化合物选自由以下组成的组：葡聚糖、甘露聚糖、海藻糖、呈味核苷酸、B族维生素、生物素和挥发性芳香化合物，
5)0、10-20、10-10、10-7、10-1或1克优选来源于酵母提取物的钙，
6)0、10-20、10-10、10-6、10-1或1克优选来源于酵母提取物的磷，
7)0、10-20、10-10、10-8、10-1或1克优选来源于酵母提取物的锌，
8)0、10-20、10-10、10-5、10-1或1克优选来源于酵母提取物的铬，
9)0、10-20、10-10、10-7、10-5、10-1或1克优选来源于酵母提取物的钾，
10)0、10-20、10-10、10-5、10-1或1克优选来源于酵母提取物的钴，
11)0、10-20、10-9、10-5、10-1或1克优选来源于酵母提取物的锰，
12)0、10-20、10-10、10-5、10-1或1克优选来源于酵母提取物的锶，
13)0、10-20、10-10、10-7、10-3、10-1或1克优选来源于酵母提取物的镁，
14)0、10-20、10-10、10-4、10-1或1克酵母提取物，
15)0、1、5、10或15种来自酵母提取物的不同成分，
16)0、10-20、10-10、10-4、10-1或1克优选来源于蛋白胨的灰分，
17)0、10-20、10-10、10-3、10-1或1克优选来源于蛋白胨的蛋白质，
18)0、10-20、10-10、10-4、10-1或1克优选来源于蛋白胨的蔗糖，
19)0、10-20、10-10、10-5、10-1或1克优选来源于蛋白胨的棉子糖，
20)0、10-20、10-10、10-4、10-1或1克优选来源于蛋白胨的中性洗涤纤维，
21)0、10-20、10-10、10-5、10-1或1克优选来源于蛋白胨的醚提取物，
22)0、10-20、10-10、10-5、10-1或1克蛋白胨，
23)0、1、5、7、10或15种来自蛋白胨的不同成分，
24)0、10-20、10-10、10-5、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的次氮基三乙酸，
25)0、10-20、10-10、10-6、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的硫酸镁，
26)0、10-20、10-10、10-5、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的氯化钠，
27)0、10-20、10-10、10-5、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的硫酸锰，
28)0、10-20、10-10、10-6、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的硫酸亚铁，
29)0、10-20、10-10、10-6、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的硝酸钴，
30)0、10-20、10-10、10-6、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的氯化钙，
31)0、10-20、10-10、10-6、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的硫酸锌，
32)0、10-20、10-10、10-7、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的硫酸铜，
33)0、10-20、10-10、10-7、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的硫酸铝钾，
34)0、10-20、10-10、10-7、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的硼酸，
35)0、10-20、10-10、10-8、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的钼酸钠，
36)0、10-20、10-15、10-9、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的亚硒酸钠，
37)0、10-20、10-7、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的钨酸钠，
38)0、10-20、10-7、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫矿物质或矿物酏剂的氯化镍，
39)0、10-20、10-8、10-3、10-1或1mol沃尔夫矿物质或矿物酏剂，
40)0、1、5、10或20种沃尔夫矿物质或矿物酏剂的不同成分，
41)0、10-20、10-10、10-5、10-1或1mol的EDTA，
42)0、10-50、10-30、10-9、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫维生素的生物素，
43)0、10-50、10-30、10-8、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫维生素的泛酸钙，
44)0、10-50、10-30、10-9、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫维生素的叶酸，
45)0、10-50、10-30、10-9、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫维生素的肌醇，
46)0、10-50、10-30、10-10、10-8、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫维生素的烟酸，
47)0、10-50、10-30、10-8、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫维生素的对氨基苯甲酸，
48)0、10-50、10-30、10-9、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫维生素的盐酸吡哆醇，
49)0、10-50、10-30、10-9、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫维生素的核黄素，
50)0、10-50、10-30、10-9、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫维生素的盐酸硫胺，
51)0、10-50、10-30、10-8、10-3、10-1或1mol优选来源于沃尔夫维生素的硫辛酸，
52)0、10-50、10-30、10-9、10-3、10-1或1mol至少一种沃尔夫维生素的成分，
53)0、1、5、10或20种不同的沃尔夫维生素，
54)0、1、2、3、6、10或100种不同的维生素，
55)0、10-50、10-20、10-9、10-8、10-7、10-5、10-3、10-1或1mol至少一种维生素，
56)0、10-50、10-20、10-10、10-5、10-4、10-2、10-1、1、10或103g的酵母提取物，
57)0、10-50、10-20、10-9、10-3、10-1、1、5或10mol至少一种酵母提取物的成分，
58)0、1、2、5、10或100种酵母提取物的不同成分，
59)0、10-50、10-10、10-5、10-1、1、10或103g的蛋白胨，
60)0、10-50、10-9、10-5、10-3、10-1、1或10mol至少一种蛋白胨的成分，
61)0、1、2、5、10或100种蛋白胨的不同成分，
62)0、1、2、5、10或100种不同的CMR试剂，
63)0、10-50、10-9、10-5、0.05、10-1、1、10、103或106mg至少一种CMR试剂，
64)0、1、2、5、10或100种不同的螯合剂，
65)0、10-50、10-20、10-9、10-8、10-3、10-1、1、5、10或103mol至少一种螯合剂，
66)0、1、2、5、10或100种不同的氨基酸，
67)0、10-50、10-10、10-5、10-3、1、10、103、105或1010mg至少一种氨基酸，
68)0、1、2、5、10或100种不同毒性或细胞毒性化合物，
69)0、10-50、10-10、10-5、10-3、10-1、1、10、103或105mg的至少一种毒性或细胞毒性化合物，
70)0、1、3或7种不同于铁的重金属，
71)0、10-50、10-10、10-5、10-3、10-1、1、10、103或105mg的至少一种不同于铁的重金属，
72)选自镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、锂、锑和铜的0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种金属或化学元素，
73)1毫克的镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、锂、锑和/或铜，
74)0、10-50、10-10、0.5、1、5、10、103或106ml或10-50、10-30、10-10、10-8、10-5、10-3、1、10、103或106mol沃尔夫维生素，
75)10-50、10-20、10-9、10-5、10-1、1、5、10、103或105mol至少一种沃尔夫维生素成分，
76)0、1、2、5、10或100种沃尔夫维生素的不同成分，
77)0、10-50、10-10、0.5、1、5、10、103或106mL或10-50、10-30、10-10、10-8、10-5、10-3、1、10、103或106mol的沃尔夫矿物质，
78)10-50、10-20、10-9、10-5、10-1、1、5、10、103或105mol至少一种沃尔夫矿物质成分，
79)0、1、2、5、7、10、15或100种沃尔夫矿物质的不同成分，
80)10-50、10-20、10-9、10-5、10-1、1、5、10、103或105mol矿物酏剂，
81)10-50、10-20、10-9、10-5、10-1、1、5、10、103或105mol至少一种矿物酏剂的成分，和/或
82)0、1、2、5、10、14或100种矿物酏剂的不同成分。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中补料分批培养基中包含选自由以下组成的组的至少一种化合物：铁、铁源、碳、碳源、氮、氮源及其组合，且至少一种化合物在补料分批培养基中的浓度大于10-6μM、1μM和/或106μM。
在本发明的一个实施方式中，沃尔夫维生素或维生素溶液的至少一种维生素成分选自由以下组成的组：叶酸、叶酸盐、吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛、核黄素、生物素、硫胺素、尼克酸、泛酸、维生素B12、氨基苯甲酸、硫辛酸、全反式视黄醇、视黄醛、包括全反式β胡萝卜素的替代性维生素原A-官能化类胡萝卜素、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、核苷(riboside)、氰钴胺、羟钴胺(hydroxocobalamin)、甲基钴胺、腺苷钴胺、抗坏血酸、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育三烯醇、茶苯醌、甲萘醌、维生素A、维生素B1、维生素维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素D2、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素Vi(其中V可以是从A到Z的任何字母，i可以是1到100之间的任何整数)，以及它们的衍生物。
在本发明的另一实施方式中，沃尔夫矿物质的至少一种成分选自由以下组成的组：次氮基三乙酸、硫酸镁、氯化钠、硫酸锰、七水硫酸亚铁、硝酸钴、氯化钙、七水硫酸锌、水合硫酸铜、十二水合硫酸钾铝、硼酸、钼酸钠、亚硒酸钠、二水钨酸钠、氯化镍以及它们的衍生物。
在本发明的另一实施方式中，酵母提取物的至少一种成分选自由以下组成的组：i)至少一种蛋白质，ii)至少一种核酸，iii)至少一种功能肽，iv)谷胱甘肽，v)葡聚糖，vi)甘露聚糖，vii)海藻糖，viii)呈味核苷酸，ix)B族维生素，x)生物素，x)至少一种挥发性芳香化合物，xi)钙，xii)磷，xiii)锌，xiv)铁，xv)铬，xvi)钾，xvii)钴，xviii)锰，xix)锶，xx)镁，以及xxi)其衍生物。
在本发明的另一实施方式中，矿物酏剂的至少一种成分选自由以下组成的组：次氮基三乙酸、MgSO4、MnSO4、NaCl、FeSO4、CoSO4、CaCl2、ZnSO4、CuSO4、KAl(SO4)2、H3BO3、Na2MoO4、NiCl2、Na2SeO3以及它们的衍生物。
在本发明的一个实施方式中，以下两种表述是等同的：预生长、生长和/或补料分批培养基中不包含高于一定量、浓度或数量的至少一种化合物和预生长、生长和/或补料分批培养基中包含小于一定量、浓度或数量的至少一种化合物。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒生产细胞在预生长和/或生长和/或补料分批培养基扩增或生长，优选在预生长和/或生长培养基中而不是在补料分批培养基中扩增或生长。
在本发明的一个实施方式中，生长和/或预生长培养基包含的生长和/或预生长培养基：i)不需要在生长和/或预生长培养基中注入补料分批培养基或在生长和/或预生长培养基中注入补料分批培养基之前；或ii)需要在生长和/或预生长培养基中注入补料分批培养基或在生长和/或预生长培养基中注入补料分批培养基之后。
在本发明的一个实施方式中，补料分批培养基是补料分批培养基或在其注入生长和/或预生长培养基之前的培养基。
在本发明的另一实施方式中，补料分批培养基是在其注入到生长和/或预生长培养基中之后预生长和/或预生长培养基的一部分。
在本发明的一个实施方式中，参数CFeGS、CFePGS、CCGS、CCPGS、CNGS、CNPGS、ΔpHGS和/或ΔpHPGS存在于预生长、生长和/或补料分批培养基中，或在其中测量。
在本发明的一个实施方式中，参数QGGS、QGPGS、NSSGS和NSSPGS，以及生长培养基被补料分批培养基补充而预生长培养基未被补料分批培养基补充的情况，在预生长和/或生长阶段的开始或结束时测量。
在本发明的一个实施方式中，其衍生物是选自由以下组成的组的至少一种第一化合物的衍生物：i)第二化合物与该至少一种第一化合物的区别在于至少一个不同的原子或官能团，优选来源于该至少一种第一化合物经转化之后的至少一种第一化合物，优选地该第二化合物与该至少一种第一化合物具有至少一个共同的原子或官能团，ii)至少一种第一化合物的非水合形式，iii)至少一种第一化合物的水合形式，iv)至少一种第一化合物的还原形式，v)至少一种第一化合物的氧化形式，vi)至少一种第一化合物的酸性形式，v)至少一种第一化合物的碱性形式，vi)至少一种第一化合物的晶体或固体形式，vii)至少一种第一化合物的可溶或溶解形式，以及x)至少一种第一化合物的盐。
本发明涉及根据本发明的方法，其中生长阶段通过选自由以下组成的组的至少一个特性将自身与预生长阶段区分开来：
i)CFeGS/CFePGS的比值大于10-5、10-3、1、10、103或105，其中CFeGS和CFePGS分别为生长培养基和预生长培养基中铁或铁源的浓度，
ii)CCGS/CCPGS的比值大于10-5、10-3、1、10、103或105，其中CCGS和CCPGS分别为生长培养基和预生长培养基中碳或碳源的浓度，
iii)CNGS/CNPGS的比值大于10-5、10-3、1、10、103或105，其中CNGS和CNPGS分别为生长培养基和预生长培养基中氮或氮源的浓度，
iv)ΔpHGS/ΔpHPGS的比值小于1010、105、103、102、1、0.5或0.1，其中ΔpHGS和/ΔpHPGS分别为生长培养基和预生长培养基中pH值的变化，
v)QGGS/QGPGS的比值大于1010、105、103、102、1、0.5或0.1，其中QGGS和QGPGS分别为引入或鼓入生长培养基和预生长培养基中气体、氧气或空气的量，
vi)NSSGS/NSSPGS的比值小于10-5、10-3、1、10、103或105，其中NSSGS和NSSPGS分别为生长阶段的子阶段数和预生长阶段的子阶段数，其中两个子阶段通过将纳米颗粒生产细胞从第一子阶段(优选与在第一体积中的纳米颗粒生产细胞生长相关)转移到第二子阶段(优选与在第二体积中的纳米颗粒生产细胞生长相关)而分开，以及
vii)生长培养基由补料分批培养基补充，而预生长培养基不由补料分批培养基补充。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中预生长和/或生长和/或补料分批培养基中每千克或每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基优选包含小于：
i)以质量或体积计103％、或以质量或体积计1％、或以质量或体积计10-2％、或以质量或体积计5·10-3％、或103g、或102g、或10g、或1010mL、或105mL、或103mL、或10mL、或5mL、或1mL、或0.5mL、或10-5mL、或103mol、或10mol、或1mol、或10-5mol、或10-8mol、或10-9mol、或10-10mol的选自由以下组成的组的维生素，优选沃尔夫维生素，或化学成分：叶酸、叶酸盐、吡哆醇、盐酸吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛、核黄素、生物素、硫胺素、盐酸硫胺、尼克酸、泛酸、泛酸钙、肌醇、对氨基苯甲酸、氨基苯甲酸、硫辛酸、全反式视黄醇、视黄醛、包括全反式β胡萝卜素的替代性维生素原A-官能化类胡萝卜素、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、核苷、氰钴胺、羟钴胺、甲基钴胺、腺苷钴胺、抗坏血酸、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育三烯醇、茶苯醌、甲萘醌、维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素D2、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素Vi以及它们的衍生物，其中V可以是从A到Z的任何字母，并且i可以是1到100的任何整数，
ii)1、5、6、10或20种选自由以下组成的组的不同的维生素，优选沃尔夫维生素，或化学成分：叶酸、叶酸盐、吡哆醇、盐酸吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛、核黄素、生物素、硫胺素、盐酸硫胺、尼克酸、泛酸、泛酸钙、肌醇、对氨基苯甲酸、氨基苯甲酸、硫辛酸、全反式视黄醇、视黄醛、包括全反式β胡萝卜素的替代性维生素原A-官能化类胡萝卜素、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、核苷、氰钴胺、羟钴胺、甲基钴胺、腺苷钴胺、抗坏血酸、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育三烯醇、茶苯醌、甲萘醌、维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素D2、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素Vi以及它们的衍生物，其中V可以是从A到Z的任何字母，并且i可以是1到100的任何整数，
iii)以质量或体积计103％、或以质量或体积计10％、或以质量或体积计1％、或以质量或体积计10-2％、或以质量或体积计10-5％、或103g、或10g、或1g、或105mL、或103mL、或10mL、或1mL、或10-3mL、或103mol、或10mol、或1mol、或10-3mol、或10-7mol、或10-8mol、或10- 10mol的选自由以下组成的组的矿物质，优选沃尔夫矿物质或矿物酏剂，或化学成分：次氮基三乙酸、硫酸镁、氯化钠、硫酸锰、硫酸亚铁、七水硫酸亚铁、硝酸钴、氯化钙、硫酸锌、七水硫酸锌、硫酸铜、水合硫酸铜、硫酸铝钾、十二水合硫酸钾铝、硼酸、钼酸钠、亚硒酸钠、钨酸钠、二水钨酸钠、氯化镍、EDTA、MgSO4、MnSO4、NaCl、FeSO4、CoSO4、CaCl2、ZnSO4、CuSO4、KAl(SO4)2、H3BO3、Na2MoO4、NiCl2、Na2SeO3以及它们的衍生物，
iv)1、3、7、或10种不同成分的选自由以下组成的组的矿物质，优选沃尔夫矿物质或矿物酏剂，或化学成分：次氮基三乙酸、硫酸镁、氯化钠、硫酸锰、硫酸亚铁、七水硫酸亚铁、硝酸钴、氯化钙、硫酸锌、七水硫酸锌、硫酸铜、水合硫酸铜、硫酸铝钾、十二水合硫酸钾铝、硼酸、钼酸钠、亚硒酸钠、钨酸钠、二水钨酸钠、氯化镍、EDTA、MgSO4、MnSO4、NaCl、FeSO4、CoSO4、CaCl2、ZnSO4、CuSO4、KAl(SO4)2、H3BO3、Na2MoO4、NiCl2、Na2SeO3以及它们的衍生物，
v)10-50g、或10-10g、或10-5g、或0.005g、或10-1g、或1g、或10g或105g，或10-50M、或10-8M、或10-3M、或10-1M、或1M或103M至少一种酵母提取物的成分或至少一种源自酵母提取物组的化合物，选自由以下组成的组：至少一种蛋白质、至少一种核酸、至少一种功能肽、谷胱甘肽、葡聚糖、甘露聚糖、海藻糖、呈味核苷酸(flavoring nucleotide)、B族维生素、生物素、至少一种挥发性芳香化合物、钙、磷、锌、铁、铬、钾、钴、锰、锶、镁以及它们的衍生物，
vi)1、2、3、5、10、15、20或50种酵母提取物的不同成分或源自酵母提取物的不同化合物，选自由以下组成的组：至少一种蛋白质、至少一种核酸、至少一种功能肽、谷胱甘肽、葡聚糖、甘露聚糖、海藻糖、呈味核苷酸、B维生素、生物素、至少一种挥发性芳香化合物、钙、磷、锌、铁、铬、钾、钴、锰、锶、镁以及它们的衍生物，
vii)10-50g、或10-10g、或10-3g、或0.01g、或1g、或5g、或10g或105g，或10-50M、或10- 20M、或10-8M、或10-3M、或10-1M、或1M、或10M或103M至少一种蛋白胨的成分或至少一种源自蛋白胨的化合物，选自由以下组成的组：灰分、蛋白质、蔗糖、水苏糖、棉子糖、中性洗涤纤维(neutral detergent fiber)、醚提取物(醚化物，醚萃取物，Ethereal Extract)以及它们的衍生物，
viii)1、3、5、10、20或50种蛋白胨的不同成分或源自蛋白胨的化合物的不同成分，选自由以下组成的组：灰分、蛋白质、蔗糖、水苏糖、棉子糖、中性洗涤纤维、醚提取物以及它们的衍生物，
ix)10-50、10-10、10-5、0.001、10-1、1、10、103或105克EDTA，
x)10-50、10-10、10-5、0.001、10-1、1、10、103或105克至少一种氨基酸，
xi)1、3、5、10、20或50种不同氨基酸，
xii)1、5、7、12、15、20或50种不同的CMR、毒性或细胞毒性化合物，选自由以下组成的组：次氮基三乙酸、硫酸锰、硝酸钴、硫酸锌、硫酸铜、硫酸铝钾、硼酸、钼酸钠、亚硒酸钠、钨酸钠、氯化镍以及它们的衍生物，
xiii)1、2、5、10、50或100种选自由以下组成的组的化学元素或重金属：镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、锂、锑和铜以及它们的衍生物，
xiv)10-50、10-10、10-5、10-1、1、10、103或105克选自由以下组成的组的化学元素或重金属：镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、锂、锑和铜以及它们的衍生物，
xv)10-50、10-10、10-5、10-1、1、10、103或105克至少一种选自以下组的CMR、毒性或细胞毒性化合物：次氮基三乙酸、硫酸锰、硝酸钴、硫酸锌、硫酸铜、硫酸铝钾、硼酸、钼酸钠、亚硒酸钠、钨酸钠、氯化镍及其任何衍生物，和/或
xvi)10-50、10-10、10-5、0.01、10-1、1、10、103或105克的蛋白胨。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中所述预生长和/或生长培养基中的至少一种化合物的浓度为C2或浓度为C总量＝C1+C2，其中：
-C1是未被纳米颗粒生产细胞消耗的预生长和/或生长培养基中至少一种化合物的浓度，
-C2是纳米颗粒生产细胞所消耗的预生长和/或生长培养基中至少一种化合物的浓度，
以及，
-优选地，C1和/或C2通过使用能够将被纳米颗粒生产细胞消耗的至少一种化合物与未被纳米颗粒生产细胞消耗的至少一种化合物分离的方法(例如离心或切向过滤)测量、分离或区分，并且
-优选地，C1和/或C2会在预生长和/或生长阶段的开始、期间或结束时测量或考虑。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒生产细胞所消耗的预生长和/或生长培养基中的一种化合物是，优选地当纳米颗粒生产细胞消耗这种化合物时，包含在纳米颗粒细胞内的一种化合物。
在本发明的另一实施方式中，未被纳米颗粒生产细胞消耗的预生长和/或生长培养基中的一种化合物是，优选地当纳米颗粒生产细胞不消耗这种化合物时，包含在纳米颗粒细胞外的一种化合物。
在一个实施方式中，使用一种方法来分离消耗的和未消耗的化合物。该方法优选地将整个细菌与不包含这种细菌的预生长和/或生长培养基分离。这种方法可以是离心或过滤，优选切向过滤，或者能够将整个细菌与液体培养基分离的方法，根据包含在预生长和/或生长培养基中的低尺寸和/或低重量要素与整个细菌中的大尺寸和/或大重量要素之间的分离。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中包含在补料分批培养基中的至少一种化合物的浓度，优选地，铁、铁源、碳、碳源、氮和/或氮源，大于10-6μM、1μM和/或106μM。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中预生长、生长和/或补料分批生长培养基不包括处于影响纳米颗粒生产细胞的生长和/或纳米颗粒的产生的浓度的至少一种化合物，和/或其中所述预生长、生长和/或补料分批生长培养基基本上不含至少一种化合物，其中该至少一种化合物选自由以下组成的组：1)沃尔夫维生素或含有高于一半沃尔夫维生素的不同成分总数的培养基，2)沃尔夫维生素的一种成分，3)叶酸，4)吡哆醇，5)核黄素，6)生物素，7)硫胺素，8)烟酸，9)泛酸，10)维生素B12，11)氨基苯甲酸，12)硫辛酸，13)沃尔夫矿物质或含有高于一半沃尔夫矿物质不同成分总数的培养基，14)次氮基三乙酸、15)硫酸镁、16)氯化钠、17)硫酸锰、18)七水硫酸亚铁、19)硝酸钴、20)氯化钙，21)七水硫酸锌，22)水合硫酸铜，23)十二水合硫酸铝钾，24)硼酸，25)钼酸钠，26)亚硒酸钠，27)钨酸钠，28)酵母提取物或包含高于一半酵母提取物的不同成分总数的培养基，29)酵母提取物等价物或包含高于一半酵母提取物等价物不同成分总数的培养基，30)1、2或5种来源于或包含在酵母提取物中的蛋白质，31)1、2或5种来源于或包含在酵母提取物中的核酸，32)1、2或5种来源于或包含在酵母提取物中的肽或功能肽，33)谷胱甘肽，34)葡聚糖，35)甘露聚糖，36)海藻糖，37)来源于或包含在酵母提取物重的呈味核苷酸，38)B维生素，39)生物素，40)1、2或5种来源于或包含在酵母提取物中的挥发性芳香化合物，41)铬，42)钴，43)锶，44)氯化镍，45)或包含高于一半矿物酏剂的不同成分总数的培养基，46)MnSO4，47)NaCl，48)FeSO4，49)CoSO4，50)CaCl2，51)ZnSO4，52)CuSO4，53)KAl(SO4)2，54)H3BO3，55)Na2MoO4，56)NiCl2，57)Na2SeO3，58)蛋白胨或包含高于一半蛋白胨的不同成分总数的培养基，59)蛋白胨的一种成分，60)1、2或5种来源于或包含在蛋白胨中的蛋白质，(61)来源于或包含在蛋白胨中的糖，(62)来源于或包含在蛋白胨中的氨基酸，(63)来源于或包含在蛋白胨中的灰分，(64)来源于或包含在蛋白胨中的纤维，65)一种CMR试剂，66)硼酸，67)一种氨基酸，68)丙氨酸，69)精氨酸，70)天冬酰胺，71)天冬氨酸，72)半胱氨酸，73)谷氨酰胺，74)谷氨酸，75)甘氨酸，76)组氨酸，77)异亮氨酸，78)亮氨酸，79)赖氨酸，80)蛋氨酸，81)苯丙氨酸，82)脯氨酸，83)丝氨酸，84)苏氨酸，85)色氨酸，86)酪氨酸，87)缬氨酸，88)一种细胞毒性或毒性化合物，89)硫酸锰，90)硫酸铜，91)硫酸铝钾，92)硼酸，93)钨酸钠，94)一种不同于铁的重金属，95)钛，96)钒，97)锰，98)镍，99)铜，100)锌，101)镓，102)锗，103)砷，104)锆，105)铌，106)钼，107)锝，108)钌，109)铑，110)钯，111)银，112)镉，113)铟，114)锡，115)碲，116)镥，117)铪，118)钽，119)钨，120)铼，121)锇，122)铱，123)铂，125)金，126)汞，127)铊，128)铅，129)铋，130)钋，131)砹，132)镧，133)铈，134)镨，135)钕，136)钷(Promethium)，137)钐，138)铕，139)钆，140)铽，141)镝，142)钬，143)铒，144)铥，145)镱，146)锕，147)钍(Th，Thorium)，148)镤(Protactinium)，149)铀，150)镎，151)钚，152)镅，153)锔，154)锫，155)锎，156)锿，157)镄，158)锘(Nobelium)，159)镭，160)铹，161)鈩(Rf，Rutherfordium)，162)
(Db，Dubnium)，163)
(Sg，Seaborgium)，164)
(Bh，Bohrium)，165)
(Hs，Hassium)，166)
(Mt，Meitnerium)，167)鐽(Ds，Darmstadtium)，168)錀(Rg，Roentgenium)，169)鎶(Cn，Copernicium)，170)第113-118号元素，171)氦，172)锂，173)铍，174)硼(bore)，175)氟(Fluor)，176)铝，177)硅，178)氩，179)钪，180)铬，181)镍，182)铜，183)硒，184)溴，185)氪，186)铷，187)钇，188)Sn，189)锑，190)碘，191)氙，192)铯，193)钡，194)镥(Lutecium)，195)砹(Astate)，196)氡，197)钫(Fr，Francium)，198)钔(Md，Mendelevium)，199)Mt，200)Uub(Ununbium)，201)Uut(Unitrium)，202)Uuq(Ununquadium)，203)Uup(Ununpentium)，204)Uuh(Ununhexium)，205)Uus(Ununseptium)，206)Uuo(Ununoctium)，207)化合物1)至206)的盐，和208)其衍生物。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中影响纳米颗粒生产细胞的生长和/或纳米颗粒产生的化合物的浓度为，在预生长、生长和/或补料分批培养基中的浓度：i)大于1pM、1μM、1mM、10-50M、10-10或10-5M每升预生长、生长和/或补料分批培养基，或ii)大于10-50、10-10、10-5或10-3克化合物每升预生长、生长和/或补料分批培养基。
在本发明的一个实施方式中，影响纳米颗粒生产细胞和/或纳米颗粒产生的化合物的浓度为，在预生长、生长和/或补料分批培养基中的浓度：i)小于1050、1、10-5、10-6或10- 9M每升预生长、生长和/或补料分批培养基，或ii)小于1010、1、10-10或10-20克化合物每升预生长、生长和/或补料分批培养基。
本发明涉及根据本发明的方法，其中生长培养基和/或补料分批培养基由补料分批培养基补充，并且：
i)补料分批培养基的pH值低于预生长和/或生长培养基的pH值，优选地，至少低10-5、0.1、0.5、1、2、3或5pH单位，和/或
ii)优先选自由a)磷源或磷酸盐源、b)钾源、c)镁源、d)铁源、e)维生素源、f)钙源、g)KH2PO4、h)MgSO4、i)FeCl3、j)硫胺素、k)CaCl2和l)其衍生物组成的组中的至少一种化学要素的浓度在补料分批培养基中的浓度比在预生长和/或生长培养基中大，优选至少为10-50、10-10、0、1.1、5、10或103倍。
在一个实施方式中，通过考虑至少一种化合物的pH和浓度来验证上述条件(i)和(ii)：
i)对于补料分批培养基，在将补料分批培养基注入预生长和/或生长培养基之前，和/或
ii)对于预生长和/或生长培养基，在将补料分批培养基注入预生长和/或生长培养基之前、期间或之后。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中：
-纳米颗粒生产细胞是趋磁细菌，和/或
-纳米颗粒是磁小体。
在本发明的另一实施方式中，纳米颗粒是高纯度纳米颗粒生产细胞。
在本发明的另一实施方式中，纳米颗粒是高纯度纳米颗粒，优选地，基于高纯度氧化铁的纳米颗粒，其中，高纯度纳米颗粒是指，优选地，选自由以下组成的组的原子的质量或数量小于100、99、90、50、20、10、1或0.1％的纳米颗粒：镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、锂、锑、铜以及它们的衍生物。其中，基于高纯度氧化铁的纳米颗粒是指，优选地，铁和/或氧和/或氧化铁的原子数量或质量高于1、50、90、93或99％的高纯度纳米颗粒。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中预生长和/或生长培养基包括钙源、碳源、氮源、磷酸盐或磷源、硫源、铁源、维生素源和钙源，并且：
-预生长和/或生长培养基中碳源的浓度比预生长和/或生长培养基中的选自由磷酸盐或磷源、硫源、维生素源和钙源组成的组的至少一种化合物的浓度大，优选地，至少为0、0.5、1.1、2、4、10或100倍，和/或
-预生长和/或生长培养基中氮源的浓度比预生长和/或生长培养基中的选自由磷酸盐或磷源、硫源、维生素源和钙组成的组中的至少一种化合物的浓度大，优选地，至少为0、0.5、1.1、2、4、10或100倍。
本发明还涉及根据本发明的方法，还包括在预生长和/或生长和/或补料分批培养基中储存、扩增、制备或注入纳米颗粒生产细胞的细胞库的步骤，其中，优选地，所述细胞库的储存、扩增或制备在与预生长和/或生长和/或补料分批培养基优选包含至少10-50、10-10、10-1、0、1、5、10、50、70、90或99％(优选在化合物的数量上)相同的化合物的细胞库培养基中进行，以及优选地，不同于预生长和/或生长和/或补料分批培养基中的化合物的至少一种化合物，例如维生素、矿物质、螯合剂、蔗糖和/或低温保护剂：i)不在预生长和/或生长和/或补料分批培养基中(ii)在预生长和/或生长和/或补料分批培养基中的浓度比在细胞库培养基中的浓度低。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒生产细胞库是纳米颗粒生产细胞的主细胞库、工作细胞库或研究细胞库。在某些情况下，此类细胞库包括高于1、10、103、1010或1020个纳米颗粒生产细胞，优选地，每毫升或每升预生长和/或生长和/或补料分批培养基。在一些其它情况下，此类细胞库包括小于10100、1050、1020、1010或103个纳米颗粒生产细胞。
在本发明的另一实施方式中，细胞库是至少一个用于在预生长和/或生长和/或补料分批培养基中开始扩增纳米生产颗粒的细胞的组合。
在本发明的一个实施方式中，细胞库是在与预生长和/或生长阶段相同或相似的条件下制备而成的。
在本发明的另一实施方式中，细胞库是通过在氧气浓度较低的细胞库培养基中鼓入或注入气体制备而成的，优选相对于细胞库培养基的体积，氧气浓度优选小于50、10或1％。
本发明涉及根据本发明的方法，还包含用于获取基于高纯度氧化铁的纳米颗粒的纯化阶段，优选从在生长阶段结束时获得的纳米颗粒生产细胞中分离的纳米颗粒开始，所述纯化阶段优选包含使用至少一个加热阶段从生长阶段产生的纳米颗粒中去除至少一种杂质，其中，优选在生长阶段产生的或基本上在生长阶段产生的根据本发明的纳米颗粒的温度先升高到温度Ti，然后优选在1秒到20年的加热时间thi内温度保持在Ti，其中Ti优选为50℃到700℃。
在本发明的一个实施方式中，Ti大于-273、-100、-50、0、1、10、20、50、100、200、500、700或103℃。
在本发明的一个实施方式中，Ti小于1020、1010、105、103、100、50、10、0、-10或-50℃。
在本发明的又一实施方式中，Ti在10与105之间、50与104之间、100与103之间、150与700之间或200与500℃之间。
在本发明的一个实施方式中，thi大于10-50、10-10、10-5、10-1、1、10、102、103、105或1010秒。
在本发明的另一实施方式中，thi低于10100、1050、1010、105、103、10、5、2或1秒。
在本发明的又一实施方式中，thi在10-5秒和1年之间、1秒和20年之间、1秒和1年之间、1秒和1个月之间、1秒和1周之间、1秒和1天之间或1秒和1小时之间。
在本发明的一个实施方式中，优选地，将温度从优选对应将纳米颗粒注入用于加热纳米颗粒的设备时的温度的初始温度提高到温度Ti的时间比thi的时间短，优选地，至少1.1、5、10或103倍。
在本发明的另一实施方式中，将温度提高到Ti的时间比thi的时间长，优选地，至少1.1、5、10或103倍。
在本发明的一个实施方式中，基于氧化铁的纳米颗粒是包含优选以氧化铁的质量计大于1％、50％、70％、90％或99％氧化铁的纳米颗粒，优选不考虑涂层或赋形剂材料的百分比。
本发明还涉及，优选地，通过根据本发明的方法获得的高纯度纳米颗粒生产细胞，所述高纯度纳米颗粒生产细胞包含大于10-10、1、5、10、50、75、80、90、95、99或99.9％的：
i)铁，基于MFeC/MMC的比值，其中MFeC是基于高纯度氧化铁的纳米颗粒中的铁的质量，MMC是基于纯度氧化铁的纳米颗粒中铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有化学元素的质量。
本发明还涉及通过在纯培养基中扩增或生长纳米颗粒生产细胞而获得的高纯度纳米颗粒生产细胞或者基于高纯度氧化铁的纳米颗粒，该纯培养基包括低于1、10-3、10-6或10-9％的选自由以下组成的组的至少一种重金属：钴、锰、锌、镍、银、铝、砷、钡、镉、铬、铜、钼(钼酸盐)、铅、锑、硒、硅(二氧化硅)、钛、铊、汞、钒、金、铱、锇、铑、钌、铂、锂、锑、锡、钨以及它们的衍生物，其中该百分比是基于比值CFeM/CMM，其中CFeM是纯培养基中铁的浓度，并且CMM是纯培养基中铁和除铁以外的金属或类金属的浓度。
本发明还涉及，优选地，通过本发明的方法获得的基于高纯度氧化铁的纳米颗粒，所述基于高纯度氧化铁地纳米颗粒包含大于10-10、1、5、10、50、75、80、90、93、95、99或99.9％的：
i)铁，基于MFeN/MMN的比值，其中MFeN是基于高纯度氧化铁的纳米颗粒中的铁的质量，并且MMN是基于纯度氧化铁的纳米颗粒中铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有非金属的质量。
本发明还涉及，根据本发明的高纯度纳米颗粒生产细胞，和/或根据本发明的基于高纯度氧化铁的纳米颗粒生产细胞，其中高纯氧化铁纳米颗粒和/或高纯度的纳米颗粒生产细胞中除铁以外的金属或类金属选自由以下组成的组：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨以及它们的衍生物，至少5种不同的金属或类金属。
本发明还涉及根据本发明的基于高纯度氧化铁纳米颗粒，其中基于高纯度氧化铁纳米颗粒是磁小体。
本发明还涉及包含根据本发明的基于高纯度氧化铁纳米颗粒的组合物。
本发明还涉及根据本发明的高纯度的纳米颗粒生产细胞，也称为高纯纳米颗粒生产细胞，其中高纯纳米颗粒生产细胞是趋磁细菌。
本发明还涉及包含根据本发明的高纯纳米颗粒生产细胞的组合物。
本发明还涉及包含优选通过根据本发明的方法获得的高纯纳米颗粒生产细胞和高纯度氧化铁纳米颗粒的组合物，其中：
高纯纳米颗粒生产细胞包含高于0、1、10、50、70、90、95或99％的：
i)铁，基于MFeC/MMC的比值，其中MFeC是高纯度纳米颗粒生产细胞中的铁的质量，并且MMC是高纯度纳米颗粒生产细胞中的铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有非金属元素的质量，
以及
基于高纯度氧化铁纳米颗粒包含高于0、1、10、50、75、93、99或99.9％的：
i)铁，基于MFeN/MMN的比值，其中MFeN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁的质量，并且MMN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有非金属元素的质量。
本发明还涉及包含高纯度纳米颗粒生产细胞和高纯度氧化铁纳米颗粒的组合物，其中：
高纯度纳米颗粒生产细胞包含高于0、10-50、10-10、10-5、10-2、1、5、10、25、50、75、90、95、99或99.9％的：
i)铁，基于MFeC/MMC的比值，其中MFeC是高纯度纳米颗粒生产细胞中的铁的质量，并且MMC是高纯度纳米颗粒生产细胞中的铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有非金属元素的质量，
以及
基于高纯度氧化铁纳米颗粒包含高于0、10-50、10-10、10-5、10-3、10-1、0、1、5、10、25、50、75、93、95、99或99.9％的：
i)铁，基于MFeN/MMN的比值，其中MFeN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁的质量，并且MMN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有非金属元素的质量，
其中高纯度纳米颗粒生产细胞和/或基于高纯度氧化铁的纳米颗粒优选通过在生长培养基中培养纳米颗粒生产细胞获得，所述生长培养基基本上不含至少一种金属或非金属，或者包含小于10M、或1M、或10-1M、或10-3M、或10-6M、或1纳摩尔的至少一种金属或非金属，其中该至少一种金属或非金属选自由以下组成的组：1)镉、2)铅、3)砷、4)汞、5)钴、6)钒、7)镍、8)锂、9)锑、10)铜、11)V(Valadium)、12)钼(钼酸盐)、13)硒、14)钡、15)铬、16)锶、17)放射性化学元素、18)铍、19)铷、20)钌、21)铑、22)钯、23)钷、24)镱、25)钽、26)锇、27)铱、28)铋、29)钋、30)钫、31)镭、32)锕、33)钍、34)镤、35)铀、36)镎、37)钚、38)镅、39)锔、40)锫、41)锎、锿(Einsteinium)、42)镄、43)钔、44)锘、45)铹、46)鈩、47)
48)
49)
50)
51)
52)鐽、53)錀、54)鎶、55)铌、56)鈇(Fl，Flerovium)、57)镆、58)鉝(Lv，Livermorium)、59)砹、60)Ts(Tennessine)、61)Og(澳，Oganesson)、和62)它们的衍生物。
在本发明的一个实施方式中，高纯度纳米颗粒生产细胞和/或基于高纯度氧化铁的纳米颗粒可通过在以下各项中培养和/或扩增纳米颗粒生产细胞而获得：
a)预生长和/或生长培养基，和/或
b)不包含至少一种除铁以外的金属或类金属、或者不包含处于影响纳米颗粒生产细胞生长的浓度的至少一种除铁以外的金属或类金属的培养基，所述除铁以外的金属或类金属优先选自由以下组成的组：钴、锰、锌、镍、银、铝、砷、钡、镉、铬、铜、钼、铅、锑、硒、硅、坦、铊、汞、钒、金、铱、锇、铑、钌、铂、锂、锑、锡、钨以及它们的衍生物。
本发明还涉及根据本发明的高纯度纳米颗粒生产细胞，和/或优选地，根据本发明的高纯度纳米颗粒生产细胞获得的基于高纯度氧化铁纳米颗粒，其中：
-高纯度的纳米颗粒生产细胞是趋磁细菌，和/或
-高纯度的氧化铁纳米颗粒是磁小体。
本发明还涉及一种组合物、医疗器械、药物、制剂、混悬剂、化妆品组合物、植物组合物、生物组合物、矿物质组合物和/或纳米颗粒组合物，其包含根据本发明的高纯度纳米颗粒生产细胞和/或根据本发明的高纯度氧化铁纳米颗粒。
本发明还涉及，基于MFeC/MMC比率，优选包含高于1％、25％、50％、75％、90％或99％的铁的高纯度纳米颗粒生产细胞，其中MFeC是高纯度纳米颗粒生产细胞中铁的质量，MMC是高纯度纳米颗粒生产细胞中铁和除铁以外的金属和类金属的质量，和/或根据MFeN/MMN的比率，优选包含高于1、10、50、75、93或99％的铁的基于高纯度氧化铁的纳米颗粒，其中MFeN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁的质量，MMN是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和除铁以外的金属或类金属的质量，其中高纯度纳米颗粒生产细胞和/或基于高纯度氧化铁的纳米颗粒是优选通过在生长培养基中培养纳米颗粒生产细胞而获得的，该生长培养基基本上不含选自由以下组成的组的金属：镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、锂、锑和铜。
本文中的术语“基本上不含”是指并非有意添加到培养基中但可能以杂质形式存在在培养基中的物质。
在某些情况下，MFeC/MMC和/或MFeN/MMN可小于100、99、95、90、50、25、10、5或1％。
本发明还涉及一种制备高纯氧化铁纳米颗粒的方法，优选地，根据本发明的方法使用在预生长阶段和之后的生长阶段中扩增的纳米颗粒生产细胞来生产高纯度氧化铁纳米颗粒，其中：
a)预生长阶段具有以下特性中的至少一个：
a1)它包括至少一个子阶段i，在此阶段中，纳米颗粒生产细胞会在包含预生长培养基的体积VPGSi中扩增，
a2)VPGSi在子阶段i开始和结束之间的变化不高于1、10、50、80、90或99％；
a3)i优选包含在1和5、1和10或1和1000之间；
a4)VPGSi+1/VPGSi在1.001和1000之间或1.1和50之间；
a5)每个子阶段i的持续时长为1秒至1年、1分钟至1个月、10分钟至1周或60分钟至3天；
a6)至少一个子阶段i持续时长高于1秒或1小时；
a7)至少一个子阶段的预生长培养基的温度为10-60℃、20-50℃或30-40℃；
a8)预生长培养基中氧气或空气或压缩空气的浓度：
-从：a8i)在至少一个子阶段i开始时，优选大于50毫巴、最优选等于210毫巴的氧气、空气或压缩空气的分压，或者a8ii)在至少一个子阶段i的开始时，相对于在饱和预生长培养基中氧气、空气或压缩空气所占的最大体积，优选等于25％到100％的氧气、空气或压缩空气的体积百分比，或者a8iii)在至少一个子阶段i开始时，相对于预生长培养基的体积，优选5到25％的氧气或空气或压缩空气的体积，
-下降到：a8iv)在至少一个子阶段i结束时，优选小于100毫巴、最优选等于0毫巴的氧气、空气或压缩空气的分压，或者a8v)在至少一个子阶段i结束时，相对于在饱和预生长培养基中氧气、空气或压缩空气所占的最大体积，优选等于0％到50％的氧气、空气或压缩空气的体积百分比，或者a8vi)在至少一个子阶段i结束时，相对于预生长培养基的体积，优选等于0至10％的氧气或空气或压缩空气的体积；
a9)在预生长阶段的至少一个子阶段i期间，优选在至少一个子阶段i的整个持续时间的至少0、1、5、10或50％的时间内，引入体积VPGSi的氧气或空气或压缩空气的量低于每分钟100升、1000毫升或100毫升氧气或空气或压缩空气；
a10)在子阶段i的全部或部分过程中，以每分钟0到100转或每分钟0到103米的速度搅拌预生长培养基，其中该速度优选为预生长培养基中至少一种化合物的速度，无论是液态、气态或固态；
a11)预生长培养基的pH值并不维持在一个固定pH值，优选通过不向预生长培养基中添加优选含有铁源的补料分批培养基或除所述预生长培养基之外优选包含铁源的另一种培养基；
a12)在至少一个子阶段i的开始和结束之间，预生长培养基的pH值变化大于10-5、10-1、0.5或1个pH单位，优选从优选小于7的最小值到优选大于7的最大值；
a13)通过向预生长培养基中加入包含小于105、103、102、10或2μM的铁或铁源的补料分批培养基，将预生长培养基的pH维持在3至11或6至8；
a14)在至少一个子阶段i的开始和结束之间，预生长培养基包括铁、铁源、碳、碳源、氮和氮源中的至少一种的总浓度的变化小于100、50、20、10、5或1％；
a15)预生长培养基包含的铁或铁源的总浓度为低于105mM、103mM、10mM、2mM铁或铁源每升预生长培养基或105、103、102、50、10、5、2、1、0.5g铁或铁源每升预生长培养基；
a16)预生长培养基包含的铁或铁源的总浓度为大于10-50M或1pM铁或铁源每升预生长培养基或0.4ng铁或铁源每升预生长培养基；
a17)预生长培养基包含的碳或碳源的总浓度为低于2M或260g碳或碳源每升预生长培养基；
a18)预生长培养基包含的碳或碳源的总浓度为大于0.1nM或0.1ng碳或碳源每升预生长培养基；
a19)预生长培养基包含的氮或氮源的总浓度为低于740mM或40g氮或氮源每升预生长培养基；
a20)预生长培养基包含的氮或氮源的总浓度为大于0.1nM或0.1ng氮或氮源每升预生长培养基；
a21)在至少一个子阶段i的开始和结束之间，纳米颗粒生产细胞消耗的碳或碳源的量或浓度或百分比大于：
·10-50、0.01、1或10g碳或碳源每升预生长培养基，或1mM碳或碳源每升预生长培养基，和/或
·10-10、1、50或75％，其中该百分比优选基于比值(QCf-QCi)/QCi，其中QCf和QCi分别是在至少一个子阶段i结束和开始时预生长培养基中所含的碳的量，
a22)在至少一个子阶段i的开始和结束之间，纳米颗粒生产细胞消耗的氮或氮源的量或浓度或百分比大于：
·10-50、0.001、1或10g氮或氮源每升预生长培养基，或0.1mM氮或氮源每升预生长培养基，和/或
·10-10、1、50或75％，其中该百分比优选基于比值(QNf-QNi)/QNi，其中QNf和QNi分别是在至少一个子阶段i结束和开始时预生长培养基中所含的氮量，
a23)在至少一个子阶段i的开始和结束之间，纳米颗粒生产细胞消耗的铁或铁源的量或浓度或百分比大于：
·10-10、0.0001、1、10或1010mg的铁或铁源每升预生长培养基，或0.5μM的铁或铁源每升预生长培养基，和/或
·10-10、1、20、50或75％，其中该百分比优选基于比值(QFef-QFei)/QFei，其中QFef和QFei分别是在至少一个子阶段i结束和开始时预生长培养基中所含的铁的量；
a24)纳米颗粒生产细胞在至少一个子阶段i开始和结束之间消耗的碳、碳源、氮、氮源、铁和/或铁源的量小于预生长培养基中的碳、碳源、氮、氮源、铁和/或铁源中的总浓度；
a25)在子阶段i开始和结束之间，预生长培养基中的碳、碳源、氮、氮源、铁和/或铁源的总浓度变化不高于1、10、20、50、80或99％；
a26)在子阶段i开始和结束之间，纳米颗粒生产细胞消耗的碳、碳源、氮、氮源、铁和/或铁源的浓度增加高于1、10、20、50、80、90或99％；
其中这些条件优选导致纳米颗粒生产细胞具有以下特性中的至少一个：
a27)纳米颗粒生产细胞基本上不产生纳米颗粒，或纳米颗粒生产细胞产生小于1010、105、1、10-3或10-6mg的纳米颗粒每升预生长培养基，其中，该数量优选为在至少一个子阶段i结束时产生的纳米颗粒的数量，或在至少一个子阶段i结束时与在至少一个子阶段i开始时产生的纳米颗粒的数量之差；
a28)优选没有在至少一个子阶段i结束时进行浓缩的情况下，优选在0至105nm测量，最优选在565nm处测量纳米颗粒生产细胞产生的光密度，其特征在于以下特性中的至少一个：
a28i)在预生长阶段的至少一个子阶段i期间，其在10-20和1020之间或在0.0001和40之间的光密度范围内变化；
a28ii)在至少一个子阶段i开始和结束之间，其会增加，倍数为高于0、0.5、1、1.1、5、10、103或105倍，其中该倍数优选是在子阶段i结束时测量的光密度与在子阶段i开始时测量的光密度之间的比率；
a28iii)在至少一个子阶段i开始和结束之间，其会增加，倍数为小于1010、105、2000、103、102、10、5、2或1倍；
a28iv)在至少一个子阶段i结束时，其具有小于105、103或100的最大值；
a28v)在至少一个子阶段i开始时，其具有大于0、10-50、10-10、0.0001、10-3或10-1的最小值；
a29)纳米颗粒生产细胞的特征在于，优选在预生长阶段的至少一个子阶段i期间，倍增时间或数量乘以2的持续时间为：
a29i)大于10-50、10-5、1、10、102或103分钟；
a29ii)小于103、10、1或0.1个月；和/或
a29iii)1秒至1个月或1分钟至1个月；
b)生长阶段，包括在至少一个生长阶段中、优选地仅在一个生长阶段中，扩增来源于预生长阶段和/或在预生长阶段期间产生的纳米颗粒生产细胞，最优选地，生长阶段的数量小于预生长阶段子阶段i的数量，其中至少一个生长阶段具有选自由以下组成的组的至少一个特性：
b1)纳米颗粒生产细胞在包含生长培养基的体积VGS中扩增；
b2)VGS比预生长阶段的至少一个子阶段i的体积更大，优选至少为0、1、1.1、5、10或103倍；
b3)VGS等于：VGS0+VFB，其中，VGS0是生长阶段开始时包含生长培养基的体积，并且VFB是在生长阶段添加到生长培养基的补料分批培养基的体积；
b4)VGS在至少一个生长阶段开始和结束之间变化高于10-3、10-1、1、5、10、25、50或75％，优选通过在生长阶段期间向生长培养基加入补料分批培养基；
b5)至少一个生长阶段开始时包含生长培养基的体积VGS0大于在至少一个生长阶段期间加入生长培养基的补料分批培养基的体积VFB，优选至少为0、1、1.1、1.5、2、5、10或103倍；
b6)至少一个生长阶段的持续时间在1分钟至1个月之间，优选在40小时至15天之间，
b7)至少一个生长阶段的持续时间大于预生长阶段的至少一个子阶段i的持续时间，优选至少为0、1、1.1、2、5、10或103倍，
b8)生长培养基的温度为10-60℃、20-50℃或30-40℃；
b9)生长培养基中氧气或空气或压缩空气的浓度：
从：a9i)在至少一个生长阶段开始时，优选大于1或10毫巴、最优选等于210毫巴的氧气、空气或压缩空气的分压，或者a9ii)在至少一个生长阶段的开始时，相对于在饱和生长培养基中氧气、空气或压缩空气所占的最大体积，优选等于10％到100％的氧气或空气或压缩空气的体积百分比，或者a9iii)在至少一个生长阶段开始时，相对于生长培养基的体积，优选1到25％的氧气或空气或压缩空气的体积，
-下降到：a9iv)在至少一个生长阶段结束时，优选小于50或500毫巴、最优选等于0毫巴的氧气、空气或压缩空气的分压，或者a9v)在至少一个生长阶段结束时，相对于在饱和生长培养基中氧气、空气或压缩空气所占的最大体积，优选等于0％到25％的氧气、空气或压缩空气的体积百分比，或者a9vi)在至少一个生长阶段结束时，相对于生长培养基的体积，优选等于0至5％的氧气或空气或压缩空气的体积。
b10)在整个生长阶段或生长阶段的部分过程中，优选在生长阶段的整个持续时间的大于1％的时间内，引入体积VGS的氧气或空气或压缩空气的量大于每分钟1、10或200ml氧气或空气或压缩空气；
b11)在生长阶段结束时引入体积VGS的氧气、空气或压缩空气的量比在生长阶段开始时要大，优选至少为0、1、1.1、5、10或103倍；
b12)在整个生长阶段或生长阶段的部分期间内，引入体积VGS的氧气或空气或压缩空气的量增加，增加量大于每分钟10-10、10-5、1、10或105mL氧气或空气或压缩空气；
b13)在整个生长阶段或生长阶段的部分期间内，优选以(大于预生长培养基的)大于每分钟1、10或100转或每分钟0到103米的速度搅拌生长培养基，其中该速度优选为生长培养基中至少一种化合物的速度，无论是液态、气态或固态；
b14)生长培养基的pH值变化小于预生长培养基的pH值，或者维持在1和14之间或6.5和7.5之间的固定pH值，或者防止pH值变化高于0.1、0.5或10个pH单位，优选通过向生长培养基中添加补料分批培养基或除生长培养基之外的另一种培养基；
b15)在生长阶段的开始和结束之间，生长培养基的pH值变化小于10、0.5或0.1个pH单位，优选从小于7.5的最小值到优选大于6.5的最大值。
b16)生长培养基包含的碳、碳源、氮、氮源、铁和/或铁源的总浓度在至少一个生长阶段的开始和结束之间变化大于0、10-5、1或50％，
b17)生长培养基包含的碳或碳源的总浓度大于10-5mM或0.1mM或10-5g或0.01g碳或碳源每升生长培养基；
b18)生长培养基包含的碳或碳源的总浓度低于103M或2M或103g或180g碳或碳源每升生长培养基；
b19)生长培养基包含的氮或氮源的总浓度大于10-50mM或0.01mM或5·10-10g或0.00005g氮或氮源每升生长培养基；
b20)生长培养基包含的氮或氮源的总浓度低于1010mM或111mM或105g或6g氮或氮源每升生长培养基；
b21)生长培养基包含的铁或铁源的总浓度大于10-5nM或1nM或10-10g或3·10-7g铁或铁源每升生长培养基；
b22)生长培养基包含的铁或铁源的总浓度低于105或1mM或105g或0.3g铁或铁源每升生长培养基；
b23)在至少一个生长阶段的开始和结束之间，纳米颗粒生产细胞消耗的碳或碳源的量、浓度或百分比大于：
·10-10、10-5、0.1、1、10或103g碳或碳源每升生长培养基，或1mM碳或碳或碳源每升生长培养基，和/或
·10-50、10-10、10-5、10-1、1、5、10、50或75％，其中该百分比优选基于比值(QCf-QCi)/QCi,，其中QCf和QCi分别是在至少一个生长阶段结束和开始时生长培养基中所含的碳的量，
b24)在至少一个生长阶段的开始和结束之间，纳米颗粒生产细胞消耗的氮或氮源的量、浓度或百分比大于：
·10-10、10-5、0.01、1或10g氮或氮源每升生长培养基，或0.6mM氮或氮源每升生长培养基，和/或
·10-50、10-10、10-5、10-1、1、5、10、50或75％，其中该百分比优选基于比值(QNf-QNi)/QNi，其中QNf和QNi分别是在至少一个生长阶段结束和开始时生长培养基中所含的氮的量，
b25)至少一个生长阶段的开始和结束之间，纳米颗粒生产细胞消耗的铁或铁源的量、浓度或百分比大于：
·10-10、10-5、0.01或1mg铁或铁源每升生长培养基，或0.04μM铁或铁源每升生长培养基，和/或
·10-50、10-10、10-5、10-1、1、5、10、50或75％，其中该百分比优选基于比值(QFef-QFei)/QFei,，其中QFef和QFei分别是在至少一个生长阶段结束和开始时生长培养基中所含的铁的量；
b26)在至少一个生长阶段开始和结束之间，优选通过补料分批培养基引入生长培养基的铁或铁源的量大于10-10mg或0.3mg铁或铁源每升生长培养基，或者大于10-3μM或1μM铁或铁源每升生长培养基；
b27)在至少一个生长阶段开始和结束之间，优选通过补料分批培养基引入生长培养基的碳或碳源的量大于10-50、10-10、10-5或0.07g碳或碳源每升生长培养基，或大于10-10、10-5、10-3、0.8、1或103mM碳或碳源每升生长培养基；
b28)在至少一个生长阶段的开始结束之间，优选通过补料分批培养基引入生长培养基的氮或氮源的量大于10-10、0.006或1g氮或氮源每升生长培养基或0.4mM氮或氮源每升生长培养基；
b29)在至少一个生长阶段开始和结束之间，纳米颗粒生产细胞消耗的碳、碳源、氮、氮源、铁和/或铁源的量小于生长培养基中碳、碳源、氮、氮源、铁和/或铁源的总浓度；
其中这些条件优选导致纳米颗粒生产细胞具有以下特性中的至少一个：
b30)纳米颗粒生产细胞产生纳米颗粒，或纳米颗粒生产细胞产生的纳米颗粒大于10-50、10-10、0.01或1mg每升生长培养基，其中该数量优选为生长阶段结束时产生的纳米颗粒的数量，或生长阶段结束时产生的纳米颗粒的数量与生长阶段开始时产生的纳米颗粒的数量之差；
b31)优选在至少一个生长阶段结束时不进行浓缩的情况下，优选在0至104nm之间测量、最优选在565nm处测量的纳米颗粒生产细胞产生的光密度，其特征在于以下特性中的至少一个：
b31i)生长阶段结束时的光密度比预生长阶段的至少一个子阶段i结束时的光密度大，优选至少为0、0.5、1、1.1、1.5、2、5、10或103倍；
b31ii)生长阶段的光密度在0.001至300之间的光密度范围内变化；
b31iii)在至少一个生长阶段开始和结束之间，光密度增加，倍数为高于0、0.5、1、1.1、5、10或103倍，其中该倍数优选是在至少一个生长阶段结束时测量的光密度与在至少一个生长阶段开始时测量的光密度之间的比率；
b31iv)在至少一个生长阶段开始和结束之间，光密度增加，倍数为小于1010、104或10倍；
b31v)在至少一个生长阶段结束时，光密度具有小于1010、105、300或10的最大值；
b31vi)在至少一个生长阶段开始时，光密度具有大于10-50、10-10、0.001或0.01的最小值；和/或
b32)纳米颗粒生产细胞的特征在于，优选在整个生长阶段或整个生长阶段的部分期间，倍增时间或数值乘以2的持续时间为：
b32i)大于1分钟；
b32ii)小于1个月；
b32iii)1分钟至1个月；和/或
b32iv)比预生长阶段的至少一个子阶段i的倍增时间低，优选倍数至少为1.1倍；
其中，优选地，优选按每升预生长、生长和/或补料分批培养基测量，预生长、生长和/或补料分批培养基不包含大于：i)1、2、3或6种不同的维生素，ii)10-9mol至少一种维生素，iii)10-4g的酵母提取物，iv)10-9mol至少一种酵母提取物的成分，v)1、2、5或10种酵母抽提物的成分，vi)10-5g蛋白胨，vii)1或2种不同的CMR试剂，viii)0.05mg至少一种CMR试剂，ix)1、2或5种不同的螯合剂，x)10-8mol至少一种螯合剂，xi)1、2或5种不同的氨基酸，xii)1mg至少一种氨基酸，xiii)1、2或5种不同的毒性或细胞毒性化合物，xiv)1mg至少一种毒性或细胞毒性化合物，xv)1、3或7种不同的不同于铁的重金属，xvi)1mg至少一种不同于铁的重金属，xvii)大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种金属或化学元素，选自镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、锂、锑和铜，xviii)1mg镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、锂、锑和/或铜，xix)0.5mL或10-8mol沃尔夫维生素，xx)10-9mol至少一种沃尔夫维生素的成分，xxi)1、2、5或10种沃尔夫维生素的不同成分，xxii)5ml或10-8mol沃尔夫矿物质，xxiii)10-8mol至少一种沃尔夫矿物质的成分，xxiv)1、2、5、7、10或15种沃尔夫矿物质的不同成分，xxv)10-9mol矿物酏剂，xxvi)10- 9mol至少一种矿物酏剂的成分，和/或xxvii)1、2、5、10或14种矿物酏剂的不同成分。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中预生长和/或生长阶段的结束的特征在于以下特性中的至少一个：
i)预生长和/或生长培养基的光密度饱和，或者在预生长和/或生长阶段增加小于1O.D.单位每小时；
ii)预生长和/或生长培养基的生物质饱和，或者在预生长和/或生长阶段增加小于1g纳米颗粒生产细胞每小时；
iii)纳米颗粒生产细胞停止产生纳米颗粒，或在预生长和/或生长阶段产生少于0.01mg纳米颗粒每小时；
iv)补料分批培养基不再加入预生长和/或生长培养基中；
v)氧气不再鼓入预生长和/或生长培养基中；
本发明还涉及根据本发明的方法，其中预生长和/或生长阶段的开始的特征在于以下特性中的至少一个：
i)预生长和/或生长培养基的光密度开始增加，优选在预生长和/或生长阶段增加高于0.1O.D.单位每天；
ii)预生长和/或生长培养基的生物质开始增加，优选在预生长和/或生长阶段增加高于0.1g纳米颗粒生产细胞每天；
iii)纳米颗粒生产细胞开始产生纳米颗粒，优选在预生长和/或生长阶段高于0.01mg纳米颗粒每天；
iv)补料分批培养基开始加入预生长和/或生长培养基中；
v)氧气开始鼓入预生长和/或生长培养基中。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中预生长、生长和/或补料分批培养基组合物在此后限定。
优选地，预生长培养基包括至少1、2、3、4、5、6或7种下列化学要素或衍生物，优选衍生物为或包含碳源、氮源、磷酸盐(磷)源、镁源、钾源、钙源、维生素源和/或氯源：i)乳酸钠或碳源，优选浓度在10-20或0.0023mol或g乳酸钠或碳源每升预生长培养基和0.23或105mol或g乳酸钠或碳源每升预生长培养基之间，最优选浓度为0.023±0.01mol乳酸钠或碳源每升预生长培养基，ii)氯化铵或氮源，优选浓度在10-20或7.4·10-4mol或g氯化铵或氮源每升预生长培养基和7.4·10-2或105mol或g氯化铵或氮源每升预生长培养基之间，最优选浓度为(7.5±1)·10-3mol氯化铵或氮源每升预生长培养基，iii)KH2PO4或钾源或磷源，优选浓度在10-20或1.55·10-5mol或g KH2PO4、钾源或磷源每升预生长培养基和1.55·10-3或105mol或g KH2PO4或钾源或磷源每升预生长培养基之间，最优选浓度为(1.5±1)·10- 4mol KH2PO4或钾源或磷源每升预生长培养基，iv)MgSO4或镁源，优选浓度在10-20或4.1·10-5mol或g MgSO4或镁源每升预生长培养基和4.1·10-3或105mol或g MgSO4或镁源每升预生长培养基之间，最优选浓度为(4±1)·10-4mol MgSO4或镁源每升预生长培养基，v)铁源或FeCl3，优选浓度在10-20或2·10-7mol或g FeCl3或铁源每升预生长培养基和10-5或105mol或g FeCl3或铁源每升预生长培养基之间，最优选浓度为(2±1)·10-6mol FeCl3或铁源每升预生长培养基，vi)硫胺素或维生素，优选浓度在10-20或8·10-9mol或g硫胺素或维生素每升预生长培养基和8·10-7或105mol或g硫胺素或维生素每升预生长培养基之间，最优选浓度为(8±2)10-8mol硫胺素或维生素每升预生长培养基，vii)CaCl2或钙源或氯源，优选浓度在10-20或10-5mol或g CaCl2或钙源或氯源每升预生长培养基和10-3或105mol或g CaCl2或钙源或氯源每升预生长培养基之间，最优浓度为(1±0.8)·10-4mol CaCl2或钙源或氯源每升预生长培养基。
优选地，优选在将补料分批培养基加入到生长培养基之前，生长培养基包括至少1、2、3、4、5、6或7种下列化学要素或衍生物，优选衍生物为或包含碳源、氮源、磷源、镁源、钾源、钙源、维生素源和/或氯源：i)乳酸钠或碳源，优选浓度在10-20或0.0014mol或g乳酸钠或碳源每升生长培养基和0.14或105mol或g乳酸钠或碳源每升生长培养基之间，最优选浓度为(0.014±0.01)mol乳酸钠或碳源每升生长培养基，ii)氯化铵或氮源，优选浓度在10-20或4.1·10-4mol或g氯化铵或氮源每升生长培养基和4.1·10-2或105mol或g氯化铵或氮源每升生长培养基之间，最优选浓度为(4.1±1)·10-3mol氯化铵或氮源每升生长培养基，iii)KH2PO4或钾源或磷源，优选浓度在10-20或1.55·10-5mol或g KH2PO4或钾源或磷源每升生长培养基和1.55·10-3或105mol或g KH2PO4或钾源或磷源每升生长培养基之间，最优选浓度为(1.5±1)·10-4mol KH2PO4每升生长培养基，iv)MgSO4或镁源，优选浓度在10-20或4.1·10- 5mol或g MgSO4或镁源每升生长培养基和4.1·10-3或105MgSO4 mol或g镁源每升生长培养基之间，最优选浓度为(4±1)·10-4mol MgSO4每升生长培养基，v)FeCl3或铁源，优选浓度在10-20或10-7mol FeCl3或铁源每升生长培养基和10-5或105mol FeCl3或铁源每升生长培养基之间，最优选浓度为(2±1)·10-6mol FeCl3或铁源每升生长培养基，vi)硫胺素或维生素，优选浓度在10-20或8·10-9mol或g硫胺素或维生素每升生长培养基和8·10-7或105mol或g硫胺素或维生素每升生长培养基之间，最优选浓度为(8±2)·10-8mol硫胺素或维生素每升生长培养基，vii)CaCl2或钙源或氯源，优选浓度在10-20或10-5mol或g CaCl2或钙源或氯源每升生长培养基和10-3或105mol或g CaCl2或钙源或氯源每升生长培养基之间，最优浓度为(1±0.8)·10-4mol CaCl2或钙源或氯源每升生长培养基。
优选地，优选在将其加入到生长培养基之前，补料分批培养基包括至少1、2、3、4、5、6或7种下列化学要素或衍生物，优选衍生物为或包含碳源、氮源、磷源、镁源、钾源、钙源、维生素源和/或氯源：i)乳酸或碳源，优选浓度在10-20或10-1mol或g乳酸或碳源每升补料分批培养基和10或105mol或g乳酸或碳源每升补料分批培养基之间，最优选浓度为(1±0.5)mol乳酸或碳源每升补料分批培养基，ii)氨或氮源，优选浓度在10-20或2.8·10-2mol或g氨或氮源每升补料分批培养基和2.8或105mol或g氨或氮源每升补料分批培养基之间，最优选浓度为(2.8±1)·10-1mol氨或氮源每升补料分批培养基，iii)KH2PO4或钾源或磷源，优选浓度在10-20或1.7·10-3mol或g KH2PO4或钾源或磷源每升补料分批培养基和1.7·10-1或105mol或g KH2PO4或钾源或磷源每升补料分批培养基之间，最优选浓度为(1.7±1)·10- 2mol KH2PO4每升补料分批培养基，iv)MgSO4或镁源，优选浓度在10-20或2·10-4mol或gMgSO4或镁源每升补料分批培养基和2·10-2或105mol或g MgSO4或镁源每升补料分批培养基之间，最优选浓度为(2±1)·10-3mol MgSO4或镁源每升补料分批培养基，v)FeCl3或铁源，优选浓度在10-20或10-4mol或g FeCl3或铁源每升补料分批培养基和10-1或105mol或g FeCl3或铁源每升补料分批培养基之间，最优选浓度为(7±4)·10-3mol FeCl3或铁源每升补料分批培养基，vi)硫胺素或维生素，优选浓度在10-20或10-8mol或g硫胺素或维生素每升补料分批培养基和10-4或105mol或g硫胺素或维生素每升补料分批培养基之间，最优选浓度为(2±1.5)·10-6mol硫胺素或维生素每升补料分批培养基，vii)CaCl2或钙源或氯源，优选浓度在10-20或10-5mol或g CaCl2或钙源或氯源每升补料分批培养基和10-2或105mol或g CaCl2或钙源或氯源每升补料分批培养基之间，最优浓度为(1±0.8)·10-3mol CaCl2或钙源或氯源每升补料分批培养基。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中预生长、生长和/或补料分批培养基包括选自由以下组成的组的至少一种源：
-选自由以下组成的组的碳源：包含至少一个碳原子的至少一种化合物、乳酸、乳酸钠、乳酸、乙酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖、丙酮酸盐、琥珀酸盐、二氧化碳、甘油及其组合，其浓度优选为1nM至2mol/L；
-选自由以下组成的组的铁源：至少一种含有至少一个铁原子的化合物、柠檬酸铁、奎尼酸铁、氯化铁、硫酸铁、FeCl3及其组合，其浓度优选为1nM至2·10-3mol/L；
-选自由以下组成的组的氮源：至少一种含有至少一个氮原子的化合物、硝酸盐、氮气、铵、氨、铵盐、尿素、氨基酸、氨气及其组合，其浓度优选为1nM至4mol/L；
-选自由以下组成的组的氧源：至少一种含有至少一个氧原子的化合物、氧、氧气、空气或压缩空气，优选为气体形式，在某些情况下，氧源以优选5毫升气体每分钟和5万毫升气体每分钟之间的气体速率鼓入或引入生长培养基，
-磷酸盐源，由至少一种含有至少一个磷酸盐的化合物组成，其浓度优选为1nM至2·10-1mol/L；
-钾源，由至少一种含有至少一个钾原子的化合物组成，其浓度优选为1nM至2·10-1mol/L；
-硫酸盐源或硫源，由至少一种含有至少一个硫原子或硫酸盐的化合物组成，其浓度优选为1nM至4·10-1mol/L；
-锰源，由至少一种含有至少一个锰原子的化合物组成，其浓度优选为1nM至4·10-1mol/L；
-选自由以下组成的组的维生素源：至少一种含有至少一个维生素的化合物、生物素、钙、泛酸盐、叶酸、肌醇、尼克酸、对氨基苯甲酸、盐酸吡哆醇、核黄素、硫胺素、盐酸硫胺以及它们的衍生物和它们的组合，其浓度优选我1nM至10-4mol/L，和
-钙源，由至少一种包含至少一个钙原子的化合物组成，其浓度优选为1nM至10- 1mol/L。
在本发明的一个实施方式中，碳、氮、钾、磷、镁、钙、维生素、铁、氧和/或氯的源优选地在这些源的化学式或分子或成分内包括至少1、2、5、10或103个碳、氮、钾、磷、镁、钙、维生素、铁、氧和/或氯原子。
在本发明的另一实施方式中，当化合物或数量或要素或属性P1高于、长于或大于化合物或数量或要素或属性P2时，这表明P1＝α·P2，其中α优选为大于1的数字或整数，或P1＝α+P2，其中α优选为大于0的数字或整数。
在本发明的另一实施方式中，当化合物或数量或要素或属性P1低于、短于或小于化合物或数量或要素或属性P2时，这表明P1＝P2/α，其中α优选为大于1的数字或整数，或P1＝P2-α，其中α优选为大于0的数字或整数。
在本发明的一个实施方式中，CMR化合物是一种具有致癌性、致突变性和/或生殖毒性化合物。在某些情况下，致癌化合物是一种优选在活的有机体或人体中导致或诱发或被怀疑导致或诱发癌症的化合物。在某些情况下，致突变化合物是一种优选在活的有机体或人体中导致或诱发或被怀疑导致或诱发至少一种基因、DNA、RNA、DNA链、RNA链和/或核酸数量或大小上的突变、改变、或变化的化合物。在某些情况下，生殖毒性化合物是指一种优选在活的有机体或人体中导致或诱发或被怀疑导致或诱发生殖器官、胚胎、或胎儿毒性、突变、改变、或变化的化合物。
在本发明的一个实施方式中，毒性或细胞毒性化合物是一种优选在个体或活的有机体中导致或诱发或被怀疑导致或诱发毒性、死亡、体重减轻、器官损伤、行为改变、消耗食物或水的改变、坏死、凋亡、细胞内化，细胞数量、形状和/或几何结构的变化的化合物。
在某些情况下，化合物在大于10-6、10-3、10-1、1、10、103或106μM的浓度下为CMR或具有细胞毒性或毒性。
在一些其它情况下，化合物在小于1020、106、103、10、1、10-1、10-3或10-6μM的浓度下为CMR或具有细胞毒性或毒性。
本发明涉及使用生成纳米颗粒的细胞生成高纯度氧化铁纳米颗粒的方法，包括：
i)预生长步骤，其包括在预生长培养基中扩增生成纳米颗粒的细胞，使得生成纳米颗粒的细胞基本上不生成纳米颗粒，或者
ii)生长步骤，其包括在生长培养基中扩增源自预生长步骤中生成纳米颗粒的细胞，使得生成纳米颗粒的细胞生成纳米颗粒。
本发明涉及使用生成纳米颗粒的细胞生成高纯度氧化铁纳米颗粒的方法，包括：
i)预生长步骤，其包括在预生长培养基中扩增生成纳米颗粒的细胞，使得生成纳米颗粒的细胞基本上不生成纳米颗粒，和/或
ii)生长步骤，其包括在生长培养基中扩增源自预生长步骤中生成纳米颗粒的细胞，使得生成纳米颗粒的细胞生成纳米颗粒。
在本发明的一个实施方式中，生长培养基由补料分批培养基补充。
在本发明的一个实施方式中，由补料分批培养基补充的生长培养基是生长培养基。
在本发明的一个实施方式中，生长培养基具有与预生长和/或补料分批培养基相同的至少一种性质。
在本发明的一个实施方式中，生长培养基和/或预生长培养基包含选自下组的至少一种来源：i)碳源或钠或乳酸盐，优选乳酸钠，ii)铵源，优选氯化铵，iii)镁源，优选硫酸镁，iv)钾源，优选磷酸钾，v)维生素源，优选硫胺素，vi)钙源，优选氯化钙，和vii)铁源，优选氯化铁。每种在生长和/或预生长培养基中的来源，优选浓度包含在10-6和103mM、10-3和100mM，0.01和10mM，或0.1和10mM。
在本发明的一个实施方式中，在预生长培养基和/或生长培养基中，维生素和/或钙和/或铁源的浓度比钠源和/或铵源和/或镁源和/或钾源的浓度至少小0，0.5，0.1，1.1，1.2，1.5，5，10，103或105倍。
在本发明的一个实施方式中，补料分批培养基包含至少一种选自下组的来源：i)碳源，优选乳酸，ii)氨，iii)钾源，优选钾磷酸盐，iv)镁源，优选硫酸镁，v)铁源，优选氯化铁，vi)维生素源，优选硫胺素，vii)钙源，优选氯化钙，和vi)铁源，优选氯化铁。每种在生长和/或预生长培养基中的来源，优选浓度包含在0.001和100mM，0.01和10mM或0.1和10mM。
在本发明的一个实施方式中，在补料分批培养基中，维生素和/或钙源的浓度比钠源和/或铵源和/或镁源和/或钾源和/或铁源的浓度，至少小0，0.5，1,1，1,1，2,1，5,5，10，103或105倍。
在本发明的一个实施方式中，本发明中所述的纳米颗粒是或包含高于1、2、5、10、103、105、1010、1020、1050或10100纳米颗粒的组件，每升生长培养基中的纳米颗粒或每个纳米颗粒生成细胞中的纳米颗粒。在某些情况下，氧化铁代表或是高于1、10、103、105、1010、1020、1050或者10100个铁原子和/或大于1、10、103、105、1010、1020、1050或者10100氧原子的组件。在一些其它情况下，纳米颗粒中包含的化学元素和/或杂质是或代表高于1、10、103、105、1010、1020、1050或者10100化学元素，和/或包含在纳米颗粒中杂质。
在本发明的另一个实施方式中，根据本发明的纳米颗粒是或包含小于10100、1050、1020、1010、105、103、100、50、10、5或者2个纳米颗粒的组件，每升生长培养基中的纳米颗粒或每个纳米颗粒生成细胞的纳米颗粒。在一些情况下，氧化铁代表或是小于1、10、103、105、1010、1020、1050或者10100个铁原子和/或小于1、10、103、105、1010、1020、1050或者10100个氧原子。在其它一些情况下，纳米颗粒中包含的化学元素和/或杂质是或代表小于10100、1050、1020、1010、105、103、100、50、10、5或者2种化学元素和/或纳米颗粒中包含的杂质。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒中包含至少一种杂质。
在本发明的一个实施方式中，高纯度氧化铁纳米颗粒包含少量杂质，例如当该方法能够获得具有少量杂质的纳米颗粒时。在一些情况下，纳米颗粒包含/不包含至少一种杂质或包含或包含或包含少于1050、1020、1010、105、102、10、5、2、5、1、10-2、10-10、10-20或者10-50杂质或杂质每克纳米颗粒，或每克纳米颗粒克杂质。在一些其它情况下，包含在纳米颗粒内部或表面的杂质(优选以质量计)的百分比低于100、90、80、70、60、50、30、20、10、5、1、0.1或0.001％。根据本发明，在一些情况下，该杂质百分比可以定义为纳米颗粒中包含的原子数，数量，质量或体积的杂质除以包含在纳米颗粒中的所有化学元素的原子，数量，质量或体积总数之间的比率。。在一些情况下，纳米颗粒中包含的所有化学元素可以是包含在纳米颗粒中的氧化铁，掺杂材料和杂质的总和。在其它一些情况下，包含在纳米颗粒内部或表面的杂质浓度低于1050、1030、1010、105、103、500、100、50、10、1、10-1、10-3、10-5、10-10或者10-50微克杂质每克纳米颗粒。
在本发明的另一个实施方式中，高纯度氧化铁纳米颗粒包含大量杂质，例如当通过该方法制备纳米颗粒后将杂质添加或掺入纳米颗粒中时。在一些情况下，纳米颗粒包含高于10-50、10-20、10-10、10-5、10-2、1、2、5、10、103、105、1010、1020或1050杂质或杂质每克纳米颗粒或每克纳米颗粒克杂质。在一些情况下，纳米颗粒包含大量杂质。在一些情况下，包含在纳米颗粒内部或表面的杂质的百分比(优选以质量计)大于10-40、10-20、10-10、10-5、10-2、10-1、1、5、10、25、50、75、80或者90％。在其它一些情况下，包含在纳米颗粒内部或表面的杂质浓度大于10-100、10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-2、10-1、1、10、50、100、103、105或者1010微克杂质每克纳米颗粒。
在一些情况下，杂质可以是相同的杂质，即优选包含相同化学元素的杂质。
在一些其它情况下，杂质可以是不同的杂质，即优选包含至少一种不同化学元素的杂质。
在本发明的一个实施方式中，化学元素选自：锕系元素，锕，铝，銤，锑，氩，砷，砹，钡，锫，铍，铋，铋，硼，溴，铯，钙，锎，碳，铈，氯，铬，钴，钴，镉，铜，锔，
鐽，
镝，锿，铒，铕，镉，鈇，氟，钫，钆，镓，锗，金，铪，氦，
钬，氢，铟，碘，铱，铁，氪，镧系元素，镧，铹，铅，锂，鉝，镥，镁，锰，氘，钔，汞，钼，钕，氖，镎，镍，铌，氮，铌，锇，氧，钯，磷，铂，钚，钋，钾，镨，镤，钷，镭，氡，铼，铑，錀，铷，钌，鈩，钐，硒，硅，银，钠，锶，硫，钪，硒，碲，铽，钍，铥，锡，
钽，锝，铊，钛，钨，Og，镆，Ts(Tennessine)，鉨，铀，钒，氙，镱，钇，锌，锆，以及这些化学元素中的几种的组合。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中杂质是至少一种不同于铁，氧和/或氧化铁的化学元素。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中杂质优选是碳或碳质材料。
在本发明的一个实施方式中，含碳材料包含至少一个碳原子，优选但不一定与除碳之外的其它化学元素混合或组装。
在本发明的又一个实施方式中，碳或含碳材料源自，生成或者来自于生成纳米颗粒的细胞。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中通过该方法获得的纳米颗粒包含氧化铁，其中氧化铁具有下列性质中的至少一种：i)其包含至少一个铁原子和一个氧原子，ii)它形成结晶或矿物质结构，iii)它可以具有化学式FeO、FeO2、Fe3O4、Fe4O5、Fe5O6、Fe5O7、Fe25O32、Fe13O19、α-Fe2O3、β-Fe2O3、γ-Fe2O3、ε-Fe2O3，iv)，它可以由方铁矿，二氧化铁，磁铁矿，赤铁矿，磁赤铁矿组成，v)它可以是ε相，α相，β相，γ相，vi)，它可以处于各种氧化水平，vii)它具有公式FeαOβDγ，其中α，β和/或γ是系数，优选是化学计量系数。在某些情况下，α，β和/或γ等于0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,18、19或者20.在其它一些情况下，α，β和/或γ大于0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19或者20。在其它一些情况下，α，β和/或γ小于0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19或者20，在一些其它情况下，D是纳米颗粒的掺杂材料。在一些情况下，掺杂材料可选自：铝，亚锑酸盐，钡，铬，铜，金，锰，银，锡，钛和锌。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒中包含的氧化铁是纳米颗粒的主要化学元素。在一些情况下，高纯度氧化铁纳米颗粒可包含大量氧化铁。在一些情况下，纳米颗粒中包含的氧化铁的百分比(优选以质量计)大于10-40、10-20、10-10、10-5、10-2、10-1、1、5、10、25、50、75、80、90、99或者99.9％.。根据本发明，在一些情况下，该氧化铁百分比可以定义为氧化铁纳米颗粒中的原子数，数量，质量或体积除以纳米颗粒中包含的所有化学元素的原子数，数量，质量或体积。在其它一些情况下，包含在纳米颗粒中的氧化铁的浓度大于10-100、10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-2、10-1、1、10、50、100、103、105或者1010微克氧化铁每克纳米颗粒。
在本发明的一个实施方式中，高纯度氧化铁纳米颗粒包含少量氧化铁，例如当纳米颗粒被处理和/或部分或完全被破坏和/或施用于生物体时，或当该方法不能实现时在纳米颗粒中掺入大量氧化铁。在一些情况下，包含在纳米颗粒内部或表面的氧化铁的百分比(优选以质量计)低于100％，90％，80％，70％，50％，30％，10％，5％，0.1％或0.001％。在一些其它情况下，包含在纳米颗粒中的氧化铁的浓度可以低于1050、1030、1010、105、103、500、100、50、10、1、10-1、10-3、10-5、10-10或10-50微克氧化铁每克纳米颗粒。
在本发明的另一个实施方式中，纳米颗粒中包含的氧化铁的百分比，浓度，原子数，数量，质量或体积比包括在纳米颗粒中的杂质的百分比，浓度，原子数，数量，质量或体积更大，优选为1.00001、1.001、1.1、2、5、10、50、102、103、105、1010、1020或1050倍。
在本发明的一个实施方式中，氧化铁和/或杂质包含或注入：i)在纳米颗粒内，ii)在纳米颗粒的表面，iii)纳米颗粒的外部，iv)在纳米颗粒的结晶或无定形结构中，v)在纳米颗粒的缺陷中，和/或，vi)在纳米颗粒的空位中。
在本发明的一个实施方式中，氧化铁和/或杂质通过，例如静电，强，弱，核，金属，范德华力，德拜，伦敦或氢键与纳米颗粒相互作用。
在本发明的一个实施方式中，氧化铁和/或杂质位于距纳米颗粒一定距离处，优选距纳米颗粒的中心或表面，低于1050、1020、1010、105、103、100、10、5或1nm。在一些情况下，纳米颗粒的中心是化学元素的区域或体积或位置或组装，其位于纳米颗粒的最大，最低和/或平均尺寸的中间，例如球形纳米颗粒的直径的一半，或纳米颗粒的最大，最低和/或平均长度的一半。在一些其它情况下，纳米颗粒的表面是化学元素的区域或位置或组件，其与纳米颗粒的中心保持最大距离，同时保留在纳米颗粒中。
在本发明的另一个实施方式中，氧化铁和/或杂质位于距纳米颗粒一定距离处，优选距纳米颗粒的中心或表面一定距离，大于0.001、0.01、0.1、1、10、100、103、105、1010、1020或1050nm。
在本发明的另一个实施方式中，根据本发明的纳米颗粒包含核和/或涂层，其优选包围纳米颗粒的核。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒的核和/或涂层具有与纳米颗粒共同的至少一种性质，例如氧化铁和/或杂质中的浓度。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒，纳米颗粒的核和/或涂层具有以下性质中的至少一种：
(a)磁性，反磁性，超顺磁性，铁磁性，亚铁磁性和/或顺磁性行为或性质，在施加强度优选大于10-50、10-40、10-20、10-10、10-5、10-2或10-1T的磁场的情况下，优选在1010、105、103、102、10或1K的温度下观察到。在某些情况下，核心和涂层可具有不同的磁性。例如，核心可以是铁磁性的或超顺磁性的，而涂层可以是反磁性的或顺磁性的。
(b)结晶部分或结构，包含至少1、2、5、10、50、100、103、105、107、109、1020或者1050个晶面或晶体有序结构，其可优选可在电子显微镜下观察或测量。在一些情况下，核可以具有与涂层不同的晶体结构。例如，核可包含大于1,5,10,103或105个晶面或晶体有序结构，而涂层可具有少于105,103,10,5或2个晶面或晶体有序结构。
(c)金属或金属氧化物的组成，优选氧化铁，最优选磁赤铁矿和/或磁铁矿制成的组合物。在一些情况下，核心包含与涂层不同的组合物。例如，核心包含高于1％,5％,10％,25％,50％,75％,90％,95％或99％质量百分比的氧化铁，而涂层包含少于99％,95％,90％,75％,50％,10％，5％或1％质量百分比的氧化铁。该百分比可以是核和/或涂层中包含的氧化铁的数量，体积，原子数，质量除以包含在核心和/或涂层中所有化学元素的总量，总体积，总原子数，总质量之间的比率。
(d)单域，或磁单畴，
(e)磁性微结构，其特征在于存在磁场线，磁场线可被调向至某一优选方向，例如易磁化轴或纳米颗粒核的结晶方向，例如[111]，在某些条件下可以观察到这种磁性微结构，特别是通过电子全息术。
(f)尺寸介于1nm和105μm之间、1nm和103μm之间、1nm a和100μm之间、1nm和10μm之间、1nm和1μm之间、5nm和1μm之间、5nm和500nm之间、5nm和250nm之间、5nm和100nm之间，5nm和80nm之间、5nm和60nm之间、10nm和1μm之间、10and 500nm之间、10nm和250nm之间、10nm和100nm之间、10nm和80nm之间、10nm和60nm之间、15nm和d 1μm之间、15nm和500nm之间、15nm和250nm之间、15nm和100nm之间、15nm和80nm之间、15nm和60nm之间、20nm和1μm之间、20nm和500nm之间、20nm和250nm之间、20nm和100nm之间、20nm和80nm之间、或者20nm和60nm之间。
(g)某些情况下的尺寸大于0.1,1,2,5,10,15,20,25,30,35或40nm，
(h)在某些其它情况下的尺寸低于1010、105、104、2000、1000、500、400、300、200、150、120、100、95、90、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5nm，
(i)ζ电位，电荷或表面电荷包括在-1010mV和1010mV之间，-105mV和105mV之间，-104mV和104mV之间，-103mV，-102mV和102mV，-10mV和-10mV之间。优选PH值为0至14之间、1至13之间,2至12之间、3至11之间、4至10之间、5至9之间，或6至8之间，
(j)ζ电位，电荷或表面电荷，在某些情况下大于-1050、-1020、-1010、-105、-103、-10、-5、-1、0、5、10、20、50,或100mV，优选在大于0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12或13的pH值下。
(k)ζ电位，电荷或表面电荷，在某些其它情况下大于-1050、-1020、-1010、-105、-103、-10、-5、-1、0、5、10、20、50或100mV，优选在低于14,13,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1或0的pH值下。
(l)ζ电位，电荷或表面电荷，在某些其它情况下低于1050、1020、1010、105、103、10、5、1、0、-5、-10、-20、-50或100mV，优选在大于0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12或13的pH值下。
(m)ζ电位，电荷或表面电荷，在某些其它情况下低于1050、1020、1010、105、103、10、5、1、0、-5、-10、-20、-50或-100mV，优选在在低于14,13,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1或0的pH值下。
(n)等电点在0和14,1,1和13,2和12,3和11,4和10,5和9之间，或在6和8之间，
(o)在某些情况下，等电点在一些其它情况下大于0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12或13，和/或
(p)在某些其它情况下，等电点在一些其它情况下低于14,13,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1或0。
在本发明的一个实施方式中，核和/或涂层由生成纳米颗粒的细胞合成。
在本发明的另一个实施方式中，核和/或涂层不是由生成纳米颗粒的细胞合成的。
在本发明的一个实施方式中，生成纳米颗粒的细胞(也称为生成纳米颗粒的细胞或(一种或多种)细胞)是真核细胞或原核细胞。在一些情况下，它们是由预生长和/或生长培养基/培养基生成或包含在其中或在其中扩增的细胞。
在本发明的一个实施方式中，少于100％,80％,70％,50％,10％,20％,10％,5％,2％,1％,0.1％或10-10％的生成纳米颗粒的细胞包含或生成至少一种纳米颗粒。在一些情况下，该百分比可以是包含在包含或生成至少一种纳米颗粒的预生长和/或生长培养基/培养基中的细胞数量除以预生长和/或生长培养基/培养基的细胞总数之间的比率。
在本发明的另一个实施方式中，高于100,80,70,50,10,20,10,5,2,1,0.1或10-10％的生成纳米颗粒的细胞包含或生成至少一种纳米颗粒。
在本发明的一个实施方式中，生成纳米颗粒的细胞是整个细胞。
在本发明的另一个实施方式中，生成纳米颗粒的细胞是细胞的一部分，例如细胞膜，囊泡，酶，蛋白质，脂质，DNA，RNA，细胞器，隔室，细胞质，病毒，包含于生成细胞中，或由生成细胞生成，起源，复制的。
在本发明的一个实施方式中，生成细胞是生成纳米颗粒的细胞，优选当它们在生长和/或补料分批培养基中时，或在其中生长或分裂时，避免当它们在预生产培养基中时，或在其中分裂，生长时。
在本发明的一个实施方式中，由细胞生成的纳米颗粒被指定为细胞生成的纳米颗粒。
在本发明的一个实施方式中，生成纳米颗粒的细胞在细胞内生成纳米颗粒。纳米颗粒优选在细胞体内合成，当它们在生成，组装，结晶时，部分或完全：i)由细胞一部分或其中或附近或内部譬如一个细胞器，高尔基体囊泡或其装置，内体，外泌体，核糖体，内质网，肌动蛋白丝，细胞核，过氧化物酶体，微管，溶酶体，线粒体，细丝，中心体，鞭毛或细胞膜，ii)位于细胞内的一个区域，或iii)位于距细胞的某一部分小于105,103,100,10或1nm区域中。
在本发明的另一个实施方式中，生成纳米颗粒的细胞在细胞外生成纳米颗粒。纳米颗粒优选在细胞体外合成，当它们在生成，组装，结晶时，部分或完全：i)在位于细胞外的一个区域，或ii)位于距细胞的某一部分大于1、10、100、103或105m区域中。
在一些情况下，细胞是高于1、10、103、105、1010、1020、1050或10100细胞的组成，优选每升生长培养基。在一些其它情况下，细胞是小于10100、1050、1020、1010、105、103、100、50、10、5或2个细胞的组成，优选每升生长培养基。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒生产细胞是真核细胞，优选属于人，动物，植物，树木，面粉，树枝，蘑菇，真菌，古细菌，鸟类，鱼类，鸽子，鳟鱼，哺乳动物，蚂蚁，蜜蜂或昆虫。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒生产细胞是原核细胞或细菌。
在一些情况下，纳米颗粒生产细胞可以是分枝杆菌，优选副结核分枝杆菌，希瓦氏菌属(Shewanella)、优选奥奈达湖希瓦氏菌(Shewanella oneidensi)，地发菌属(Geothrix)、优选发酵地线菌(Geothrix fermentan)。这些细菌优选在细胞外合成纳米颗粒。
在一些其它情况下，纳米颗粒生产细胞可以是趋磁细菌，例如Magnetospirillummagneticum菌株AMB-1，趋磁性球菌菌株MC-1，三种兼性厌氧弧菌菌株MV-1，MV-2和MV-4，向磁磁螺菌(Magnetospirillum magnetotacticum)菌株MS-1，格瑞菲斯瓦尔德磁螺菌(Magnetospirillum gryphiswaldense)菌株MSR-1、Magnetospirillum magneticum菌株MGT-1和专性厌氧菌磁性脱硫弧菌(Desulfovibrio magneticus)RS-1，这些细菌优选在细胞内生成纳米颗粒。
在本发明的一个实施方式中，生成纳米颗粒的细胞在预生长培养基中培养或在预生长期间使用预生长培养基，和/或在生长期间使用生长培养基，和/或在生长期间使用补料分批培养基。在一些情况下，预生长和/或生长培养基是生成纳米颗粒的细胞在其中扩增的培养基。在一些情况下，补料分批培养基是添加到生长培养基中的培养基，优选在生长步骤期间。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基可包含至少一种化学元素，水，和生成纳米颗粒的细胞的来源。在一些其它情况下，部分预生长和/或生长培养基/培养基包含至少一种化学元素，水的来源，不含生成纳米颗粒的细胞。在其它一些情况下，预生长和/或生长培养基仅包含生成纳米颗粒的细胞。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长和/或补料分批培养基中包含至少一种来源，优选一种化学元素来源，或包含至少一种化学元素，优选在液态，气态和/或固态。在一些情况下，预生长和/或生长和/或补料分批培养基处于液态，气态和/或固态。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基中的化学元素浓度譬如铁的浓度是该化学元素在：i)总预生长和/或生长培养基，ii)部分预生长和/或生长培养基，或iii)生成纳米颗粒的细胞，中的浓度。
在本发明的一个实施方式中，一定量或一定体积的细胞可以是包含这些细胞的一定量或体积的生长培养基。在一些其它情况下，一定量或一定体积的细胞可以是一定数量或体积的没有水的细胞或其在无水性的细胞环境，或者细胞的水性环境已被移除，例如通过冻干技术。
在本发明的一个实施方式中，在预生长和/或生长步骤期间扩增细胞能够防止生成纳米颗粒的细胞的遗传变异。在一些情况下，生成纳米颗粒的细胞的遗传变异是至少10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、5、10、50、75、90或95％的基因，基因的一部分，DNA部分或核苷酸的变异。这个百分比可以是生成纳米细胞颗粒的细胞中的基因，基因的一部分，DNA部分或核苷酸的变异个数或者数量和生成纳米细胞颗粒的细胞中总的基因，基因的一部分，DNA部分或核苷酸的变异个数或者数量之间的比例，
在本发明的另一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含大部分水，优选纯化水，去离子水或超纯水，优选大于10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、1、10、50、75、80、90、99、99.99或99.99999百分比或者质量百分比。该百分比可以是预生长和/或生长培养基中包含的水的数量，质量，体积或原子数除以包含在预生长和/或生长培养基中的所有化学元素的总的数量，质量，体积或原子数之间的比率。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基/培介质包含至少一种化学元素或一种化学元素来源。在一些情况下，预生长和/或生长培养基中的化学元素(例如铁)的浓度是在预生长和/或生长步骤的任何时间该化学元素的浓度。在某些情况下，这种浓度可以通过估算该化学元素的摩尔数，质量或该元素所占体积除以在预生长和/或生长培养基/培养基中所有化学元素的总摩尔数，总质量或所占的总体积来测量。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含至少一种碳源。在一些情况下，碳源包括元素周期表中碳元素所在列的化学元素。在一些情况下，碳源可以在以下列表中选择：乙酸盐，乙醇酸盐，葡萄糖，乳酸盐，丙酮酸盐，琥珀酸盐，二氧化碳，甘油，以及这些化合物的衍生物或组合。
在本发明的一个实施方式中，生长和/或预生长培养基包含至少一种氮源。在某些情况下，氮源包括元素周期表中氮元素所在列的化学元素。在某些情况下，氮源可以选自：铵盐，硝酸盐，尿素，氨基酸，铵盐，氨，氮气，以及这些化合物的衍生物或组合。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含至少一种硫或硫酸盐源。在一些情况下，硫或硫酸盐的来源包括元素周期表中硫元素所在列的化学元素。在一些情况下，硫或硫酸盐的来源可以是硫酸盐或硫化氢。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含至少一种磷或磷酸盐源。在一些情况下，磷或磷酸盐源包括元素周期表中磷元素所在列的化学元素。在一些情况下，磷或磷酸盐源可以是磷酸盐。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含至少一种钙源。在某些情况下，钙源包括元素周期表中钙元素所在列的化学元素。在某些情况下，钙源可以是钙盐。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含至少一种钾源。在某些情况下，钾的来源包括元素周期表钾元素所在列的化学元素。在某些情况下，钾的来源是钾盐。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含至少一种镁源。在某些情况下，镁源包括元素周期表中镁元素所在列的化学元素。在某些情况下，镁的来源是镁盐。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含至少一种氧源。在某些情况下，氧源包括元素周期表中氧元素所在列的化学元素。在某些情况下，氧源是有机化合物，二氧化碳或二氧。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含至少一种氢源。在一些情况下，氢源包括元素周期表中氢元素所在列的化学元素。在一些情况下，氢源是有机化合物或二氢。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含至少一种铁源。在某些情况下，铁源包括元素周期表中铁元素所在列的化学元素。在某些情况下，铁源是由铁组成或包含铁。在某些情况下，铁的来源是柠檬酸铁，喹啉铁，氯化铁或硫酸铁。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含至少一种硫源。在一些情况下，硫源包括元素周期表中硫元素所在列的化学元素。在一些情况下，硫源包含在至少一种维生素中。
在本发明的一个实施方式中，碳，氮，硫，硫酸盐磷，磷酸盐，钙，钾，镁，氧，氢或铁的来源中包含大于10-100、10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、5、10、25、50、75、80、90或95质量百分比的碳，氮，硫，硫酸盐，磷，磷酸盐，钙，钾，镁，氧，氢或铁。在某些情况下，它们处于气态，液态或固态。在一些其它情况下，它们可用于制备预生长和/或生长培养基。在一些情况下，预生长和/或生长培养基包含高于2、3、4、5、10、50、100、103、105、1010或1050种不同来源的碳，氮，硫，硫酸盐，磷，磷酸盐，钙，钾，镁，氧，氢和/或铁。在一些其它情况下，预生长和/或生长培养基包含少于2、3、4、5、10、50、100、103、105、1010或1050种不同来源的碳，氮，硫，硫酸盐，磷，磷酸盐，钙，钾，镁，氧，氢和/或铁。
在本发明的一个实施方式中，预生长培养基中的至少一种碳，氮，硫，硫酸盐，磷，磷酸盐，钙，钾，镁，氧，氢和/或铁的来源与生长培养基中相同。
在本发明的另一个实施方式中，预生长培养基中的至少一种碳，氮，硫，硫酸盐，磷，磷酸盐，钙，钾，镁，氧，氢和/或铁的来源与生长培养基中不同。
在本发明的另一个实施方式中，预生长和/或生长培养基中包含的碳，氮，硫，硫酸盐，磷，磷酸盐，钙，钾，镁，氧，氢和/或铁的来源浓度大于10-100、10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、10、102、103、105或1010mM。
在本发明的另一个实施方式中，预生长和/或生长培养基中包含的碳，氮，硫，硫酸盐，磷，磷酸盐，钙，钾，镁，氧，氢和/或铁的来源浓度低于10100、1050、1020、1010、105、103、10、1、10-1、10-3、10-6、10-9、10-20、10-50或10-100mM。
在本发明的另一个实施方式中，预生长和/或生长培养基使用药物级或超纯化学品或化学元素制备。
在本发明的另一个实施方式中，培养基杂质是包含在预生长和/或生长和/或补料分批培养基中的杂质。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基中包含少量的培养基杂质。在一些情况下，培养基杂质的百分比含量低于100、1020、1010、105、102、10、5、1、0.1或0.001％。优选地，预生长和/或生长培养基中包含的培养基杂质的数量或浓度比至少一种碳，氮，硫，硫酸盐，磷，磷酸盐，钙，钾，镁，氧，氢和/或铁的来源的数量或浓度低于至少1.00001，1.1，1.5，2,5，10，103，1010或1020倍。根据本发明，在一些情况下，中等杂质的百分比可以定义为在预生长和/或生长培养基中包含的原子数，数量，质量或介质杂质的体积除以预生长和/或生长培养基中包含的所有化学元素的原子总数，数量，质量或体积之间的比率。在一些其它情况下，包含在预生长和/或生长培养基中的培养基杂质的浓度低于1050、1030、1010、105、103、500、100、50、10、1、10-1、10-3、10-5、10-10或10-50微克每毫升预生长和/或生长培养基。。
在本发明的又一个实施方式中，预生长和/或生长培养基/培养基包含至少一种培养基杂质。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基中包含显著量的培养基杂质。在某些情况下，培养基杂质的百分比(优选以质量计)大于10-40、10-20、10-10、10-5、10-2、10-1、1、5、10、25、50、75、80或90％％。在一些其它情况下，包含在预生长和/或生长培养基中的培养基杂质的浓度大于10-100、10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-2、10-1、1、10、50、100、103、105、或1010微克每毫升预生长和/或生长培养基。
在一些情况下，由预生长和/或生长培养基/培养基产生或获得或取得的纳米颗粒可以是磁小体。
在本发明的一个实施方式中，根据本发明的方法包括预生长步骤，其包括在预生长培养基中扩增生成纳米颗粒的细胞，从而使生成纳米颗粒的细胞基本不生成纳米颗粒。
在本发明的一个实施方式中，用于开始预生长步骤的生成纳米颗粒的细胞是具有以下至少一种性质的的细胞：i)，它们是预生长步骤之前的细胞，优选地，高于预生长步骤开始前0.001、0.1、1、5、10、103、105或1010小时，ii)它们包含在细胞库中，例如主细胞库，一个工作细胞库或一个研究细胞库，iii)它们包括高于1,5,10,103,105或1010个纳米颗粒每细胞，iv)它们包含在液体或培养基中，优选与预生长和/或生长培养基的组成相同或相近，优选包含大量的水，v)它们包含于培养基杂质浓度低于100、10、1、10-1、10-2、10-3、10-5或10-10μM的培养基中，vi)它们包含在能够维持或具有少于100,10,1,0.1或0.01克杂质每克纳米颗粒的培养基中或被保持在这种条件下，v)它们包括在10-100和10100,10-50和1050,10-30和1030,10-20和1020,10-10和1010,10-6和105,10-6和104,10-6和102，或10-6和1升之间的体积中，vi)，它们的体积至少比第一步预生长步骤的体积小10倍，vii)它们的细胞数量，优选在每升预生长和/或生长培养基中包含介于1至10100、2至1050、3至1020、或者在10至1010个细胞之间，vii)，它们的光密度介于10-50至1050、10-20至1020、10-10至10、10-5至105、10-5至103、10-5至102、10-5至1、10-5至10-1、10-5至10-2、或10-5至10-3之间，viii)，它们具有一定数量的细胞分裂，优选低于1、10、103、105、1010、1020、1050或10100次每小时或每小时每升预生长和/或生长培养基，ix)它们被储存或保持在100，50，25或0℃以下的温度，优选77K或-20℃。
在本发明的一个实施方式中，用于开始预生长步骤的生成纳米颗粒的细胞具有下列性质中的至少一种：i)它们包含在培养基杂质浓度大于10-50、10-20、10-10、10-5、10-2、10-1、1或10μM的培养基中，ii)，它们包含在能够维持或具有大于10-40、10-20或10-10克杂质每克纳米颗粒的培养基中或被保持在这种条件下，iii)，它们具有一定数量的细胞分裂，优选每小时或每小时每升预生长和/或生长培养基中大于1、10、103、105、1010、1020、1050或10100，iv)它们每个细胞包含少于1,5,10,103,105或1010个纳米颗粒。这种情况可以发生在当/如果这些细胞被维持在或源自于包含足够低的铁浓度的培养基中以防止纳米颗粒的产生时。
在本发明的一个实施方式中，用于开始预生长步骤的生成纳米颗粒的细胞的至少一种性质能够防止生成纳米颗粒的细胞的死亡或破坏或消失或变性或失活。
在本发明的一个实施方式中，光密度在预生长和/或生长培养基，溶液，水中测量，优选将生长培养基移除并将细胞重新溶解与水中。在一些情况下，细胞的光密度在大于1、2、5、10、50、100、200、300、400、450、500、550、600、900、103、105或107纳米的波长下测量。在一些其它情况下，细胞的光密度在低于107、105、103、900、600、550、500、450、400、300、200、100、50、10、5、2或者1纳米的波长下测量。在一些其它情况下，细胞的光密度在1至107nm，50至105nm，100至103nm，200至900nm，或400至800nm之间的波长下测量。
在本发明的一个实施方式中，在预生长和/或生长步骤的两个时间点t0和t1之间的细胞扩增的数量等于或与以下成比例：i)在t1时和t0时测量的光密度学之间的比率和/或ii)t1时的细胞数n(t1)和t0时的细胞数n(t0)之间的比率。
在本发明的一个实施方式中，细胞分裂的速度或速率是[n(t1)-n(t0)]/(t1-t0)。
在另一个实施方式中，细胞分裂的速度或速率是：[n(t1)-n(t0)]/(t1-t0)，其中V是细胞在其中培养或扩增的预生长和/或生长培养基的体积。
在本发明的一个实施方式中，预生长步骤通过解冻或加热开始，优选从低于100,50,25,10或0℃的温度开始至高于0,10,25,50或100℃的温度，生成纳米颗粒的细胞用于开始预生长步骤。在此之后，生成纳米颗粒细胞被填入或添加到预生长培养基。在某些情况下，预生长步骤的初始阶段发生在10-50至1050、10-50至1010、10-30至105、10-20至103、10-10至102、或者10-5至10小时的时间段之间。
在本发明的另一个实施方式中，预生长步骤分为子步骤0,1，...，i，...，j，对应于在不同的，优选递增的，体积中扩增，体积V0、V1、…、Vi,…,,Vj、其中i是一个整数，表示在不同体积(0<i<j)总的i次扩增，j是一个整数，表示在不同体积中的总扩增次数，V0，Vi和Vj是初始值，ith和最终扩增体积。在一些情况下，细胞扩增或在不同体积中的细胞扩增数量在预生长步骤期间可能是很高的，例如当预生长步骤从少量细胞开始时，优选少于10100、1050、1020、1010、105、103、102、10、5、3或2个细胞，优选包含在1升或1毫升或1微升的预生长培养基或水溶液中。在这些情况下，i和/或j可以大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、10、103、105或1010.在其它一些情况下，细胞扩增或在不同体积中的细胞扩增数量可能很低，例如当预生长步骤从大量细胞开始时，优选大于、3、5、10、102、103、105、1010、1020、1050或10100个细胞，优选包含在1升或1毫升或1微升预生长培养基或水溶液中。在这些情况下，i和/或j低于1010、105、103、102、10、5、4、3、2或1。
在本发明的一个实施方式中，比率Vi/Vi-1大，优选大于10-50、10-30、10-20、10-10、10-5、10-3、10-2、10-1、1、1.00001、1.0001、1.001、1.01、1.1、1.2、1.5、2、3、4、5、7、10、102、103、105或1010.在某些情况下，Vi/Vi-1大当在预生长步骤的子步骤i-1和其子步骤i之间的细胞分裂数(优选每小时或每小时每升预生长培养基)大于1、5、10、103、1010或1020时，或当细胞光密度每小时增加高于1.00001、1.1、2、5、10、103、105或107倍时。
在本发明的另一个实施方式中，比率Vi/Vi-1低，优选低于10100、1050、1010、105、103、102、10、5、3、2、1.01、1.001、1.000001、1、10-5、10-10或10-50。在某些情况下，Vi/Vi-1小当细胞分裂数(优选每小时或每小时每升预生长培养基)低于1050、1010、103、102、10、5或时，或当细胞光密度每小时增加小于1.00001、1.1、2、5、10、103、105或107倍时。
在某些情况下，可以通过降低Vi/Vi-1来增加不同体积中的预生长步骤的数量。在一些其它情况下，可以通过增加Vi/Vi-1来减少不同体积中的预生长步骤的数量。
在本发明的一个实施方式中，预生长步骤和/或其至少一个子步骤持续和/或发生，直到在体积Vi(1<i<j)中细菌悬浮液的光密度达到的值为：i)高于10-50、10-30、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、5、10、15、50、102、103或105和/或ii)大于并优选大于1.01、1.1、1.5、2、5、10、102、103、105、1010或1020倍，在预生长步骤的结束比预生长步骤开始时和/或在预生长步骤结束比在预生长步骤中至少一个子步骤时。
在本发明的一个实施方式中，预生长步骤和/或其至少一个子步骤持续和/或发生，直到在体积Vi(1<i<j)中细胞悬浮液的光密度达到的值为：i)低于10-50、10-30、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、5、10、15、50、102、103或105,和/或ii)低于并优选低于1.000001、1.0001、1.01、1.1、1.5、2、5、10、102、103、105、1010或1020倍，在预生长步骤的结束比预生长步骤开始时和/或在预生长步骤结束比在预生长步骤中至少一个子步骤时。
在本发明的一个实施方式中，在体积V0中的扩增开始发生在tPG0b时间点，在体积V0中的扩增结束发生在tPG0e时间点，在体积Vi中的扩增开始发生在tPGib时间点，在体积Vi扩增结束发生在tPGie时间点，在体积Vj中的扩增开始发生在tjb时间点，和/或在体积Vj的扩增结束发生在tPGje时间点。
在本发明的一个实施方式中，时间长度：i)分离预生长步骤的开始，在tPG0b时间点，和预生长步骤的结束，在tPGje时间点，等于tPGje-tPG0b和/或ii)分离子步骤i，tPGib的开始，以及子步骤i的结束，tPGie，等于tPGie-tPGib，大于或等于10-20、10-10、10-5、10-3、10-2、10-1、1、2、5、10、24、100、103、105或107小时。在某些情况下，tPGje-tPG0和/或tPGie-tPGib较大当细胞难以或缓慢分裂时，优选以低于10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、10、103或105细胞分裂每小时或细胞分裂每小时每升预生长培养基的速度或速率分裂。
在本发明的另一个实施方式中，tPGje-tPG0b和/或tPGie-tPGib小于或等于1040、1030、1020、1010、105、103、102、10、5、2、1、10-1、10-3、10-5或10-10小时。在一些情况下，当细胞容易或快速分裂时，tPGje-tPG0b和/或tPGie-tPGib是低的，优选以大于10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、10、103或105个细胞分裂每小时或细胞分裂每小时每升预生长培养基的速度或速率分裂。
在本发明的一个实施方式中，生成纳米颗粒的细胞在预生长步骤的扩增的扩增通过在tPGib或tPG0b处把其引入实现或通过维持在预生长步骤期间或在其至少一个子步骤中铁在预生长培养基中的浓度低于10100、1020、105、103、10、5、1、10-1、10-3或10-5μM实现，优选避免可阻止细胞扩增的纳米颗粒的合成。
在本发明的另一个实施方式中，生成纳米颗粒的细胞在预生长步骤的扩增通过在tPGib或tPG0b处把其引入实现或通过维持在预生长步骤期间或在其至少一个子步骤中铁在预生长培养基中的浓度大于10100、1020、105、103、10、5、1、10-1、10-3或10-5μM实现，优选可实现有效的细胞代谢。
在本发明的另一个实施方式中，生成纳米颗粒的细胞在预生长步骤中的扩增通过在tPGib或tPG0b处把其引入实现或通过维持在预生长步骤期间或在其至少一个子步骤中铁在预生长培养基中的浓度介于10-10和1010、10-5和105、10-3和103、10-1和1μM、10-1和10μM、或者10-2和100μM之间实现。
在本发明的另一个实施方式中，纳米颗粒生产细胞通过消耗氧气在预生长步骤或其至少一个子步骤中被扩增。在一些情况下，预生长生长培养基中氧的百分比从下列值开始降低：i)在tPGib或tPG0b时，高于10-50、10-10、10-5、10-3、1、5、10、20、50、75、90、95、99或99.9％的值，优选从21％开始或10％至30％之间的值，在tPGie或tPGje，低至少于99.9、95、90、80、75、50、20、5、2、1、10-3、10-5、10-10或10-50％的值，优选0％或在10％至30％之间的值，和/或ii)预生长培养基中的氧气百分比减少高于1.0001、1.001、1.1、1.2、1.5、2、5、10、50、102、103、105或1010倍，优选于tPG0b和tPGje之间和/或tPGib和tPGie之间。在一些情况下，在预生长步骤期间或其至少一个子步骤中不将氧气添加到预生长培养基中，导致预生长培养基中氧气百分比由于细菌消耗氧气而降低。在一些其它情况下，在预生长步骤期间或其至少一个子步骤中将氧气添加到预生长培养基中，导致氧气百分比由于细菌消耗氧气和向预生长培养基中添加氧气而变化。
在本发明的一个实施方式中，氧气的百分比，优选在预生长和/或生长培养基中的溶解氧的百分比，氧气优选在预生长和/或生长培养基中氧气。在一些情况下，100％的百分比可以对应于在预生长和/或生长培养基中溶解的氧气的最大量，包含在10-5和1020mg之间，以每升预生长和/或生长培养基包含1和10mg的溶解氧为主。
在本发明的一个实施方式中，预生长步骤包括扩增细胞，对应于，或者是：i)细胞分裂的速度或速率或数量，优选每单位体积，例如1升预生长培养基，优选在预生长步骤的开始时比预生长步骤，预生长步骤子步骤其中之一结束时，或在tPGie或tPGje时比在tPGib或tPG0b时大于1.000001、1.0001、1.01、1.1、1.2、1.5、2、5、10、102、103、105、1010、1020或1050倍，ii)细胞分裂的速度或速率或数量，优选每单位体积，例如1升预生长培养基中，细胞数量或每小时的细胞数量时从低于或等于10100、1050、1020、1010、105、103、102、10、5或2在预生长开始时或其中一个子步骤开始时或在tPGib时或tPG0b增加到大于或等于2、5、10、102、103、105、1010、1020、1050或10100在预生长结束时或其中一个子步骤结束时或tPGie或tPGje时iii)光密度，优选测量包含在固定的预生长体积(例如1升)中的细胞，优选在预生长步骤结束时或其子步骤之一或在tPGie或tPGje时比在预生长步骤开始时或其子步骤之一或tPGib或tPG0b大1.00001、1.1、1.2、1.5、2、5、10、103、105、1010、1020或1050倍数，或光密度从低于或等于10、1、10-1、10-2或10-3在预生长步骤的开始时或其子步骤之一时或在tPGib或tPG0b处时增加到光密度大于或等于10-10、10-2、10-1、1或10在预生长步骤的结束时或其子步骤之一或在tPGie或tPGje处。
在本发明的一个实施方式中，优选在预生长步骤期间，开始期间或结束时或其至少一个子步骤中，基本上不生成纳米颗粒的细胞具有或以其中以下至少一种性质为特征i)细胞中包含的纳米颗粒低于103；102、50、20、10、5、2或1，优选低于10或5，或在0至103之间，优选在0至10或0至5之间，ii)一定百分比的具有至少一个纳米颗粒的细胞低于100％，99％，90％，80％，50％，20％，10％，1％，0.1％，优选低于10％或1％，或者介于0％和99％之间，0％和50％，0％和10％之间，优选在0％和5％之间，其中该百分比优选为具有至少一个纳米颗粒的细胞数与优选包含在预生长培养基中的细胞总数之间的比率iii)光密度大于10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-2、0.1、0.2、0.5、1、5、10或100，iv)细胞的数量大于1、5、10、102、103、105、1010、1020、1050或10100,v)他们的体积包含在大于0.0001、0.001、0.1、1、10、50、102、103、105或1010升，vi)细胞生成数包括在1和1010、1和103之间，优选在50和300之间的vii)在预生长步骤结束时测量的光密度ODPGE,和在预生长步骤开始时测量的光密度ODPGB之间的比率ODPGE/ODPGB,大于1、2、5、10、15、25、50、100、103、105、1010、1050或10100、和/或viii)在预生长步骤子步骤i结束时测量的光密度ODPGiE和在预生长步骤子步骤i开始时测量的光密度ODPGiB之间的比率ODPGiE/ODPGiB,，大于1、2、5、10、15、25、50、100、103、105、1010、1050或10100，和/或
在本发明的一个实施方式中，基本上不产生纳米颗粒的细胞是非磁性细胞。
在本发明的一个实施方式中，优选在预生长步骤的开始或结束时或其至少一个子步骤中，一定百分比的非磁性细胞大于10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、5、10、50或75％被获得。在一些情况下，非磁性细胞的百分比基于比值nNMC/(nMC+nNMC)，其中nMC和nNMC分别是磁性细胞和非磁性细胞的数量。
在本发明的另一个实施方式中，非磁性细胞不显示磁响应，其中磁响应可以是平行于磁场的至少一个单元的取向或者细胞的移动速度与磁场强度成正比，其中磁场强度可以大于10-9、10-3、10-1、1、103或106mT和/或磁场优选施加在细胞上。
在本发明的一个实施方式中，该方法包括生长步骤，其包括在生长培养基中扩增源自预生长步骤的生成纳米颗粒的细胞，使得生成纳米颗粒的细胞生成纳米颗粒。在一些情况下，生长步骤在发酵罐或设备中进行，其中能够控制生长培养基的温度，pH，铁浓度和/或氧浓度。
在本发明的另一个实施方式中，生长步骤开始于将从预生长步骤获得的细胞放入到生长培养基中。在一些情况下，生长步骤或其至少一个子步骤在10-50和1050、10-50和1010、10-30和105、10-20和103、10-10和102、或者在10-5和24小时之间的时间段内发生。在一些其它情况下，生长步骤或其至少一个子步骤在低于1020、1010、105、103、102、10、5、2、1、10-1、10-2、10-3、10-5、10-10或10-20的时间段内发生。在其它一些情况下，生长步骤或其子步骤中的至少一个在大于10-20、10-10、10-5、10-3、10-2、10-1、1、2、5、10、102、103、105、1010或1020的时间段内发生。
在本发明的一个实施方式中，生长步骤包括在连续的子步骤GSO…GSi…GSj期间扩增细胞，其中tGSOb、tGSib、tGSjb,是步骤0，i和j的开始，以及tGSOe、tGSie、tGSje是步骤0，i和j的结束，其中0<i<j。在某些情况下，i和/或j大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、10、103、105或1010.在其它一些情况下，i和/或j低于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、10、103、105或1010。
在本发明的一个实施方式中，每个子集i包括向生长培养基中鼓泡或将不同量的氧引入生长培养基中和/或将不同量的铁引入生长培养基中/优选在补料分批培养基的帮助下。
在本发明的一个实施方式中，生长步骤包括以下子步骤中的至少一个，在该子步骤期间，将气体，诸如压缩空气的气体或包含高于1％的O 2的气体引入生长培养基中，优选在搅拌条件为1至1010,5至105,10至104,100至103或100至300转/分钟之下，并且其中：
-在持续10-3至103小时或优选持续2至16小时的第一子步骤期间，气体的流量在0至1010之间，优选在0.001至40毫升每分钟每升生长培养基之间，使得细胞的光密度增加，从第一子步骤开始时的10-10和103之间，优选地在0.08和0.12之间，到第一子步骤结束时的值比在第一子步骤开始时的值大1.0000001,1.1,1.5,2,5,10或103倍或大于10-9和104之间的值，优选地在0.2和1之间。
-在持续10-3至103小时或优选持续2至120小时的第二子步骤期间，气体的流量比第一子步骤时增加1.0000001、1.1、1.5、2、5、10或103倍或者在0至1010之间，优选在1至50毫升每分钟每升生长培养基之间，使得细胞的光密度的值增加从第二子步骤开始时的值也就是等于第一子步骤结束时的值或者包括在10-9和104之间，优选地在0.2和1之间，到第二子步骤结束时的值比第二子步骤开始时的值大1.0000001,1.1,1.5,2,5,10或103倍或10-9和104之间的值，优选地包括在0.5和4之间。
-在持续10-3至103小时或优选持续2至120小时的第三子步骤期间，气体的流量比第二子步骤时增加1.0000001、1.1、1.5、2、5、10或103倍或者在0至1010之间，优选在50至120毫升每分钟每升生长培养基之间，使得细胞的光密度从第三子步骤开始时也就是等于第二子步骤结束时增长或者包括在10-9和104之间，优选地在0.5和4之间，到第三子步骤结束时的值比第三子步骤开始时的值大1.0000001,1.1,1.5,2,5,10或103倍或10-9和104之间的值，优选在第三子步骤结束时包括在1和8之间。
-在持续10-3至103小时或优选持续2至120小时的第四子步骤期间，气体的流量比第三子步骤时增加1.0000001、1.1、1.5、2、5、10或103倍或者在0至1010之间，优选在200至300毫升每分钟每升生长培养基之间，使得细胞的光密度从第四子步骤开始时也就是等于第三子步骤结束时增长或者包括在10-9和104之间，优选地在1和8之间，到第四子步骤结束时的值比第四子步骤开始时的值大1.0000001,1.1,1.5,2,5,10或103倍或10-9和104之间的值，优选在第四子步骤结束时包括在2和16之间。
-在持续10-3至103小时或优选持续2至120小时的第五子步骤期间，气体的流量比第四子步骤时增加1.0000001、1.1、1.5、2、5、10或103倍或者在0至1010之间，优选在300至500毫升每分钟每升生长培养基之间，使得细胞的光密度从第五子步骤开始时也就是等于第四子步骤结束时增长或者包括在10-9和104之间，优选地在1和8之间，到第四子步骤结束时的值比第四子步骤开始时的值大1.0000001,1.1,1.5,2,5,10或103倍或10-9和104之间的值，优选在第五子步骤结束时包括在4和32之间。
在本发明的一个实施方式中，在子步骤i期间，优选子步骤2至5：i)氧气的百分比通过空气流量保持在0.01％或0.1mBar以上，由于细胞消耗氧气保持在0.9％或9mBar以下，ii)气体流量为0和1010、1和105、5和104、10和103毫升每分钟每升生长培养基之间，iii)生长培养基以1至105,10和104、50和103，或100至500转每分钟的速度被搅拌，iv)气体的流量可以通过增加培养基的搅拌速率来减少v)气体的流量可以通过降低培养基的搅拌速率减少，和/或vi)细胞的光密度从在子步骤i开始时优选包含在10-50和103之间的值增加到在子步骤i结束时优选地包括在10-20和105之间值。
在本发明的一个实施方式中，生长步骤包括至少一个子步骤，在该步骤中：i)，将生长培养基的pH维持在固定的或决定的或选择的pH，包括在0和14,2和13，4和11,5和10之间，优选包含在5至8之间，最优选等于6.9，优选通过添加包含在补料分批培养基中的酸性铁源，优选在1至1010的搅拌条件下，优选100至300转每分钟。在一些情况下，生长培养基包含的铁浓度在生长步骤开始时或其子步骤之一时，即：i)、低于1010、105或102μM、优选低于10或2μM、和/或ii),包含于10-10和1010、10-5和105、10-3和103μM之间、优选包含在0.2和20μM之间，在一些其它情况下，在生长步骤或其子步骤之一期间，生长培养基的铁浓度增加，优选地通过向生长培养基中添加补料分批培养基，以达到在生长培养基或其子步骤之一结束时的值是：
i)大于10-10,10-5,10-1或1μM，优选大于2μM和/或ii)包含在10-10和1010μM之间，优选在2μM和5mM之间或在2μM和0.5mM之间。
-在本发明的一个实施方式中，生长步骤包括以下子步骤中的至少一个，其中：在第一个子步骤(持续10-3至103，优选2至16小时)期间，将补料分批培养基添加到生长培养基中，使生长培养基中的铁浓度在10-10μM和1010μM之间。优选在2和20μM之间，在某些情况下不考虑细菌对铁的消耗，在一些其它情况下考虑到细菌对铁的消耗。这优选导致纳米颗粒的生成从第一个子步骤的开始比到第一个子步骤结束时增加高于1.0000001,1.1,1.5,2,5,10或103倍或者从10-10到1010之间的值，优选地，在第一子步骤开始时0.001至0.1mg纳米颗粒每升生长培养基至10-10至1010之间的值，优选在第一个子步骤结束时1至10mg纳米颗粒每升生长培养基。
-在第二个子步骤(持续10-3至103，优选2至120小时)期间，将补料分批培养基注入生长培养基中，使生长培养基中的铁浓度在10-10至1010μM之间。将补料分批培养基添加到生长培养基中，使生长培养基中的铁浓度在10-10μM和1010μM之间。优选在20和40μM之间，在某些情况下不考虑细菌对铁的消耗，在一些其它情况下考虑到细菌对铁的消耗。这优选导致纳米颗粒的生成从第二个子步骤的开始比到第二个子步骤结束时增加高于1.0000001,1.1,1.5,2,5,10或103倍或者从10-10到1010之间的值，优选地，在第二子步骤开始时1至10mg纳米颗粒每升生长培养基至10-10至1010之间的值，优选在第二个子步骤结束时2至20mg纳米颗粒每升生长培养基。
-在第三个子步骤(持续10-3至103，优选2至120小时)期间，将补料分批培养基注入生长培养基中，使生长培养基中的铁浓度在10-10至1010μM之间。将补料分批培养基添加到生长培养基中，使生长培养基中的铁浓度在10-10μM和1010μM之间。优选在40和150μM之间，在某些情况下不考虑细菌对铁的消耗，在一些其它情况下考虑到细菌对铁的消耗。这优选导致纳米颗粒的生成从第三个子步骤的开始比到第三个子步骤结束时增加高于1.0000001,1.1,1.5,2,5,10或103倍或者从10-10到1010之间的值，优选地，在第三子步骤开始时2至20mg纳米颗粒每升生长培养基至10-10至1010之间的值，优选在第三个子步骤结束时4至40mg纳米颗粒每升生长培养基。
-在第四个子步骤(持续10-3至103，优选2至120小时)期间，将补料分批培养基注入生长培养基中，使生长培养基中的铁浓度在10-10至1010μM之间。将补料分批培养基添加到生长培养基中，使生长培养基中的铁浓度在10-10μM和1010μM之间。优选在150和500μM之间，在某些情况下不考虑细菌对铁的消耗，在一些其它情况下考虑到细菌对铁的消耗。这优选导致纳米颗粒的生成从第四个子步骤的开始比到第四个子步骤结束时增加高于1.0000001,1.1,1.5,2,5,10或103倍或者从10-10到1010之间的值，优选地，在第四子步骤开始时4至40mg纳米颗粒每升生长培养基至10-10至1010之间的值，优选在第三个子步骤结束时8至80mg纳米颗粒每升生长培养基。
-在第五个子步骤(持续10-3至103，优选2至120小时)期间，将补料分批培养基注入生长培养基中，使生长培养基中的铁浓度在10-10至1010μM之间。将补料分批培养基添加到生长培养基中，使生长培养基中的铁浓度在10-10μM和1010μM之间。优选在500和1000μM之间，在某些情况下不考虑细菌对铁的消耗，在一些其它情况下考虑到细菌对铁的消耗。这优选导致纳米颗粒的生成从第五个子步骤的开始比到第五个子步骤结束时增加高于1.0000001,1.1,1.5,2,5,10或103倍或者从10-10到1010之间的值，优选地，在第四子步骤开始时8至80mg纳米颗粒每升生长培养基至10-10至1010之间的值，优选在第三个子步骤结束时16至160mg纳米颗粒每升生长培养基。
在本发明的一个实施方式中，在生长步骤或生长步骤的子步骤i期间，优选子步骤1至5：i)生长培养基的铁浓度增加至10-10μM以上，优选2μM优选通过向生长培养基中添加包含铁的补料分批培养基并且低于1010mM，优选5mM，由于细胞消耗铁，ii)，每升生长培养基中添加至生长培养基中铁的总量包含在10-6和15之间，优选在2.10-4和1.5g铁每升生长培养基中之间，和/或iii)纳米颗粒的量从0到500mg之间的值增加，在生长步骤或其子步骤之一开始时优选在0到80m增加到在生长步骤结束或其中一个子步骤结束时为1至105mg之间的值，优选为10至200mg纳米颗粒每升生长培养基。
在本发明的一个实施方式中，生长步骤包括细胞扩增，这种扩增与细胞分裂的速度或速率或数量或光密度相关或相对应，优选在生长步骤期间或其至少一个子步骤比预生长步骤或其至少一个子步骤期间大于高于1.000001、1.0001、1.01、1.1、1.2、1.5、2、5、10、102、103、105、1010、1020或1050倍。
在本发明的一个实施方式中，优选在生长步骤期间，其开始期间或其结束时或其至少一个子步骤中，生成纳米颗粒的细胞具有以下性质中的至少一种：i)细胞中包含的大量纳米颗粒大于1,2,5,10,50,102或103，优选大于0,1或2，或0至103之间，优选0至100或0和10之间，ii)一定百分比的细胞具有至少一个纳米颗粒大于10-4,10-2,10-1,1,5,10,50,75或95，优选大于10或50％或包含于0至99％，10％和75％，5％和90％之间，优选20％至100％之间，iii)光密度大于10-50,10-20,10-10,10-5,10-3,10-2,0.1,0.2,0.5,1,5,10或100，iv)一定数量的细胞大于1、5、10、102、103、105、1010、1020、1050或10100。v)细胞包含在大于0.0001,0.001,0.1,1,10,50,102,103,105或1010升的体积中vi)细胞产生的数量在1到1010,1和103之间，优选地在50和300之间，vii)在生长步骤结束时测量的光密度，ODGE和生长步骤开始时测量的光密度ODGB之间的比率，ODGE/ODGB，大于1、2、5、10、15、25、50、100、103、105、1010、1050或10100,，或viii)生长步骤的子步骤i结束时测量的光密度ODGiE与子步骤I开始时测量的光密度ODGiB之间的比率ODGiE/ODGiB，其大于1、2、5、10、15、25、50、100、103、105、1010、1050或10100.
在本发明的一个实施方式中，基本上不产生纳米颗粒的细胞是非磁性细胞。
在本发明的一个实施方式中，在生长步骤期间，开始或结束时或其至少一个子步骤中，获得的磁性细胞的百分比大于10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、5、10、50或75％。在一些情况下，磁性细胞的百分比等于nMC/(nMC+nNMC)，其中nMC和nNMC分别是磁性细胞和非磁性细胞的数量。在本发明的另一个实施方式中，磁性细胞是显示磁响应的细胞。
在一些情况下，预生长步骤，生长步骤或其至少一个子步骤在大于-250、-200、-150、-100、-50、-20、-10、-5、-2、-1、0、1、2、5、10、20、50、75、100、103、105或107℃的温度下进行，或其温度变化大于10-5、10-3、10-2、0.1、1、5、10、50、100或150℃.。在一些其它情况下，预生长步骤，生长步骤或其至少一个子步骤在低于07、105、103、100、75、50、40、30、20、10、5、2、1、0、-1、-2、-5、-10、-20、-50、-100、-150、-200或-250℃的温度下进行，或其温度变化低于105、103、102、50、20、10、5、2、1或0.1℃。
在一些情况下，预生长步骤，生长步骤或其至少一个子步骤在大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的pH下进行，或pH变化大于10-10、10-7、10-5、10-4、10-3、10-1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个pH单位。在一些其它情况下，预生长步骤，生长步骤或其至少一个子步骤在低于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的pH下进行或pH变化低于10-10、10-7、10-5、10-4、10-3、10-1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个pH单位。
在一些情况下，温度，温度变化，pH或pH变化足够大以使得每小时能够进行至少1、5、10、103、105、1010或1050个细胞分裂或每小时细胞分裂。
在其它一些情况下，温度，温度变化，pH或pH变化足够低，以防止高于1、5、10、103、105、1010或1050个细胞或每小时细胞的破坏，消失或变性。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中预生长培养基不包含铁或至少一种铁源。
本发明涉及根据本发明的方法，其中预生长培养基包含铁或至少一种铁源，其中铁或铁源的性质和/或数量，优选不允许细胞生成纳米颗粒和细胞生长同时进行。
在本发明的一个实施方式中，铁源的性质是组成，化学式，铁源类型，或者是铁源本身。在某些情况下，铁源是铁(III)或铁(II)的来源。在某些情况下，它可以是或包含或由其制成或具有化学式Cl3Fe、C10H12FeN2NaO8、Fe2O12S3、C6H8FeNO7、C6H5FeO7、FeH18N3O18、C30H21FeN3O15 -3、FeO4P、C6H7FeO8、Fe2H2O13S3、Fe2H12O18S3、C10H12FeN2NaO8、C10H13FeN2O8、FeH28NO20S2、C10H15FeN2NaO8、C10H14FeN2NaO8 +4、C14H21FeN3O10、C18Fe7N18、Fe4H2O22S5、Fe4O21P6、F3Fe、C6H11FeNO7 +3、C6H11FeNO7、C18H15FeO9、C12H29Fe5Na2O23、C12H22Fe2O14、C15H21FeO6、C15H24FeO6、C6H5FeO7、C10H16FeN3O8、C4H10FeO5、C54H105FeO6、AsFeH13O9 +、AsFeO4、Fe+3、C6H12FeN3O12、C6H18As3FeO6、FeH2O5P、C21H21FeO9S3、C6H11FeNaO7 +3、C14H22FeN3NaO10、FeNaO7P2、C3H9As3Fe3O9、C18H24Fe4O42P6、C6H11FeO10、C9H18FeN3S6、Cl3FeO12、C6H9FeNO7 +、Cr3Fe2O12、C6H10FeNO8、FeH3O3、C15H30FeN3S6、C30H27FeN3O15、C3FeN3S3、C6H12FeKO6 +4、FeH3O3、FeN3O9、C3H3FeO6、C6H8FeO7、C24H45FeO6、FeO6P3、Fe2H14O19S3、C18H33FeO21、C6H9FeO9、C18H27FeO24、C6FeN6 -3、C10H12FeN2O8 -、C22H36N4O13、C3FeN3、C6H12FeN3O12、C6H9FeO6、C15H27FeO6、FeH4O6P、C21H15FeO9、FeH8O8P、C6H6FeNO6、C4FeKO8、C12H12Fe2O18、C33H35FeN4O4、Cl3FeH4O2、C24H45FeO6、C10H15FeN2O7、FeH4NO8S2、C32H31FeN4O5、Fe2H6O3、AlF6Fe、C4H4FeNO8、C81H84FeN3O33、Fe2S3、Cl3FeH14O7、C18H6FeN9O21、Cl3FeO9、FeI3、C6H14FeO10、C6H10FeO8、C55H80FeN17O21S3、C10H16FeN5O13P3、C18H34FeO16 +3、C12H12Fe2O15、C6FeNa3O12、C10H12FeKN2O8、C21H24FeN3O9、C6H6Fe2O12、C6Fe2O12、AsFe、C35H33FeN5O11 -3、Cl3FeH2O、C18H30Fe2N6O12、FeI3O9、C10H18FeN2NaO11、Cl3FeH18O9、Cr2FeH4NO8、C9H21Fe2O18P3、C18H34FeO2、C30H27FeO6、C30H24FeN3O15、C54H102FeO6、Fe4H18O30P6、Fe2Se3、C54H99FeO6、C15H21FeO6、C10H18FeN2O7 +2、C10H18FeN2O7 +2、C10H19FeN3O8、C22H14FeO4、C39H63FeN6O15 +3、C10H19FeN3O8、C4FeNaO8、FeO4V、C6H15FeN3O12、C6Fe2O12、C18H24Fe2O24 -6、C18H19FeN2NaO6、C18H19FeN2NaO6、C12H18Fe2O12、C6FeK3N6、C24H47FeO25 -、C18H38FeO19、C15H21FeO6、C18H39FeO24、C6H11FeNO7、C6H12FeO6、C12H28FeO14、FeHO2、C45H36FeN3O6、Fe3H2O4、Fe2O3、C36H72FeO6、C12H18Fe2O15、C9H18FeO9、FeH6O3、C54H102FeO6、C42H84FeO6、C16H31FeO2 +2、C36H69FeO6、Fe3H8O4、C8H15Fe2O2 +4、C12H48Fe2N12O12S3、C48H96FeO6、C9H15FeO9、C35H39N5O11、C42H81FeO6、C48H93FeO6、C10H24O2、Fe2H18O21S3、FeH12N3O15、C24H23FeN10O6S2、C18H14Cl3FeN10S2、C21H15FeO6、Fe2H10O17S3、C10H19FeN3O8、C18H20FeN2NaO6、C3F9FeO9S3、C5H14FeO4、C6H19FeNO11、C18H16FeN2NaO6、C32H36N4O9、C15H30FeO6、C15H24FeO6、C15H15F9FeO6、C21H21Cl3FeIS、C6H12Fe2O18、C6H18FeO12、C6H15FeO12、C6H18Fe2O18、C6H8FeO7、C6H13FeO11、C6H4Fe2N7、FeH2O4S、C42H60N12O16、C6Fe2N6、C3Fe2O9、C162H297FeO27 -6、C21H27Cl4FeN2O、C6H4FeNaO7、C27H50FeN6O10、C25H48FeN6O8、C27H48FeN6O9、C6H7FeO6 +2、Fe2H2O4、C14H26FeN5O10、Cl4FeH4N、Cl3FeH12O18、C6H17FeN2NaO7 +3、C10H11FeNO6、C15H15F9FeO6、C6Fe2N6Na、C9H21Fe2O18P3、C21H27ClN2O、C2H3FeO、C10H12Fe2N2O8、FeH3O3P、C7H5FeO2、C7H5FeO2、FeI3O12、C3H4FeNO2S、C2H2FeNO2、C12H12Fe2O12、C8H7FeNO3、C2HFe、C6H7FeO2S4、C6H11FeO6、C14H19FeO12、BFeH3O3、C21H18FeO15、C35H56FeN6O13、C12H30FeO3、CHFe、C47H48FeNO14、Fe2H6O3、Fe2O9Sn3、C18H18FeO3、Fe2O9Se3、Fe2O9Si3、Fe2O9S3、Br3FeO9、FeN3O6、C24H54FeO3、C66H129FeO6、FeP、C6H18FeO24P6 +3、C33H72FeO3、C40H75FeO4、C2H3FeS、C3FeN3、C21H39FeO6、FeSi、C30H29FeN3O16、C22H36FeN4O13、C30H57FeO6、C60H117FeO6、C18H12FeN3O6、C18H31FeO2 +2、FeS2、C6H11FeN4O2、C6H5FeO7、C6H5FeS、C10H13FeN2O10 -、C8H13FeOS2、C27H51FeO6、C24H44FeO25 -,C6H15FeN3O6、C6H12FeO9、Cl3FeO9S3、CFeNS、Fe4H12O12Si3、C3H6FeO12、C4H3FeO4S2、C4H4FeO6、C6H3FeN3O6、C5H5FeO2、C10H24FeN4O9、C14H19FeN3NaO10、C10H14FeN2Na2O8、C36H44FeN4、C6FeNa3O12、Fe2H3OS3、C16H27FeO4、C6H8Fe2O13、C6H7FeO3、C4H4FeO6S2、C2H5FeN2、C5H7FeOS2、C18H18FeNa6O21、C3H9FeO9S3、C24H54FeO12P3、C36H55FeN6O11、Fe2H2O10Si3、C2H4FeNO2、C4H11FeN2O4、AsFeH2O5、C12H13FeO13、C36H67FeO6、C12H13FeO13、C3H6FeN3O6、C18H15FeO9S3、C36H75FeO12S3、Fe2H4O5、C28H24FeN4 +3、F3Fe、C30H30FeO6、BFe、C2H8N2O4、C8H5FeN2O5、Fe2H4O11Se3、C6H7FeO6S4、C4H10FeN3、C6H12Fe2O15、C15H23FeO5、C8H12FeNO12、C49H56ClFeN4O6、FeH4NO8S2、C36H75FeO9S3、B3F12Fe、FeP、Fe2H20O22S3、Cl3FeH12O15、C18H9FeN6、Fe2H12O15Se3、C56H51FeN4、Fe2H8O13Se3、C44H27FeN4、C33H30FeN4O6 -2、CrFeO3、C18H12FeN3O15S3、Cl3FeH18O21、C6H5FeNa3O13、C18H14FeN13O9S2、C15H24FeO6、C24H27FeO9S3、C27H54FeN3S6、Cl3FeH12O6、C16H36Pb、C8H18Fe2O12P2、Cl3FeH24O12、C24H30FeO9S3、C21H24FeO9S3、C18H15FeO12S3、Cl3FeH20O10、C28H24FeN6O6 +,C66H121Fe2NaO65、Cr3FeH3O12、C12H28Fe2O14、C3H8FeNS2Zn-,F3FeH6O3、C30H51FeO6、C30H48Fe4N6O24、C30H18FeN3O6、C20H36FeO4、C6H6FeK3O15、C15H6F18FeO6、C10H13FeN2O8、C6FeN6、C15H3F18FeO6、C15H12FeN3O3S3、C21H23FeO10S3、FeH2O+3、C24H44FeNaO28、Cr3FeO6、Fe2H2O+6、C6H12FeN9、FeH5NO4S、C2K2O4、C18H13FeN6、C30H27FeO6、C34H38N4O4、Cl3FeH15O18、C6H18FeO6P3S6、C6H11ClFeNO10S2、C5H4F3FeO2 +2、C6H6Cr2O12、C4H3CrKO8、C2MgO4、C12H25FeO14、C2H2MgO4 +2、C2CrO4 +,C2HNaO4、C2HKO4、C6Cr2O12、C2H2FeO4、C2H4MgO6、C6AlO12 -3、C6Al2O12、C2Li2O4、C2MgO4、C44H30N4O12S4、C10H19FeN2NaO10、C5H4CuFeN6O3、C10H14FeN2NaO9、C30H15FeN3Na3O15S3、C27H15FeN12O6、C9H18FeN3S6、C30H30FeN3O15 +3、C9H18FeN3S6、C6FeN6、C18Fe7N18、C18H18FeN2NaO6、C30H21FeN12O6、C44H30FeN4 +3、C14H18FeK2N3O10、C10H16FeN2NaO8、C33H29FeNO11 +、C25H18FeN4O6S+,C35H24FeN6O2S+,C32H32ClFeN4O6、C30H12F9FeN12O6、C30H18Cl3FeN12O9、C60H72FeN9O9 +3、C60H66FeN9O9 +3、C15H24FeO6、C22H25Cl2FeN3O9 +,C18H23Cl3FeN3O12、C11H24FeNO11、C49H54FeN4O9 +,C42H54Cl8Fe2N4O2、C44H26Cl4FeN4 +3、C34H32FeN4O4 +,C44H38FeN8 +7、C9H11Cl2FeN4O2S、C18H32FeN4O8 +3、C34H32ClFeN4O6、或C19H25FeN4O6。在一些其它情况下，铁的来源可以是或包含或由其制成或具有化学式：Fe+2、FeH14O11S、FeH8N2O8S2、FeO4S、Cl2Fe、FeS、C4H2FeO4、C12H26FeO16、C4H5FeNO4、C12H10Fe3O14、C16H30FeO4、FeH2O5S、C10H12FeN2Na2O8、As2Fe3O8、CFeO3、C6H12FeO6、FeH12N2O12、C12H10Fe3O14、C6H5FeNaO7、C34H32FeN4O4、C12H22FeO14、C12H14FeO12、C6H10FeO6、C4H8FeN2O4、C12H28FeO16、FeI2、FeH4N2O6S2、C34H32FeN4O4 -2、C34H32FeN4O4、F2Fe、C6H18FeO9、C6H5FeO7 -、C2FeO4、C4H4FeO4、Cl2FeO8、Fe3O8P2、FeO、B2F8Fe、FeH8O8S、C4H6FeO4、C4H4FeO4、C12H10FeNa4O14、C22H14FeO4、C2H4FeO6、C12H24FeO14、C14H20FeN3O10 -、Cl2FeH8O4、C12H8FeN2O4、C4H8FeO4、C5H7FeNO4、C8H12FeN2O8、C12H10Fe3O14、C6H16FeO9、C19H19FeN7O10S、C10H16FeN2O8、C12H10Ca2FeO14、C2H6FeO6、C36H70FeO4、C6H6FeO7、C4H2FeO4、C36H21Cl2FeN9O14、C32H62FeO4、FeH2O2、C4H6FeO6、C6H8CaFeO7 +4、C4H10Cl2FeN2O4、C36H24Cl2FeN6O8、C6H14FeO7、C12H16FeO12、BFe、C32H16FeN8、C12H26FeO15、C12H10Fe3O14、FeH8I2O4、C4H10FeN2O8S、C30H24Cl2FeN6O8、C39H30Cl2FeN6O8、C12H14FeO12、C30H24FeN6 +2、C4H2FeO4 -2、C4H4FeO4、C10H16FeO4、C36H24FeN6O4S、C2H4FeO6、C2H2FeO6、C8H15Fe2O2 +4、C32H16FeN8、C12H16Fe3O14、C12H24FeO14、C2FeN2S2、C12H16FeN6O4、C14H20FeN3O10、C12H7FeN3O6S、C20H12FeN4、C12H16Ca2FeO14、C46H54FeO9、C6H5FeO7、FeH4O6S、C10H15FeN2NaO7、C10H6FeN4O8、Fe2P、C4H4FeO6、C14H26FeO16、Cl2FeH12O14、C4H8Cl2FeN2O4、C6Fe3N6、C4H12As2FeO8、C10H16FeO4、FeH20N2O14S2、C16H30FeO4、C40H40FeN8O4 +、Fe2Na8O21P6、C14H8FeO10、C14H8FeO4、C12H20FeO4、C8H8FeS、C5H4FeO、C2H3FeNO2、C10H14FeN2O8、C6H2FeN3O7 +、C2H2Fe、C10H6FeN2、C6H15FeN3O7、C72H124FeO8 -2、FeH22N2O15S2、C40H78FeO4、FeH2N2O6 +2、C44H86FeO4、C10H20FeN2O8S2、C20H38FeO4、C36H66FeO4、C24H46FeO4、C29H26FeP+、C36H64FeO6、C14H26FeO4、C26H28FeNP、C28H54FeO4、C36H32FeN4O4、C36H36FeN4O8、C6H9FeNO7 +、C5H6FeO2、C4H11BFeO4、C8H19BFeO4、C4H4FeO4S2、C6H6FeO7、C18H34FeO4、C12H20FeO13、C4H4FeO6、C5H7FeNO3、Fe3H8O4、C2FeN2S2、FeH2O2、Fe3H2O4、C44H28FeN4、C2H6FeO5、Fe2H6O11S2、C3H4FeN2O3、Fe3H2O9P2、C6H14Fe3N3O7 -3、C4H10FeN2O6、Cl2FeH2O、FeO4W、C6H5FeO3P、C6H8FeO7、FeTe、C4H2FeO4、C20H20Cl2FeN8、C14H12FeO6、C3H3FeO7P、C4H7FeNO4、FeO3Si、Cl2FeH12O6、Cl2FeH2O9、FeH10O9S、FeH12O10S、C8H17FeO3P、C4H14FeO8、Fe3H16O16P2、F6FeSi、C72H42FeN6Na6O22S7、FeH4O5S、C39H30FeN6O4S、C40H50O4、C4H10FeN2O4、C2H4FeN2O4S、Br2FeH2O、C98H200FeN10、C36H21FeN9O10S、C10H10Fe、C2H6FeN2、F6FeH12O6Si、C48H48FeN6O4S、FeO4S、C2H10FeN2O8S2、C44H27FeN5O、C30H24FeN6O4S、C6H8O6、C6H7NaO6、FeH4O2 +2、FeH2O+2、C3H7FeNO7S、C30H18FeN3NaO6、C2H18FeN2O12S2、C4H4FeO4、C7H7FeN4O+、Br2Fe、C18H22Cl2FeN2、C32H28FeN6O6S2、C12H14MgO12、C2H5FeNO6S、C45H60FeN2O8、C30H22Cl2FeN2、C38H26FeN8O2S2、C30H28FeN2O6、C14H12Cl6FeO4、C12H14Fe、C36H36Cl2FeN6O8、C17H14FeN4O4S、C24H30FeN4O4、C34H32ClFeN4O6、C12H12Fe、Fe3H14O12P2 +6、C32H16FeN8、FeS2、C16H15FeNO2 +2、C29H20FeO6、C23H28FeO2、C11H10FeO2、C13H14FeO2、C12H12FeO2、C46H48FeN4O6 +2、C47H59FeN13O8 +2、C46H59FeN13O8 +2、C48H62FeN12O8S+2、C50H65FeN13O8 +2、C48H63FeN13O8 +2、C48H62FeN12O8S+2、C55H76FeN14O9 +2、C25H19FeN3、C15H17FeN3OS+2、C22H23FeN3OS+2、C26H28ClFeN3、C28H33ClFeN4、C27H31ClFeN4、C29H35ClFeN4、C30H37ClFeN4、C28H33ClFeN4、C27H30ClFeN3、C26H28ClFeN3、C29H35ClFeN4、C27H30ClFeN5O+2、C41H38ClFeN5O3 +2、C42H41FeN5O3 +2、C41H38FFeN5O3 +2、C42H47FeN5O3 +2、C43H49FeN5O3 +2、C42H41FeN5O3 +2、C42H40ClFeN5O3 +2、C42H40ClFeN5O3 +2、C42H40FFeN5O3 +2、C41H45FeN5O3 +2、C42H47FeN5O3 +2、C41H39FeN5O3 +2、C22H25FeN5O5 +2、C24H23ClFeN4O2 +2、C24H23FFeN4O2 +2、C24H24FeN4O2 +2、C15H21FeN3S+2、C29H34FeN4O2 +2、C28H31ClFeN4O2 +2、C28H31FFeN4O2 +2、C30H35ClFeN4O3 +2、C30H35FFeN4O3 +2、C28H32FeN4O2 +2、C27H30FeN4O2 +2、C26H27ClFeN4O2 +2、C30H36FeN4O3 +2、C28H31ClFeN4O3 +2、C28H31FFeN4O3 +2、C28H32FeN4O3 +2、C27H29ClFeN4O3 +2、C26H27FFeN4O2 +2、C26H28FeN4O2 +2、C26H28FeN4O2 +2、C27H29FFeN4O3 +2、C27H30FeN4O3 +2、C26H27ClFeN4O3 +2、C26H27FFeN4O3 +2、C26H28FeN4O3 +2、C25H25ClFeN4O3 +2、C25H25FFeN4O3 +2、C25H26FeN4O3 +2、C24H23ClFeN4O3 +2、C24H23FFeN4O3 +2、C24H24FeN4O3 +2、C25H25ClFeN4O2 +2、C25H25FFeN4O2 +2、C25H26FeN4O2 +2、C25H26FeN4O2 +2、C29H32ClFeN7 +2、C33H32ClFeN7 +2、C22H27ClFeN3RuS+、C18H19ClFeN3RuS+、C19H19BFeO3 +2、C28H25ClFeN4O+2、C31H38FeN4O3、C29H34FeN4O3、C31H41FeN3O、C28H32FeN4O3、C26H29FeN3O2、C26H30FeN2O、C31H36FeN4O3、C30H35FeN5O4、C29H35FeN5O3、C32H41FeN5O3、C35H38FeN4O3、C32H40FeN4O3、C19H13BBr2F2FeO2、C19H14BClF2FeO2、C19H14BBrF2FeO2、C19H15BF2FeO2、C21H20FeO4、C20H18FeO3、C20H18FeO3、C20H18FeO3、C19H14F2FeO2、C19H14Br2FeO2、C19H15BrFeO2、C14H12FeO3、C21H19BF2FeO4、C20H17BF2FeO3、C20H17BF2FeO3、C20H17BF2FeO3、C19H13BF4FeO2、C19H13BCl2F2FeO2、C21H29AuCl2FeN4S+、C30H24Cl2FeN6 +2、C22H21Cl2FeN3 +2、C23H22FeN6 +2、C21H19FeN7 +2、C23H24FeN6O+2、C47H64FeN14O9、C46H60FeN12O10、C41H53FeN11O7、C47H65FeN15O8、C45H59FeN13O9、C42H54FeN12O7、C43H67FeN15O8、C48H65FeN13O8、C47H64FeN12O8、C54H77FeN17O9、C51H71FeN15O10、C19H16FeO2、C44H48FeN9O17P3、C13H9Cl2FeN3O6S、C19H15FeNO3、C20H18FeO2、C20H18FeO3、C21H20FeO3、C17H20FeN2O2、C18H15FeNO、C17H14FeOS、C17H14FeOS、C17H14FeO2、C22H22FeO4、C20H18FeO2、C20H18FeO2、C19H14Cl2FeO、C21H20FeO3、C48H28FeN4O8、C17H15FeNS、C34H30FeN4O4 -2、C30H26Br2FeN4O4、C10H18FeN2O7 +2、C14H12FeO4、C44H20Cl8FeN4、C64H64FeN8O12S4、C56H56FeN8O8S4、C56H44Br8FeN4、C56H52FeN4、C52H40FeN8O12S4、C44H32FeN8O8S4、或C44H28FeN4。在一些其它情况下，铁的来源具有化学式CaHbFecOdNeSfBrgClhPiNajAskKlAlmCrnVoIpBqFrTesWt、其中系数a，b，c，d，e，f，g，h，I，j，kl，m，n，o，p，q，r，s，t是可以等于0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20或其它在21至1000000000000之间的任何整数，其中C，H，Fe，O，N，S，Br，Cl，P，Na，As，K，Al，Cr，V，I，B，F，Te和W原子优选分别占据第一，第二，第三，第四，第五，第六，第七，第八，第九，第十，第十一，第十二，第十三，第十四，第十五，第十六，第十七，第十八，第十九，第二十位置。在一些情况下，化学式的至少一个原子可占据该式的20个位置中的任何一个。在一些其它情况下，铁的来源可包括选自下组的化学官能团：烷烃(R(CH2)nH)、烯烃(R2C＝CR2)、炔烃(RC≡CR')、苯衍生物(RC6H5)；含有卤素，卤代烷的基团(RX)、含氧，醇的组(ROH)、羰基(RCOR')、醛(RCHO)、酰卤(RCOX)、碳酸盐(ROCOOR')、羧酸盐(RCOO-),羧酸(RCOOH)、酯(RCOOR')、甲氧基(ROCH3)、氢过氧化物(ROOH)、过氧化物(ROOR')、醚(ROR')、半缩醛(RCH(OR')(OH))，半缩酮((RC(OR″)(OH)R')，缩醛(RCH(OR')(OR"))，缩酮((RC(OR″)(OR″′)R'),，原酸酯(RC(OR')(OR″)(OR″′))，杂环(PhOCOPh)，原碳酸酯(C(OR)(OR')(OR″)(OR″))，含有氮，酰胺(RCONR2)，胺(RNH2、R2NH、R3N、R4N+)，亚胺((RC(＝NH)R'、RC(＝NR”)R’、RC(＝NH)H、RC(＝NR')H，酰亚胺((RCO)2NR')，叠氮化物(RN3)，偶氮化合物(RN2R')，氰酸盐(ROCN，RNCO)，硝酸盐(RONO2)，腈(RCN，RNC)，亚硝酸盐(RONO)，硝基化合物(RNO2)，亚硝基化合物(RNO)，肟(RCH＝NOH)，吡啶衍生物(RC5H4N)，含硫基团，硫醇(RSH)，硫化物(RSR')，二硫化物(RSSR')，亚砜(RSOR'))，砜(RSO2R')，亚磺酸(RSO2H)，磺酸(RSO3H)，硫氰酸盐(RSCN，RNCS)，硫酮(RCSR')，Thial(RCSH)，含有ph的基团磷，膦(R3P)，膦酸(RP(＝O)(OH)2)，磷酸盐(ROP(＝O)(OH)2)，磷酸二酯(HOPO(OR)2)，含硼的基团，硼酸(RB(OH)2)，硼酸酯(RB(OR)2)，硼酸(R2BOH)，硼酸酯(R2BOR)，以及这些组中的几个组合。在一些其它情况下，铁源可以是铁螯合剂。在一些情况下，铁源的量是铁源或铁的量或浓度，优选源自铁源，优选源于预生长和/或生长培养基。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中预生长培养基中的铁或铁源由Fe2+和/或Fe3+组成或包含Fe2+和/或Fe3+。
在一些情况下，当铁源在其化学式中包含Fe2时，铁源包含Fe2+。在一些其它情况下，当铁源在其化学式中包含Fe 3时，铁源包含Fe3+。
本发明涉及根据本发明的方法，其中预生长培养基中铁或铁源的浓度低于20μM。在一些情况下，预生长培养基中铁或铁源的浓度低于10100、1050、1020、1010、105、103、102或20μM。在一些其它情况下，预生长培养基中铁或铁源的浓度大于0、10-50、10-20、10-5、10-1、1、5、10或20μM。在其它一些情况下，预生长培养基中铁或铁源的浓度在10-50和1050、10-10和1010、10-10和105、10-10和103之间、或在10-10和1μM之间。
本发明涉及根据本发明的方法，其中生长培养基包含铁或至少一种铁源，其中铁或铁源的性质和/或数量允许通过生成纳米颗粒的细胞生成纳米颗粒以及细胞生长。
本发明涉及根据本发明的方法，其中生长培养基的铁源与预生长培养基的铁源相同。
本发明涉及根据本发明的方法，其中生长培养基中铁或铁源的浓度大于或等于预生长培养基中铁或铁源的浓度。
在一些情况下，生长培养基中铁或铁源的浓度低于10100、1050、1020、1010、105、103、102或20μM。在一些其它情况下，生长培养基中铁或铁源的浓度大于0、10-50、10-20、10-5、10-1、1、5、10或20μM。在其它一些情况下，生长培养基中铁或铁源的浓度在10-50和1050,10-10和1010,10-10和105,10-10和103之间，或10-10和1μM之间。
本发明涉及根据本发明的方法，其中生长培养基由补料分批培养基补充。
在本发明的一个实施方式中，补料分批培养基包含与预生长和/或生长培养基共有的至少一种来源。在一些情况下，该来源的浓度等于或在补料分批培养基中比在预生长和/或生长培养基/培养基中大至少1.00001、1.1、2、5、10、103或105。在一些其它情况下，该来源的浓度在补料分批培养基中比在预生长和/或生长培养基/培养基中低至少105,103,10,1,1.1或1.00000001。
本发明涉及根据本发明的方法，其中补料分批培养基包含浓度大于10-50、10-20、10-10、10-5、10-1、1、5、10、20、50、100、103或105μM。在一些其它情况下，补料分批培养基包含浓度低于1050、1020、1010、105、102、10-2、10-10或10-20M的铁或铁源。在其它一些情况下，补料分批培养基包含铁或铁源，其浓度在10-50和1050,10-15和1015,10-10和105,10-5和105、10-3和103μM之间，或0.5nM和50μM之间，优选将补料分批培养基加入生长培养基之前。
在本发明的一个实施方式中，补料分批培养基是酸性的或pH值低于7,6,5,4或3，优选低于2.在一些情况下，补料分批培养基具有pH大于0或1。
本发明涉及根据本发明的方法，其中补料分批培养基以10-15升每小时至1015升每小时之间或10-15微摩尔铁每小时至1015微摩尔铁每小时之间的速率引入到生长培养基中。在一些情况下，补料分批培养基以低速率添加到生长培养基中，优选以低于10100、1050、1020、1010、105、102、10、5、1、10-2、10-3、10-5或10-10升补料分批培养基每分钟或微摩尔铁每分钟的速率添加到生长培养基中，优选当生长培养基中的细胞分裂数低时，优选低于1020、1010、105、103、10,个细胞分裂每秒或每小时或每天或每月。在一些其它情况下，补料分批培养基以高速率加入生长培养基中，优选以大于10-100、10-50、10-20、10-10、10-5、10-2、1、5、10、102、103、105或1010升补料分批培养基每分钟或微摩尔铁每分钟，优选当生长培养基中细胞分裂的数量大时，优选大于1、2、5、10、103、105、1010或1020，细胞分裂每秒或每小时或每天或每月。在某些情况下，在生长步骤的两个子步骤之间，补料分批培养基的流量减少，优选地，大于倍数1.0000001、1.00001、1.0001、1.01、1.1、1.2、1.5、2、5、10、103、105、107或109。在一些其它情况下，在生长步骤的两个子步骤之间，补料分批培养基的流量增加，优选大于倍数0000001、1.00001、1.0001、1.01、1.1、1.2、1.5、2、5、10、103、105、107或109.
在本发明的一个实施方式中，在加入生长培养基之前，补料分批培养基的铁浓度比生长培养基的铁浓度大至少为1.000001、1.001、1、1.5、2、5、10、102、103或105倍。
在本发明的另一个实施方式中，优选在加入生长培养基后，补料分批培养基成为生长培养基的一部分。
本发明涉及根据本发明的方法，其中根据本发明的预生长和/或生长培养基仅包含一种维生素选自泛酸钙，叶酸，肌醇的维生素，烟酸，对氨基苯甲酸，盐酸吡哆醇，核黄素，盐酸硫胺以及这些维生素的任何衍生物。
在一些情况下，预生长和/或生长培养基可包含少于1050、1020、1010、105、103、100、75、50、25、10、5、3、2或1种维生素或不同的维生素。在一些情况下，不同的维生素可以是包含至少1、2、5、10、102、103、105、1010、1020或1050种不同化学元素的维生素。在一些其它情况下，预生长和/或生长培养基包含大于1、2、5、10、102、103、105或1010种维生素或不同维生素。
在某些情况下，维生素可以是水溶性维生素。在其它一些情况下，维生素可以是脂溶性维生素。在其它一些情况下，维生素可以属于维生素A，D，E，K，B1，B2，B3，B5，B6，B7，B9，B12或维生素C。在其它一些情况下，维生素不是由生成纳米颗粒的细胞产生的。在其它一些情况下，维生素可以是用于治疗由维生素缺乏引起或与维生素缺乏有关的疾病的一种维生素。
在本发明的另一个实施方式中，维生素选自：腺苷钴胺素，氨基苯甲酸，抗坏血酸，生物素，钙D-(+)-泛酸，胡萝卜素硫胺素，类胡萝卜素β，胆钙化醇(D3)，氰钴胺，氰钴胺，麦角钙化醇(D2)，叶酸，叶酸，亚叶酸，羟钴胺素，肌醇，甲基萘醌(K2)，甲钴胺，烟酸，烟酰胺，烟酰胺，烟酰胺核苷，烟酸，泛酸，叶绿醌(K1)，吡哆醛，吡哆胺，吡哆醇，对硫辛酸，吡哆醛，吡哆胺，吡哆醇，盐酸吡哆醇，视黄醛，维甲酸，视黄醇，核黄素，硫胺素，生育酚或生育三烯酚，以及这些维生素其中一种或几种的衍生物或组合。
在本发明的另一个实施方式中，生长培养基中包含的至少一种维生素是生物素，叶酸，核黄素，烟酸或硫胺素。
在一些情况下，预生长培养基中包含的维生素与生长培养基中包含的维生素相同。在一些其它情况下，包含在预生长培养基中的维生素与包含在生长培养基中的维生素不同。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中包含在预生长和/或生长培养基/培养基中的至少一种维生素的浓度低于10100、1050、1020、1010、105、103、10、1、10-1、10-3、10-4、10-6、10-9、10-20、10-50或10-100M，或优选低于0.002mol/L.
在本发明的另一个实施方式中，预生长和/或生长培养基/培养基包含至少一种维生素或一种化学元素在其中包含至少一种维生素的浓度大于10-100、10-50、10-20、10-10、10-5、10-4、10-3、或10-1、1、10、102、103、105或1010M.
本发明还涉及根据本发明的方法，其中所述预生长和/或生长培养基包含至少一种浓度较低的维生素，其中比碳，氮，硫，硫酸盐，磷，磷酸盐，钙，钾，镁，氧，氢和/或铁的来源低于，优选大于1.0001、1.2、1.5、2、5、10、103或105倍。在一些情况下，细胞不需要大量的维生素来生长，分裂和/或合成纳米颗粒。
本发明还涉及根据本发明的方法，其中预生长和/或生长培养基/培养基包含每克或每毫升生长或预生长培养基，小于：i)1mg酵母提取物，ii)1mg酵母提取物的至少一种组分，iii)1mg蛋白胨，iv)1mg至少一种蛋白胨组分，v)1mg CMR试剂，vi)，1mg至少一种螯合剂，vii)1mg至少一种氨基酸，viii)1mg毒性或细胞毒性化合物，和/或ix)1mg至少一种重金属。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含酵母提取物，蛋白胨，CMR试剂，螯合剂，氨基酸，毒性或细胞毒性化合物和/或重金属中的浓度，低于10100、1050、1020、1010、105、102、10、1、10-3或0-5μg酵母提取物，蛋白胨，CMR剂，螯合剂，氨基酸和/或重金属每升或每毫升预生长和/或生长培养基/培养基。在某些情况下，当酵母提取物，蛋白胨，CMR剂，螯合剂，氨基酸，毒性或细胞毒性化合物和/或重金属已经从预生长和/或生长培养基中除去或不包含在预生长中时，就会发生这种情况。。
在本发明的一个实施方式中，第一和/或第二培养基/培养基包含酵母提取物，蛋白胨，氨基酸和/或重金属中的浓度大于10-100、10-50、10-20、10-10、10-5、10-2、10-1、1、10、103或105μg酵母提取物，蛋白胨，氨基酸和/或重金属每升或每毫升预生长和/或生长培养基/培养基。在一些情况下，当酵母提取物，蛋白胨，CMR剂，螯合剂，氨基酸和/或重金属已经(优选地不主观刻意的)添加到预生长和/或生长培养基/培养基中时，可能发生这种情况。
在本发明的一个实施方式中，酵母提取物是或包含B组的肽，氨基酸，嘌呤碱基，嘧啶碱基和/或水溶性维生素。在本发明的一个实施方式中，氨基酸是丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸和/或缬氨酸。
在本发明的一个实施方式中，重金属是砷(As)，镉(Cd)，铬(Cr)，铜(Cu)，汞(Hg)，镍(Ni)，铅(Pb)，硒(Se)和/或锌(Zn)。
在本发明的一个实施方式中，对于繁殖具有致癌性，诱变性或毒性的试剂(也称为CMR试剂)优选为次氮基乙酸，三钠盐和/或硼酸。
在本发明的一个实施方式中，毒性或细胞毒性化合物是导致细胞死亡的化合物，优选生成纳米颗粒的细胞，优选当其引入到预生长和/或生长培养基时，优选浓度大于10-10、10-5、10-2、1、5、10、103或10μM,，优选浓度为10-10和1010μM之间。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基/培养基含有/不包含选自下组的矿物质：选自：C6H6NO6Na3，次氮基乙酸三钠盐，MnO4SH2O，锰(II)硫酸盐一水合物，NaCl，氯化钠，CoN2O6 6H 2O，六水合硝酸钴(II)，O 4SZn 7H 2O，七水硫酸锌，CuO 4S 5H2O，五水合硫酸铜(II)，AlKO 8S 2 12H 2O，十二水合硫酸铝钾，H3BO3，硼酸，Na2MoO4·2H2O，钼酸钠二水合物，Cl2Ni6H2O，氯化镍(II)六水合物，Na2SeO3，亚硒酸钠，以及这些化合物中的一种或几种的衍生物或组合。
在本发明的一个实施方式中，预生长和/或生长培养基包含一定浓度的矿物质，其低于10100、1050、1020、1010、105、102、10、1、10-1、10-3或10-5μg矿物质每升或毫升生长培养基。在一些情况下，当从预生长和/或生长培养基中除去矿物质时，可能发生这种情况。
在本发明的一个实施方式中，第一种(预生长)和/或第二种生长培养基包含一定浓度的矿物质中，其大于10-100、10-50、10-20、10-10、10-5、10-2、10-1、1、10、103或105μg矿物质每升或每毫升生长培养基。在一些情况下，当矿物质已经(优选不主观刻意的)被从生长和/或生长培养基/培养基移除时，可能发生这种情况。
本发明还涉及根据本发明的方法，其包括通过从纳米颗粒中除去至少一种杂质来纯化高纯度氧化铁纳米颗粒的附加步骤。
在本发明的一个实施方式中，纯化高纯度氧化铁纳米颗粒的附加步骤在于从纳米颗粒中除去杂质和/或使纳米颗粒中包含的杂质变性和/或破坏杂质。
在本发明的一个实施方式中，纯化纳米颗粒的附加步骤之前是从细胞中分离或提取纳米颗粒的前述步骤。在一些情况下，前述步骤是回收纳米颗粒的步骤。在一些情况下，前述步骤通过以下步骤进行：i)将优选从生长步骤获得的细胞与洗涤剂如KOH或NaOH混合，ii)在大于-270、-250、-200、-150、-100、-50、-30、-10、-5、0、5、10、20、30、50、75、100、150、200、500、103、105或1010℃的温度下，或介于-270和1010之间-100和105之间，或介于0和100℃之间下加热细胞，iii)温度梯度大于10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、2、5、10、103、105或1010℃/小时，分钟或秒，或介于10-50和010℃每小时，分钟或秒，iii)应用对细胞的压力，优选大于100、500、103、104、105、106、107、108或109个大气压，或包含在1到109个大气压之间，例如使用法压，和/或，iv),优选以大于10-50、10-20、10-5、10-1、1、10、102、103、105或1010W的功率对细胞进行超声处理。
在本发明的另一个实施方式中，纯化纳米颗粒的附加步骤能够除去：i)大于10-20、10-10、10-5、10-2、10-1、1、5、10、25、50、75、80或90％质量百分比的杂质ii)高于10-50、10-20、10-10、10-5、10-1、1、5、10、103、105或1010μg杂质每克纳米颗粒。
在本发明的一个实施方式中，优选通过纯化纳米颗粒的附加步骤除去的杂质是碳或含碳材料和/或不是氧化铁。优选地，这种/这些杂质位于纳米颗粒的涂层中。
在本发明的一个实施方式中，从纳米颗粒的核和/或涂层中除去杂质，优选从纳米颗粒的涂层中除去杂质。优选地，去除的杂质是浅杂质。在一些其它情况下，被去除的杂质是深杂质。
本发明还涉及通过从纳米颗粒中除去至少一种杂质来纯化高纯度氧化铁纳米颗粒的方法的附加步骤，包括至少一个加热步骤，其中纳米颗粒的温度增加至温度T0，然后在加热时间内保持在T0，加热时间优选地包括在1秒至1分钟，1秒和1小时，1秒和12小时，1秒和1天，1秒和1周之间，1秒和1个月，或1秒至1年，其中T0优选地包括在-200和105，-100和105，-50和105，-10和105,0和105℃，10和105，20和105、30和105,100和105、200和105，100和104,100和103，或100和500℃之间。
本发明还涉及通过从纳米颗粒中除去至少一种杂质来纯化高纯度氧化铁纳米颗粒的方法的附加步骤，其包括至少两个加热步骤，其中：
-在步骤1期间，将纳米颗粒的温度升高至温度T1，然后在1秒至20年的加热时间内保持在T1，其中T1在150℃至250℃之间。
-在步骤2期间，将纳米颗粒的温度升高至温度T1，然后在1秒至20年的加热时间内保持在T1，其中T2在350℃至450℃之间。
在一些情况下，纯化高纯度氧化铁纳米颗粒的方法或加热步骤的附加步骤可称为纯化方法。
本发明涉及从高纯度氧化铁纳米颗粒中除去至少一种杂质的方法，包括步骤1和2之间的附加步骤，其中纳米颗粒的温度升高至温度T3，然后在1秒至20年的加热时间内保持温度为T3。其中T3为250℃至350℃。
在一些情况下，在小于100年，50年，20年，10年，5年，2年，1年，11个月，6个月，3个月，2个月，1个月，3周，2周，1周，6天，5天，3天，1天，23小时，12小时，6小时，1小时，50分钟，30分钟，20分钟，10分钟，5分钟，2分钟，1分钟，50秒，30秒，10秒，1秒，1毫秒或1微秒的加热时间期间，纳米颗粒的温度保持在温度T1，T2和/或T3。在一些其它情况下，在大于1微秒，1毫秒，1秒，10秒，30秒，50秒，1分钟，2分钟，5分钟，10分钟，1小时，6小时，12小时，23小时，1天，3天，5天，6天，1周，2周，3周，1个月，2个月，3个月，6个月，11个月，1年，2年，5年，10年，20年，50年或100年的加热时间期间，纳米颗粒的温度保持在温度T1，T2和/或T3。在其它一些情况下，在1微秒至100年，1秒和20年，1秒和1年，1秒和1个月，1秒和1天，1分钟和1天，5分钟和1天，10分钟和12小时，30分钟和6小时，或30分钟和3小时之间的加热时间内，纳米颗粒的温度保持在温度T1，T2和/或T3。
在本发明的一个实施方式中，加热时间大于温度升高至T1，T2和/或T3所持续时间，优选大于1.001,1.1,1.5,2,5,10,103,105或1010倍。
在某些情况下，T1介于-273℃和250℃之间，-200℃和250℃，-100℃和250℃，0和250℃，50C和250℃，150℃和250℃之间，或在180℃和220℃之间。在一些其它情况下，T2包括在200和105、250和105、300和105、350和105、350和103、350和500、350和450之间，或者在360和400℃之间。在某些情况下，T3包括在-273和105，-200和103，-100和500，-50和200,0和500、100和500、200和500、200和400之间，或者在250和350℃之间。
在本发明的又一个实施方式中，T3包含在T1和T2之间。在某些情况下，T3低于T2，优选高于1.0001、1.1、1.2、1.5、2、5、10、103或105倍.在其它一些情况下，T3大于T1，优选大于高于1.0001、1.1、1.2、1.5、2、5、10、103或105倍。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒的温度是用于加热纳米颗粒和/或包含纳米颗粒的加热装置或炉的温度，优选在通过纯化方法处理纳米颗粒之前，期间或之后。
在本发明的一个实施方式中，分隔T1和T2的温度间隔，指定为[T1，T2]，使得：i)，纳米颗粒显示重量或质量的最大变化或损失以温度为函数，并且/或ii)纳米颗粒的重量或质量的变化或损失随时间变化的函数的导数是最大的。
在本发明的一个实施方式中，比率[％W(T2)-％W(T1)]/(T2-T1)，其中％W(T2)和％W(T1)是纳米颗粒分别在T2和T1处的重量或质量百分比，10-50、10-30、10-20、10-10、10-5、0.01、0.02、0.03、0.05、0.1、0.2、0.3、0.5、1、10或105％/℃。在一些情况下，当纳米颗粒中的碳质量百分比(优选在通过纯化方法处理纳米颗粒之前)的比例很大时，该比率很大，优选大于10-20、10-10、10-5、10-2、10-1、1、5、10、20、50、75、85、95或100％/℃。
在本发明的另一个实施方式中，比率[％W(T2)-％W(T1)]/(T2-T1)低于1050、1030、1020、1010、105、10、5、2、1、0.5、0.05、10-3、10-5、10-10或10-20％/℃。在一些情况下，当纳米颗粒中的碳质量百分比(优选在通过或通过纯化方法处理纳米颗粒之前)的比例很低时，该比率很低，优选低于100、95、80、70、50、30、20、10、5、2、1、10-1、10-3、10-5、10-10或10-20％/℃。
在本发明的一个实施方式中，纳米颗粒的温度保持在T1，T2和/或T，当T1，T2和/或T3变化小于105、103、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5、3、2、1、10-5、10-10或10-20％时。在某些情况下，对于每个温度T1、T2、和/或T3，该百分比等于Tmaxi-Tmini/Tavi,，其中Tmaxi、Tmini、和Tavi(i＝1,2,3)是在加热时间期间或在加热步骤期间达到的最大值，最小值，以及平均温度，优选在温度保持在温度T1、T2、和/或T3之后或当温度保持在温度T1、T2、和/或T3时。在一些情况下，当炉子或加热装置能够在没有大的波动的情况下保持温度稳定和/或当纳米颗粒不易于发生吸热和/或放热反应时，该百分比低。在一些情况下，吸热反应是其中热或能量从纳米颗粒周围的介质转移到纳米颗粒的反应。在一些其它情况下，放热反应是其中热或能量从纳米颗粒转移到纳米颗粒周围的介质的反应。
在本发明的一个实施方式中，当纳米颗粒的温度变化高于105、103、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5、3、2、1、10-5、10-10或10-20％时，纳米颗粒的温度不保持在T1，T2和/或T3。在一些情况下，当炉子或加热装置不能在没有大的波动的情况下保持温度稳定和/或当纳米颗粒易于发生吸热和/或放热反应时，该百分比很大。
在本发明的一个实施方式中，温度T1和/或T2由下式确定：
i)，测量纳米颗粒的重量或质量百分比随温度的变化当纳米颗粒在两个温度TT<T1和TT>T2之间被加热时，其中TT<T1低于T1且TT>T2大于T2，
ii)测量或代表或考虑或检查或使用该百分比变化的导数的至少一个峰值作为温度的函，
iii)估计或推断纳米颗粒的重量或质量百分比随温度的变化，该变化最大的温度区间，其中该温度区间的最小和最大温度分别为T1和T2，
iv)从纳米颗粒的重量或质量百分比变化的导数曲线中至少一个峰的位置估算或推导出两个温度T1和T2，分别得到导数曲线开始和结束峰值的最小值，T3由导数曲线峰值中间的最大值得出，以及
v)从纳米颗粒的热通量随温度变化的曲线中的至少一个峰的位置，估计或推断温度T1、T2、T3,，优选位于至少一个峰的开始处。
在一些情况下，温度位于或对应或从哪里峰值开始显示纳米颗粒的重量或质量百分比的变化的导数随温度变化而减少是在峰的开始处。在一些其它情况下，温度位于或对应或从哪里峰值开始显示纳米颗粒的重量或质量百分比的变化的导数随温度变化而增加是在峰的结束处。
在本发明的另一个实施方式中，纳米颗粒的热通量是由纳米颗粒产生或从纳米颗粒释放或源自纳米颗粒的热通量，优选当纳米颗粒用加热装置如炉加热时。优选地，热通量可以用设备或使用热分析方法，或使用差示热分析(DTA)或使用差示扫描量热法(DSC)来测量。
在本发明的一个实施方式中，根据本发明的纯化方法的加热步骤i，其中i优选为大于或等于0的整数，包括以下阶段中的至少一个，其中：
-在第一阶段期间，在ti1P时间段内，纳米颗粒的温度从温度Ti升高到温度Tiav，
-在第二阶段期间，在ti2P时间段内，纳米颗粒的温度保持在温度Tiav，以及
-在第三阶段期间，在ti3P时间段内，纳米颗粒的温度从Tiav降低至Tf。
本发明还涉及根据本发明的纯化方法，其包括至少一个加热步骤i，其中加热步骤包括以下第一，第二和/或第三阶段中的至少一种，其中：
-在第一阶段期间，在ti1P时间段内，纳米颗粒的温度从温度Ti升高到温度Tiav，
-在第二阶段期间，在ti2P时间段内，纳米颗粒的温度保持在温度Tiav，以及
-在第三阶段期间，在ti3P时间段内，纳米颗粒的温度从Tiav降低至Tf。
在一些情况下，Ti和/或ti1P比Tiav和/或ti2P低至少1.0001,1.1,1.5,2,5,10或100倍。在一些情况下，Tiav等于T1，T2或T3，和/或ti1P等于温度增加到达Ti的时间。在其它一些情况下，Tf和/或ti3P与Ti和/或ti1P的差异不大于1.0001、1.1、1.5、2、5、10、102或105倍。
本发明还涉及根据本发明的方法，优选纯化方法，其中从纳米颗粒中除去高于10％质量的碳或含碳材料，其中该百分比基于比值(％CAT-％CBT)/％CBT，其中％CAT和％CBT分别是在用该方法处理纳米颗粒之前和之后碳或碳质材料的百分比。
在某些情况下，(％CAT-％CBT)/％CBT大于10-50、10-20、10-5、10-2、10-1、1、5、10、50、75、90、95或99％.。这种情况可以是当纯化方法有效时或者在用纯化方法处理纳米颗粒之前纳米颗粒中包含的碳或碳质材料的量低于某一阈值时，优选低于9、90、70、60、50、40、30、20、10或1％。
在一些其它情况下，(％CAT-％CBT)/％CBT低于99％，90％，70％，60％，50％，40％，30％，20％，10％或1％。这种情况可以是当纯化方法效率不高时或者在用纯化方法处理纳米颗粒之前纳米颗粒中包含的碳或碳质材料的量大于某一阈值时，优选大于99、90、70、60、50、40、30、20、10或1％。
在其它一些情况下，(％CAT-％CBT)/％CBT介于0.1和100,1和99,10和99,50和99之间，或介于80和99％之间。
本发明涉及通过根据本发明的方法获得的高纯度基于氧化铁的纳米颗粒。
本发明还涉及高纯度纳米颗粒或通过该方法不能获得的高纯度纳米颗粒。
在本发明的一个实施方式中，高纯度纳米颗粒，优选这些纳米颗粒的涂层，包含：i)每克纳米颗粒0.8至0.999999999g氧化铁，和/或ii)10-40至105μg之间每克纳米颗粒的杂质。
在本发明的一个实施方式中，高纯度纳米颗粒包含碳或碳质材料的质量百分比低于90％，10％，5％，2％，优选1％，0.5％，0.4％或0.3％。在一些情况下，如此低的碳质量百分比使得能够用不源自生成纳米颗粒的细胞的涂层涂覆纳米颗粒。
在本发明的一个实施方式中，高纯度氧化铁纳米颗粒的SAR(比吸收率)大于10-100、10-50、10-20、10-10、10-5、10-3、10-1、1、10、103或105瓦特每克纳米颗粒。在一些情况下，当纳米颗粒中的杂质量最低时，纳米颗粒的SAR是最大的。在一些情况下，高纯度氧化铁纳米颗粒的SAR为10-100和10100、10-1和105、或者0.1和103之间瓦特每克纳米颗粒。在一些情况下，纳米颗粒的SAR与纳米颗粒的温度随时间的变化(ΔT/δt)的斜率(优选初始斜率)成比例，优选被诸如水，生物材料，主体部位或组织包围，其中(ΔT/δt)优选以℃/sec估计，其中SAR＝α(ΔT/δt)。在一些情况下，α＝Cv/Cnano，其中Cv是比热容，优选包含纳米颗粒的水，生物材料，主体部位或组织，并且Cnano是纳米颗粒浓度或纳米颗粒的数量或总量，优选其被包含在水，生物材料，主体部位或组织中。在一些情况下，通过将高纯度氧化铁纳米颗粒暴露于辐射，优选产生热的辐射，优选激光，磁场，交变磁场，声波，超声，射频来测量SAR。
在本发明的一个实施方式中，高纯度氧化铁纳米颗粒的尺寸分布低于1050、1020、1010、105、103、102、10、1、10-1、10-2或10-5nm。在一些情况下，当根据本发明的方法能够制造具有低尺寸分布的纳米颗粒时，纳米颗粒尺寸分布低。
在本发明的另一个实施方式中，高纯度氧化铁纳米颗粒，优选浓度大于0-6、10-3、10-1、1或10mg纳米颗粒每毫升或每毫立方米或每个细胞，破坏高于1、10、103、106或109个细胞。
本发明还涉及高纯度氧化铁纳米颗粒以高于10-50、10-30、10-10、10-5、10-2、10-1、1、5、10、50、102、103或105毫克纳米颗粒或包含与纳米颗粒中的毫克铁，优选每个细胞，优选每升预生长和/或生长培养基/介质的产率生成。
本发明还涉及通过根据本发明的方法获得的纳米颗粒，其中纳米颗粒生成的产率低于1050、1030、1010、105、102、10、5、1、10-1、10-2、10-3或10-5毫克纳米颗粒或包含在纳米颗粒中毫克铁，优选每个细胞，优选每升预生长和/或生长培养基。
本发明还涉及根据本发明的基于高纯度氧化铁的纳米颗粒，其中高纯度氧化铁纳米颗粒是磁小体。
在本发明的一个实施方式中，磁小体是由趋磁细菌产生的纳米颗粒，其优选在以下步骤中的至少一个之后被处理：i)纳米颗粒被从细菌中提取和/或分离，优选获得包含被生物膜覆盖的结晶矿物质的磁小体，ii)优选使用纯化步骤除去生物膜，iii)用不是来自纳米颗粒生产细胞的涂层涂覆磁小体以使其稳定，优选避免磁小体聚集和/或沉积。本发明还涉及组合物，药物，医疗装置，诊断组合物，治疗组合物或化妆品组合物，其包含根据本发明的高纯度氧化铁纳米颗粒。
在本发明的另一个实施方式中，高纯度氧化铁纳米颗粒产生：i)医学或治疗活性，例如通过破坏病理细胞，病毒，细菌，癌细胞，或通过对健康细胞的毒性低于病理学细胞，病毒，细菌，癌细胞，ii)诊断活性，例如通过检测病理细胞，病毒，细菌，癌细胞，或通过对健康组织的毒性较小，和/或iii)化妆品活动，例如通过改善人的外观。
在本发明的另一个实施方式中，高纯度氧化铁纳米颗粒是非免疫原性的或无热原的。在这种情况下，它们优选：i)吸引或导致出现少量免疫细胞，优选少于1、5、10、103、1010、1050或10100个免疫细胞和/或ii)产生生物体的温度增加低于105、103、102、50、20、10、5、2、1或0.1C。
本发明还涉及根据本发明的纳米颗粒，优选基于高纯度氧化铁的纳米颗粒，用于治疗疾病，其优选地选自：i)与细胞增殖相关的疾病其与健康个体中的细胞增殖不同，ii)与病理细胞(例如身体部分或个体中的肿瘤或癌细胞)的存在相关的疾病，iii)与病理部位的存在相关的疾病，即个体或身体部位中包含病理细胞的部位iv)身体部位的疾病或病症或功能障碍，v)一种与抗辐射或抗声波或抗激光或抗磁场细胞存在相关的疾病，vi)感染性疾病，vii)自身免疫性疾病，viii)神经病理学，ix)癌症，x)肿瘤，xi)包含或由于至少一种癌症引起的疾病或肿瘤细胞，xii)皮肤病，xiii)内分泌疾病，xiv)眼病或紊乱，xv)肠道疾病，xvi)交流障碍，xvii)遗传性疾病，xviii)神经系统疾病，xix)语音障碍，xx)外阴阴道疾病，xxi)肝脏疾病，xxii)心脏疾病，xxiii)加热障碍，xxiv)情绪障碍，xxv)贫血，优选铁缺乏症，xxvi)人格障碍，xxvii)艾滋病，特别是神经辅助，xxviii)帕金森病，xxix)阿尔茨海默病，xxx)细菌和/或真菌感染或污染，xxxi)血液疾病，例如由于不存在或缺乏有效凝血，和xxxii)由于免疫功能缺陷或免疫疾病引起的疾病。
在本发明的一个实施方式中，选自下组的癌症或肿瘤：器官癌，血癌，生物体系癌，肾上腺癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，脑癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，眼癌，胆囊癌，心脏癌，肾癌，喉癌和下咽癌，白血病，肝癌，肺癌，鼻腔和鼻窦癌，鼻咽癌，神经母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，口腔和口咽癌，骨肉瘤癌，卵巢癌，胰腺癌，胰腺阴茎癌，前列腺癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤，皮肤癌，小肠癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫癌，子宫肉瘤癌，阴道癌，外阴癌，华氏巨球蛋白血症，圣母细胞瘤，城堡病，尤因肿瘤家族，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤，骨髓增生异常综合征垂体瘤，以及妊娠滋养细胞疾病，霍奇金病，卡波西肉瘤，恶性间皮瘤和多发性骨髓瘤等癌症。
在本发明的另一个实施方式中，根据本发明的纳米颗粒被用于疾病治疗发生于或激发于纳米颗粒暴露于辐射时，并且优选当纳米颗粒未暴露于辐射不被发生或激活。
在另一个实施方式中，辐射是激光，声波，例如超声，X射线，伽马射线和/或磁场，优选是交替磁场。
在另一个实施方式中，辐射的功率或强度在10-50、10-20、10-10、10-5、10-1、0、1mT、T、W、W/cm、W/cm2或W/cm3和1、5、10、103、105、1010、1020或1050mT、T、W、W/cm、W/cm2或W/cm3之间。
在本发明的另一个实施方式中，在本专利申请的每个单独的实施方式或部分或句子中描述的，优选纳米颗粒或方法的性质或特征，可以被组合以产生性质或特征，优选纳米颗粒或方法。
在本发明的又一个实施方式中，当化合物诸如纳米颗粒或化学元素的在条件1(P1)中具有比条件2(P2)中的性质更高，更长或更大的倍数α时，这意味着P1＝αP2或P1＝α+P2，其中α优选是大于1或0的数字或整数。
在本发明的又一个实施方式中，当化合物诸如纳米颗粒或化学元素在条件1(P1)中具有比条件2(P2)中的性质更小或更短的因子α时，这意味着P1＝P2/α或P1＝P2－α，其中α优选是大于1或0的数字或整数。
通过以下非限制性实施方式进一步公开本发明。
例子
材料与方法
用于评估细菌生长的所有趋磁细菌悬浮液的光密度测量：趋磁细菌的不同悬浮液的光密度在565nm处测量，命名为OD565nm，使用Secomam UviLine9400分光光度计。OD565nm的值与悬浮液中细菌的浓度成比例。
使用光学显微镜在施加磁场的情况下观察活的趋磁细菌并测量其磁响应：将1mL的MSR-1趋磁细菌悬浮液以14500rpm离心10分钟。移除生长培养基并用一定体积的PBS0.1X替换以达到OD565nm为0.5。将1μL这种MSR-1趋磁细菌悬浮液置放于平行显微镜载玻片上(Menzel-
24mm×60mm，0.13-16mm厚度)，使用具有40倍放大率的Zeiss Primo Vert光学显微镜进行显微镜观察。将四个强度为1.3T的小立方体钕磁铁(Supermagnet，N42W-10-N 10x10x10mm)放置在显微镜平台上并距离细菌悬浮液～2cm，使其产生的磁场平行于观察者的位置或平行于两个双筒望远镜之间的线(位置1)或垂直于该位置(位置2)。在将磁体定位在位置1或2 20秒后，通过考虑200个趋磁细菌来估计在磁场方向上排列的细菌百分比。未与磁体产生的磁场在相同方向上排列的细菌被认为是非磁性的。他们的号码被指定为nBNM。在磁体产生的磁场方向上排列的细菌被认为是磁性的。他们的号码被指定为nBM。然后通过nBM/(nBM+nBNM)给出磁性细菌的百分比。趋磁细菌的正磁响应对应于nBM/(nBM+nBNM)>0.5。趋磁细菌的的负磁响应对应于nBM/(nBM+nBNM)<0.5。在一些情况下，磁性细菌的百分比可以通过在显微镜下在磁场存在下的光学观察来测量。
细胞内铁浓度的测量：趋磁细菌内的铁浓度通过破坏性铁测定法测定。为此，将2mL MSR-1趋磁细菌以14500g离心10分钟。然后用1X PBS和MilliQ水洗涤细菌沉淀两次。第二次洗涤后，收集细菌沉淀，在化学罩下将1mL 12N盐酸(HCl)加入沉淀中。在300rpm的搅拌下将样品在75℃下加热2小时，以将细胞内铁转化为Fe3+和Fe2+离子。然后用过氧化氢(H2O2)以20％将Fe2+离子氧化成Fe3+。通过在酸性介质中加入硫氰酸钾(KCN，2mol/L)显示出Fe3+离子的存在，这导致形成红橙色溶液，其颜色取决于样品中Fe3+的浓度。一旦加入KCN，溶液的吸光度在476nm处测量。然后使用在476nm处测量的吸光度值与氯化铁(III)中的浓度之间的确定关系来估计样品中的铁浓度。该方法可以估计总的细胞内铁浓度。
通过ICP-AES分析磁小体的元素化学组成：发酵后，通过切面流过滤将MSR-1趋磁细菌浓缩在5L的体积中，以达到25-30的光密度。然后细菌在150rpm的搅拌和80℃的温度下在1小时内溶解于1M KOH溶液中，将含有磁小体的细菌溶解物放置在钕磁铁上12小时。然后将磁小体与细菌溶解物分离并重悬于10X PBS中。该洗涤程序用10X PBS重复两次并在MilliQ水中重复三次。然后将磁小体冻干并在马弗炉中在下述条件下加热，以获得包含具有低碳含量的高纯度氧化铁晶体的磁小体粉末。为了分析元素化学组成，将500μg该粉末的溶液与200μ的12N HCl和10ml 2％过滤后的HNO3.混合。粉末的ICP-AES测量给出磁小体中包含的化学元素的量，以μg这些化学元素每克包含在磁小体中的铁(Ag，Al，As，Ba，Cd，Co，Cr，Cu，Mn，Mo，Ni，Pb，Sb，Se，Si，Sn，Ti，Tl，W和Zn)。
用于制备生长培养基的化学产品：十二水合硫酸铝钾(AlK(SO4)212H2O，参考NFGA6435，Merck)；氢氧化铵(NH4OH，参考NFG 1336-21-6，Acros Organics；参考FG 105422，Merck)；氯化铵(NH4Cl，ref.FNG A9434，Merck；ref.FG 1011420001，Merck)；硫酸铵(NH4)2SO4，参考NFG A4418)；生物素((C10H16N2O3S,，参考NFG B4639，Merck；参考FG B301，Merck)；硼酸(H3BO3，参考NFG B6768，Merck)；氯化钙(CaCl2，参考FNG 223506，Merck；参考FG1.42002，Merck)；泛酸钙(HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CO2·1/2Ca，参考FG C0400000，Merck)；硝酸钴(II)六水合物(六水合钴(II)六水合物，参考FG 239267，Merck)；硫酸铜(II)五水合物(CuO4S.5H2O)(参考NFG C8027，Merck)，DL-蛋氨酸(CH3SCH2CH2CH(NH2)COOH,参考NFG M2768,Merck)，DL-色氨酸(C11H12N2O2，参考NFG T3300，Merck)；EDTA((HO2CCH2)2NCH2CH2N(CH2CO2H)2,，参考NFG E6758，Merck)；柠檬酸铁(C6H5FeO7,，参考NFG F3388，Merck；参考FG B301，Merck)；叶酸(C19H19N7O6，参考NFG F7876，Merck；参考FG F0300000，Merck)；肌醇(C6H12O6，参考FG PHR1351，Merck)；硫酸铁(II)七水合物(FeO4S.7H 2O，参考NFG F8633，Merck；参考FG 1.03963，Merck)；六水合草酸铁(III)(Fe2(C2O4)3.6H2O，参考NFG381446，Merck)；L-组氨酸(C6H9N3O2，参考FG PHR1108，Merck)；硫酸镁七水合物(MgSO4.7H2O，参考NFG 63138，Merck；参考FG 105882，Merck)；硫酸锰(II)一水合物(MnO4S.H 2O，参考NFG M7899，Merck)；氯化镍(II)六水合物(Cl2 Ni.6H 2 O，参考NFG N6136，Merck)；烟酸(C6H5NO2，参考NFG N4126，Merck)；次氮基三乙酸三钠盐((C6H6NO6Na3，参考NFGN0253，Merck)；对氨基苯甲酸(H2NC6H4CO2H，参考NFG A9878，Merck)；磷酸氢二钾(K2HPO4，参考文献NFG P8281，Merck；参考文献FG 105101，Merck)；磷酸二氢钾(KH2PO4，参考文献NFGP9791，Merck)；原卟啉IX(C34H34N4O4，ref.NFG P8293，Merck)；盐酸吡哆醇(C12H17ClN4OS.HCl，ref.FNG P9755，Merck)；核黄素(C17H20N4O6，参考NFG R9504，Merck；参考FG PHR1054，Merck)；氯化钠(NaCl，ref.FNG S7653，Merck)；乳酸钠(C3H5NaO3，参考NFGL1375，Merck；参考FG 106522，Merck)；钼酸钠二水合物(Na2Mo4.2H2 O，参考NFG M1003，Merck)；亚硒酸钠五水合物(Na2SeO3.5H2O，参考FG 89771，Merck)；硫胺素HCL(C12H17ClN4OS.HCl,，ref.FNG47858，Merck，ref.FG PHR1037，Merck)；酵母提取物(参见NFGY1625，Merck)；硫酸锌七水合物(O4 SZn.7H2O，参考NFG Z0251，Merck)。NFG指用于制备生长培养基的非医药级化学品；FG指定用于制备生长培养基的药用级化学品。我们还使用电阻率为15MΩ去离子水(H2O)。
不同矿物酏剂的组成：不同矿物酏剂(V0，CB1，V2，CB2，CB3，CB4，CB5，CB7，CB9，CB10，CB11，CB12，CB13)的组成见表6，其中数量(克)表示用于制备1升这些酏剂的不同化学品。
不同酵母提取物的组成：表7中给出了不同酵母提取物(YE，YNBWAA，YNBWoAA，YNBWoAA.AS)的组成，其中给出用于制备1升这些酵母提取物的不同化学品的量(以克为单位)。YNBWAA，YNBWoAA，YNBWoAA.AS表示还原酵母提取物，而YE表示非还原酵母提取物(参考：Y0875，Sigma)。YE包含含氮化合物，碳，硫，微量营养素，维生素B复合物和其它重要的生长因子。
不同维生素鸡尾酒的组成：表8中给出了不同维生素鸡尾酒(Vit1X，Vit5X，Vit10X，Vit0.5X，Vit0.1X)的组成，其中给出用于制备1升这些维生素鸡尾酒的不同化学品量(以克为单位)。
条件1的预生长培养基的组成(表1)：1升预生长培养基包含1升去离子水2.6g乳酸钠，0.4g氯化铵，0.1g七水合硫酸镁，0.5g磷酸氢二钾，0.1克酵母提取物YE(表7)和0.5毫升矿物酏剂V0，CB1，V2，CB2，CB3，CB4，CB5，CB7，CB9，CB10，CB11，CB12或CB13中的任一种(表6)。
条件1的生长培养基的组成(表1)：1升生长培养基包含1升去离子水2.6g乳酸钠，0.4g氯化铵，0.1g七水合硫酸镁，0.5g磷酸氢二钾，0.1g酵母提取物YE(表7)，0.5mL矿物酏剂V0，CB1，V2，CB2，CB3，CB4，CB5，CB7，CB9，CB10，CB11，CB12或CB13(表6)中的任一种和10mL柠檬酸铁(20mM初始浓度)。
条件2的预生长培养基的组成(表2)：1升预生长培养基包含1升去离子水：2.6g乳酸钠，0.4g氯化铵，0.1g七水合硫酸镁，0.5g磷酸氢二钾，0.1g酵母提取物YE，YNBWAA，YNBWoAA，YNBWoAA.AS(表7)中的任一种和0.5mL矿物酏剂CB3(表6)中。
条件2的生长培养基的组成(表2)：1升生长培养基包含1升去离子水2.6g乳酸钠，0.4g氯化铵，0.1g七水合硫酸镁，0.5g磷酸氢二钾，0.1g酵母提取物YE，YNBWAA，YNBWoAA或YNBWoAA.AS中的任一种(表7)，0.5mL矿物酏剂CB3(表6)和10mL柠檬酸铁(20mM初始浓度)。
条件3的预生长培养基的组成(表3)：1升预生长培养基包含1升去离子水2.6g乳酸钠，0.4g氯化铵，0.1g七水合硫酸镁，0.5g磷酸氢二钾，0.1m维生素Vit1X，Vit5X，Vit10X，Vit5X，Vit0.5X或Vit0.1X中的任一种(表8)和0.5mL矿物酏剂CB3(表6)。
条件3的生长培养基的组成(表3)：1升生长培养基包含1升去离子水2.6g乳酸钠，0.4g氯化铵，0.1g七水合硫酸镁，0.5g磷酸氢二钾，0.1mL维生素鸡尾酒Vit1X，Vit5X，Vit10X，Vit5X，Vit0.5X或Vit0.1X中的任一种(表8)，0.5mL矿物酏剂CB3(表6)和10mL柠檬酸铁(20mM初始浓度)。
条件4的预生长培养基的组成(表4)：1升预生长培养基包含1升去离子水2.6g乳酸钠，0.4g氯化铵，0.1g七水合硫酸镁，0.5g磷酸氢二钾，0.1mL单独维生素Bt，CP，FA，I，NA，AA，P，R或T中的任一种(表9)，0.5mL矿物酏剂CB3(表6)。
条件4的生长培养基的组成(表4)：1升生长培养基包含1升去离子水2.6g乳酸钠，0.4g氯化铵，0.1g七水合硫酸镁，0.5g磷酸氢二钾，0.1mL单独维生素Bt，CP，FA，I，NA，AA，P，R或T(表9)，0.5mL矿物酏剂CB3(表6)和10mL柠檬酸铁(20mM初始浓度)。
条件5的预生长培养基的组成(表5)：表5中给出了具有不同浓度的预生长培养基的主要成分的不同预生长培养基的组成，即乳酸钠，氯化铵，七水合硫酸镁，二元磷酸钾(N，SL0，SL0.5X，SL0.2X，SL0.1X，AC0，AC0.5X，AC0.2X，AC0.1X，MG0，MG0.5X，MG0，MG0.5X，MG0.2X，MG0。1X，P，P0.5X，P0.2X，P0.1X)，其中显示了用于制备1升这些预生长培养基的不同化学品的量(以克计)。
使用非药物级化学品制备的用于条件6的预生长培养基，生长培养基和补料分批培养基的组成(表14(a))：预生长培养基B1和B4包含在1升去离子水中2.6g乳酸钠，0.4g氯化铵，0.1g七水合硫酸镁，0.5g磷酸氢二钾，0.1mL维生素混合物Vit 0.1X(表8)和0.5mL矿物酏剂CB3(表6)。生长培养基B1和B4包含在1升去离子水中104g乳酸钠，16g氯化铵，1.2g七水合硫酸镁，2.8g磷酸氢二钾，3.2mL维生素混合物Vit0.1X(表8))，2.8毫升矿物酏剂CB3(表6)。补料分批培养基B1和B4包含在1升水，100g乳酸，4.8g氨，6g磷酸氢二钾，2.4g七水合硫酸镁，1mL维生素混合物Vit0.1X(表8)，7mL矿物酏剂CB3(表6)，和1.8g柠檬酸铁(B1)或2g氯化铁III(B4)。
使用药物级化学品制备的用于条件6的预生长培养基，生长培养基和补料分批培养基的组成(表14(b))：预生长培养基B2和B3包含在1升去离子水中，2.6g钠乳酸盐，0.4g氯化铵，0.1g七水合硫酸镁，0.5g磷酸氢二钾，0.1mL维生素混合物Vit 0.1X(表8)和0.5mL矿物酏剂CB3(表6)。生长培养基B1和B4包含在1升去离子水中104g乳酸钠，16g氯化铵，1.2g七水合硫酸镁，2.8g磷酸氢二钾，3.2mL维生素混合物Vit0.1X(表8))，2.8毫升矿物酏剂CB3(表6)。补料分批培养基B1和B4包含在1升水中100g乳酸，4.8g氨，6g磷酸氢二钾，2.4g七水合硫酸镁，1mL维生素混合物Vit0.1X(表8)，7mL矿物酏剂CB3(表6)，和1.8g柠檬酸铁(B2)或2g氯化铁(B3)。
用于不同培养液的MSR-1趋磁细菌的储备：MSR-1趋磁细菌由DSMZ公司根据标识DSM 6361商业化。接收后，MSR-1细菌悬浮液被储存于0.01的OD565nm(光密度在565nm处测量)，相当于在-80℃冰箱中15mL试管中细菌浓度为5.107菌株每毫升培养基(培养基DSMZ380用于培养MSR1磁螺培养基菌株DSMZ 6361)，加入(5mL细菌悬浮液每管)或1.5mLEppendorf管(每管600μL细菌悬浮液)。MSR-1细菌的悬浮液在-80℃冰箱中被储存以构成细胞储备。在一些情况下，培养液和/或预生长培养基可以与生长和/或预生长培养基相同。
注释：DX中D后的数字X表示预生长步骤开始后的天数，优选趋磁细菌第一次被加入到预生长培养基的这天或者预生长步骤的第一个子步骤。
实施例1：确定能够进行细菌生长和磁小体合成的最小矿物酏剂：该实施例描述了用于尽可能地减少矿物酏剂组合物同时使MSR-1趋磁细菌生长和通过这些细胞合成磁小体的实验方案。在该实施例中，非药物级化学品用于制备生长培养基。在该实施例中使用的1升预生长和生长培养基的组成(条件1)示于表1中。在实验的第一天(D1)，第一步包括从-80℃下从冰箱中取出含有5mL MSR-1细胞储备管的15mL试管，在室温下放置10分钟使其解冻。在通风橱中，我们从这些管中收集100μl包含5.106MSR-1趋磁细菌，放入包含有以过滤的8mL预生长培养基的50mL管中。总体而言，测试的13种不同的培养条件对应于测试的13种不同的矿物酏剂。将50mL试管放在29.5℃的培养箱中并在150rpm的摇动条件下在D1和D6之间培养6天。第二步包括向生长培养基中添加铁源以使MSR-1细菌能够合成磁小体。在D6预生长6天后，将50ml试管置于通风橱中。然后将30ml过滤的培养基加入到这个50mL管中，细菌在D6和D13之间生长。D13处的正磁响应和D13处的光密度与D6处的光密度之比大于1在V0，V2，CB2，CB3，CB4，CB5，CB7，CB10，CB11，CB12，CB13(条件1)被观察到。相反，条件CB1和CB9下没有磁响应，其中构成矿物质酏的化学元素的浓度低于10-5g/L。总之，能够使光密度大幅增加(OD565nmD13/OD565nmD6大于4.8)和磁小体合成(正磁响应)的MSR-1细菌生长的最小矿物酏剂是CB13，仅由浓度为1克/升的七水合硫酸铁和浓度为20克/升氯化钙组成。
实施例2：不含酵母提取物，以使趋磁细菌的生长和磁小体合成的生长培养基的测定：该实施例描述了用于确定还原培养基替代能使MSR-1趋磁细菌生长并用这些细菌合成磁小体的酵母提取物的实验方案。在该实施例中，我们使用非药物级化学品来制备生长培养基。在1升去离子水中的预生长和生长培养基的组成示于表2(条件2)，表3(条件3)和表4(条件4)中。在实验的第一天(D1)，第一步是在-80℃下从冰箱中收集含有5mL MSR-1细胞储备管的15ml试管，通过在室温下放置10分钟使试管解冻。在通风橱中，我们从这些管中收集100μl包含5.106MSR-1趋磁细菌，放入填装有以过滤的8mL预生长培养基(条件2(表2)，条件3(表3))，或条件4(表4))的50mL管中。将50mL试管放在29.5℃的培养箱中并在150rpm的摇动条件下在D1和D6之间培养6天。第二步包括向生长培养基中添加铁源以使MSR-1细菌能够合成磁小体。在D6预生长6天后，将50ml试管置于通风橱中，将30ml过滤的生长培养基加入50mL管(条件2，表2，条件3，表3，条件4，表4)中，细菌在D6和D13之间生长。表11和表12表明，对于酵母提取物YE，YNBWAA，YNBWAA，YNBWoAA，YNBWoAA，YNBWoAA.AS(条件2)，对于Vit1X，Vit0.5X，Vit0.1X，(条件3)，生物素(Bt)，叶酸(FA)，烟酸(NA)，核黄素(R)，硫胺素(T))(条件4)，在D13处的磁响应大于90％并在D13处测量的光密度与在D6处测量的光密度之间的比率大于1。，相反，对于条件Vit5X，Vit10X(条件3)，磁响应为0，对于条件CP，I，AA，P(条件4)，磁响应非常低。总之，酵母提取物可以用单一维生素：生物素，叶酸，核黄素，烟酸或硫胺素代替。这些维生素产生的OD565nmD13/OD565nmD6的值为9.8(生物素)，2.9(叶酸)，4.8(核黄素)，2.4(烟酸)，5.8(硫胺素)和90％的磁响应(表11)。
实施例3：确定生长培养基(乳酸钠，氯化铵，硫酸镁，磷酸钾)的主要组分的最小浓度，以使趋磁细菌的生长并用这些细菌合成磁小体。该实施例描述了用于确定使MSR-1趋磁细菌的生长并用这些细菌合成磁小体的还原生长培养基的实验方案。在该实施例中，我们使用非药物级化学品来制备生长培养基。我们改变了乳酸钠的浓度(条件SL0，SL0.5X，SL0.2X，SL0.1X)，氯化铵(AC0，AC0.5X，AC0.2X，AC0.1X)，七水合硫酸镁(MG0，MG0。5X，MG0.2X，MG0.1X)，磷酸氢二钾(P0，P0.5X，P0.2X，P0.1X)。表5总结了一升预生长培养基和生长培养基N，SL0，SL0.5X，SL0.2X，SL0.1X，AC0，AC0.5X，AC0.2X，AC1升0.1X，MG0，MG0.5X，MG0.2X，MG0.1X，P0，P0.5X，P0.2X，P0.1X的化学组成和浓度。在实验的第一天(D1)，第一步是在-80℃下从冰箱中收集含有5mL MSR-1细胞储备管的15ml试管，通过在室温下放置10分钟使试管解冻。在通风橱中，我们从这些管中收集100μl包含5.106MSR-1趋磁细菌，放入填装有以过滤的8mL预生长培养基(条件5(表5))的50mL管中。将50mL试管放在29.5℃的培养箱中并在150rpm的摇动条件下在D1和D6之间培养6天。第二步包括向生长培养基中添加铁源以使MSR-1细菌能够合成磁小体。在D6预生长6天后，将50ml试管置于通风橱中，将30ml过滤的生长培养基加入50mL管，细菌在D6和D13之间生长。对于条件N，P0.5X，P0.2X，生长比或在D13处测量的光密度与在D6处测量的光密度之间的比率大于1，并且正磁响应(磁响应>90％)在D13观察到。这表明这些条件使细菌生长并产生磁小体。相反，对于条件SL0，SL0.5X，SL0.2X，SL0.1X，AC0，AC0.5X，AC0.2X，AC0.1X，MG0，MG0.5X，MG0.2X，MG0.1X，P0.1X，P0，磁小体的合成非常低(磁响应<50％)。总之，磷酸钾的浓度可以在生长培养基中降低2或5倍而不影响磁小体的生长和产生。实际上，这些条件产生的OD565nmD13/OD565nmD6值为1.5(条件P0.5X)，2.1(条件P0.2X)，并且细菌之间的正磁响应百分比大于90％(表13)。相反，在不显着影响MSR-1趋磁细菌的生长和/或磁响应的情况下，培养基的其它化学物质(氯化铵，乳酸钠，磷酸镁)的浓度不能降低。
实施例4：确定以得趋磁细菌的生长并用这些细菌合成磁小体的1升发酵罐中的铁源，以及通过使用高纯度药用级化学产品制备预生长和/或生长培养基以减少杂质的获得。该实施例描述了用于确定，使MSR-1趋磁细菌的生长并用这些细菌合成磁小体的铁源，的实验方案，及通过使用药物级化学品(条件6)使获得的磁小体中包含的杂质减少化学品。在该实施例中，我们使用药物级化学品制备B2和B3生长培养基(表14(b))和非药物级化学品以制备B1和B4生长培养基(表14(a))。表14(a)和14(b)中显示了1升预生长培养基，生长培养基和补料分批培养基的组成。在第一天(D1)，预生长的第一步包括从-80℃的冰箱收集1管含有600μLMSR-1细胞储备的1.5mL Eppendorf，通过在室温下放置10分钟使试管解冻。在通风橱中，我们从这些管中收集300μl包含1.5.107MSR-1趋磁细菌，我们将其放入填装有250mL已过滤的预生长培养基的500mL无菌瓶中。将500ml瓶在D1和D7之间在29.5℃的培养箱中培养7天。
然后在较大的2L瓶中进行预生长的第二步。在D8预生长7天后，将500mL瓶置于通风橱中。将含有MSR-1细菌的预生长培养基手动转移到装有1.5L过滤的预生长培养基的2L无菌瓶中，用于第二步预生长。将2L瓶在D8和D9之间在29.5℃的培养箱中在150rpm的摇动条件下培养1天。在第9天(D9)，生长步骤开始。为此，将1.5L的4个发酵罐(条件，B1，B2，B3，B4)装入780mL去离子水并高压灭菌。然后向发酵罐中装入20mL过滤的生长培养基。然后向4个发酵罐中的每一个(条件，B1，B2，B3，B4)填充200mL含有源自预生长第二步的MSR-1细菌的预生长培养基。在第D9天和第D11天之间，向生长培养基中加入含有铁源的酸性补料分批培养基，以使MSR-1细菌合成磁小体，同时保持生长培养基的pH为6.9。在生长步骤期间，温度保持在29.5℃，气流保持在0.05mL/min并且以200rpm搅拌。表15中显示，对于条件B1，B2，B3和B4，细菌悬浮液在预生长步骤(D0和D8)和生长步骤(D9，D10，D11)的不同天处在565nm处测量的光密度。在D13发酵后，通过在4000rpm下离心45分钟浓缩来自发酵罐B1，B2，B3和B4(条件B1至B4)的MSR-1细胞。为了溶解细菌，将来自发酵罐B1，B2，B3，B4的MSR-1细胞重新悬浮于15mL的1M KOH溶液中，并在80℃下，在25kHz的超音波清洗槽中，在20mL玻璃瓶中加热2小时。细菌溶解后，使用钕磁铁将来自MSR-1细胞的磁小体与有机材料过夜分离。在D14，使用钕磁体15mL，用10X磷酸盐缓冲盐水和15mL去离子水将将来自条件B1，B2，B3，B4的磁小体洗涤两次。在每次洗涤期间，将磁小体悬浮液靠放于钕磁体2小时，使其吸引磁小体。弃去含有有机杂质的上清液，并用15mL10X磷酸盐缓冲盐水或15mL去离子水代替。在D16，在最后一次洗涤后，弃去上清液，将来自条件B1，B2，B3，B4的磁小体转移到陶瓷杯中，并通过将它们靠放在钕磁铁上过夜干燥。在D17，弃去剩余的液体，将磁小体放入陶瓷杯中，置于马弗炉中，在200℃下加热30分钟，在300℃下加热1小时，并在380℃加热1小时。在D17，将来自条件B1，B2，B3，B4的～1mg纯化的磁小体注入充满200μL，12N HCL的15mL管中。将含有磁小体的15mL试管被涡旋混合并在室温下培养2小时，然后填充9.8mL 2％的HNO3。之后，通过ICP-AES测量每克纳米颗粒的μg元素杂质浓度。对于条件B1，B2，B3，B4，这些测量的结果在表16中指出，其中元素杂质是Ag(银)，Al(铝)，As(砷)，Ba(钡)，Cd(镉)，Co。(钴)，Cr(铬)，Cu(铜)，Mn(锰)，Mo(钼)，Ni(镍)，Pb(铅)，Sb(锑)，Se(硒)，Si(二氧化硅)，Sn(锡)，Ti(钛)，Tl(tall)，W(钨酸盐)，Zn(锌)。总之，条件B3产生OD565nmD11/OD565nmD9的最大值26.8以及细菌(>90％)中一定百分比的阳性磁反应(表15)，表明氯化铁(III)是最好的铁源。此外，除了Pb之外，使用药物级化学品的条件B3中与使用非药物级化学品的条件B4相比，元素杂质浓度降低(表16)。
实施例5(纯化方法)：
材料和方法：注意：在这个例子中，重量可以用质量代替，优选导致相同的含义。
用于分析和加热各种样品的设备：
TGA-DSC：“热重分析”(TGA)与“差示扫描量热法”(DSC)相结合，用于测量热流(mW)或包含冻干磁小体(处理或未处理)的粉末质量损失百分比或冻干的全细菌或冻干的SIGMA纳米颗粒作为这些粉末的加热温度的函数。粉末在20℃和600℃之间以每分钟6℃的速率加热以用于测量。粉末的质量变化的导数被绘制为作为温度的函数曲线.TGA-DSC曲线可以定义位于磁小体或纳米颗粒里或表面的材料，优选有机材料，被降解，从纳米材料中移除或转移所处的温度。用SDT Q600(TA Instrument)进行ATG和DSC分析。它由密封外壳，温度控制炉，微量天平和用于测量温度的热电偶组成。质量为3毫克的冻干细菌，冻干磁小体，SIGMA纳米颗粒粉末，被用于TGA-DSC分析。
CHNS：”元素碳，氢，氮和硫分析仪”CHNS测量使用CHNS分析仪(来自ThermoFischer scientific的Flash元素分析仪EA 1112)进行，每次测量使用3mg冻干磁小体(处理条件n°1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11)，冻干的全细菌，冻干的SIGMA纳米颗粒(未处理)。CHNS测量能够确定不同粉末中碳和氮的质量百分比。3mg质量的冻干细菌，冻干磁小体和SIGMA纳米颗粒粉末被用于CHNS测量。
炉：马弗炉(Nabertherm L9/11/B410)用于加热30mg或500mg从趋磁细菌中通过条件为1或2条件提取的磁性体，其在，未经过200℃以上的热处理或在200℃以上的热处理(遵循条件n°3,4,5,6,7,8,9,10或11)。为此，将30或500mg每个样品的粉末放置于一个未覆盖的瓷杯中并放置在炉子的中心。一个程序用于执行不同的加热条件。炉子能够将纳米颗粒的温度或炉内温度保持在给定温度±2℃，或者炉子能够在20℃和380℃之间获得稳定的温度，波动幅度最大为2℃。
包含全部的趋磁细菌的样品(样品0)：收集从条件1(矿物酏剂V2，表1)获得的趋磁细菌并使用切向过滤系统浓缩至在565nm(OD565nm)处测量的光密度为100至200之间。样品0包含浓缩的全部趋磁细菌。
样品包含从未经过200℃以上的热处理的趋磁细菌中提取的磁小体的(样品1和
2)：
溶解条件1(样品1)：将100ml浓度在OD565nm为120的样品0与400ml 5M NaOH混合在声波清洗槽中在60℃超声处理下加热1小时以使细菌溶解。然后通过将钕磁体置靠于含有溶解的细菌悬浮液的容器壁上并通过用1X PBS替换含有培养基和细菌残体的上清液，将处理过的磁小体从细菌残体中分离出来。然后将所得悬浮液在1X PBS中以10W超声处理20秒，置靠于钕磁体上15分钟，除去上清液，将处理过的磁小体重新悬浮于1X PBS中。将该超声和磁分离重复四次。对于整个发酵罐，该处理在10个不同体积中被重复10次。由此获得从MSR-1趋磁细菌中提取的热原磁小体链，即包含在1.7ml水中的的磁小体约有500mg铁。样品1包含从溶解条件1获得的磁小体。
溶解条件2(样品2)：将浓缩的趋磁细菌在-80℃下冷冻48小时。在解冻并用MilliQ水稀释浓缩物以获得OD565nm为30后，一定量的KOH被加入到浓缩的细菌中以获得1M的最终KOH浓度。将该溶液转移到聚丙烯(PP)瓶中，并置于80℃的水浴中，同时用机械搅拌垫(Fisher Scientific)以150rpm搅拌30分钟。然后，将瓶子的内容物转移到另外4个2L的玻璃瓶中。将每个瓶子放置在NdFeB磁体上12小时，以将提取的磁小体与细菌残体进行磁性分离。然后通过磁选择将磁小体在500mL瓶中洗涤6次，直至获得澄清的上清液。前两次洗涤用10X PBS进行，这可以使溶液恢复到中性pH。然后用水进行其它四次洗涤。溶解后，由KOH引起的溶解物的碱性pH恢复到中性pH，以免损坏磁小体。由此获得从菌株MSR-1中提取的热原磁小体链，即1.7ml的磁小体约有500mg铁。样品2包含从溶解条件2中获得的磁小体。
包含从趋磁细菌中提取并用苯酚-氯仿处理的磁小体的样品(条件3)
处理条件3(样品3)：将100μl在裂解条件1下获得的含有30mg铁磁体的铁悬浮液与200ml含有1％Triton X-100和1％SDS的溶液混合。将混合物在50℃,加热过夜，置靠于钕磁体上，除去上清液并用pH8的80mL苯酚代替。将得到的悬浮液在60℃超声处理下加热2小时，在没有超声处理的情况下在60℃中保持过夜，置靠于钕磁体上，除去悬浮液的上清液并用80mL氯仿代替。将含有氯仿的悬浮液置靠于钕磁体上，除去上清液，通过在通风橱中加热这些磁小体2小时，除去吸附在处理过的磁小体表面的残留氯仿。最后，磁小体的核心通过，加入80mL 1M NaOH并在声波清洗槽中在60℃下加热1小时，从包含他们的玻璃管壁上解吸获得。含有磁小体核心的悬浮液被置靠于钕磁体上。除去上清液并用无菌MilliQ水代替。将悬浮液在10W下超声处理20秒。将该洗涤程序重复四次。在少量无热原的水中获得纯化的无热原磁小体。样品3包含在用条件3处理后获得的磁小体。
样品包含从趋磁细菌中提取的磁小体并在高于200℃的温度下加热(样品4至11)：
热处理条件4(样品4)：将在溶解条件2下从MSR-1趋磁细菌中提取的100μl的含有约30mg铁的磁小体悬浮液冻干，引入瓷坩埚中，并在Nabertherm L9/11/B410炉中烘烤。加热方案如下。炉子的温度以6℃/min的速率从20℃升高到200℃，直到炉子的温度达到200℃并且炉子中的温度保持在200℃一小时。然后在12小时内将炉温从200℃降至25℃。样品4包含在用条件4处理后获得的磁小体。
热处理条件5(样品5)：将在溶解条件2下从MSR-1趋磁细菌中提取的100μl的含有约30mg铁的磁小体悬浮液冻干，引入瓷坩埚中，并在Nabertherm L9/11/B410炉中烘烤。加热方案如下。炉子的温度以6℃/min的速率从20℃升高到400℃，直到炉子的温度达到400℃。将炉内温度保持在400℃下1小时。然后在20小时内将炉温从400℃降至25℃。样品5包含在用条件5处理后获得的磁小体。
热处理条件6(样品6)：将根据溶解条件2制备的100μl包含30mg铁的磁小体悬浮液冻干，然后将其引入瓷坩埚中并在Nabertherm L9/11/B410炉中加热。热处理如下。炉子的温度在20分钟内以9℃/min的速率从20℃升至200℃。然后将炉温保持在200℃下30分钟。然后在10分钟内以10℃/min的速率将炉温从200℃升至300℃。然后将炉温保持在300℃下1小时。然后在12小时内将炉温从300℃降至25℃。样品6包含在用条件6处理后获得的磁小体。
热处理条件7(样品7)：将根据溶解条件2制备的100μl包含30mg铁的磁小体悬浮液冻干，然后将其引入瓷坩埚中并在Nabertherm L9/11/B410炉中加热。热处理如下。炉子的温度在20分钟内以9℃/min的速率从20℃升至200℃。然后将炉温保持在200℃下30分钟。然后在10分钟内以10℃/min的速率将炉温从200℃升至300℃。然后将炉温保持在300℃下1小时。然后以8℃/min的速率在10分钟内将炉温从300℃升至380℃。然后将炉温保持在380℃下1小时。然后在8.5℃/min的速率下，在20分钟内将炉温从380℃升至550℃。然后将炉温保持在550℃下1小时。然后在20小时内将炉温从550℃降至25℃。样品7包含在用条件7处理后获得的磁小体。
热处理条件8(样品8)：将根据溶解条件2制备的100μl包含30mg铁的磁小体悬浮液冻干，然后将其引入瓷坩埚中并在Nabertherm L9/11/B410炉中加热。热处理如下。炉子的温度在20分钟内以9℃/min的速率从20℃升至200℃。然后将炉温保持在200℃下30分钟。然后在10分钟内以10℃/min的速率将炉温从200℃升至300℃。然后将炉温保持在300℃下1小时。炉子的温度在8分钟内以8℃/min的速率从300℃升至380℃。然后将炉温保持在380℃下1小时。然后在12小时内将炉温从380℃降至25℃。样品8包含在用条件8处理后获得的磁小体。
热处理条件9(样品9)：将根据溶解条件1制备的100μl包含30mg铁的磁小体悬浮液冻干，然后将其引入瓷坩埚中并在Nabertherm L9/11/B410炉中加热。热处理如下。炉子的温度在20分钟内以9℃/min的速率从20℃升至200℃。然后将炉温保持在200℃下30分钟。然后在10分钟内以10℃/min的速率将炉温从200℃升至300℃。然后将炉温保持在300℃下1小时。炉子的温度在8分钟内以8℃/分钟的速率从300℃升至380℃。然后将炉温保持在380℃1小时。然后在12小时内将炉温从380℃降至25℃。样品9包含用条件9处理后获得的磁小体。
热处理条件10(样品10)：将根据溶解条件2制备的含有500mg铁的1.7mL磁小体悬浮液冻干，然后将其引入瓷坩埚中并在Nabertherm L9/11/B410炉中加热。加热方案如下。炉子的温度在2小时30分钟内以1.2℃/min的速率从20℃升至200℃。然后将炉温保持在200℃下1小时。然后在1小时20分钟内以1.25℃/min的速率将炉温从200℃升至300℃。然后将炉温保持在300℃下2小时。然后在1小时20分钟内以1℃/min的速率将炉温从300℃升至380℃。然后将炉温保持在380℃下2小时。然后在12小时内将炉温从380℃降至25℃。样品10包含用条件10处理后获得的磁小体。
热处理条件11(样品11)：将根据溶解条件1制备的含有500mg铁的1.7mL磁小体悬浮液冻干，然后将其引入瓷坩埚中并在Nabertherm L9/11/B410炉中加热。热处理如下。炉子的温度在2小时30分钟内以1.2℃/分钟的速率从20℃升至200℃。然后将炉温保持在200℃下1小时。然后在1小时20分钟内以1.25℃/min的速率将炉温从200℃升至300℃。然后将炉温保持在300℃下2小时。然后在1小时20分钟内以1℃/min的速率将炉温从300℃升至380℃。然后将炉温保持在380℃下2小时。然后在12小时内将炉温从380℃降至25℃。样品11包含在用条件11后处理后获得的磁小体。
化学合成的纳米颗粒(SIGMA，参考号：637106，批号：MKBK2270V)：化学合成的纳米颗粒的粉末购自SIGMA。它们的尺寸为35±13nm，除氧化铁外还含有198ppm的铝(Al)，600ppm的钙(Ca)74ppm的铬(Cr)，72ppm的镁(Mg)，642.5锰(Mn)，30ppm镍(Ni)，128ppm钠(Na)，34ppm钛(Ti)，8.3ppm钒(V)，56.5ppm锌(Zn)的ppm。
结果：图1-(a)显示当样品温度以6℃/min从20℃增加到600°时，包含3mg冻干的整个MSR-1趋磁细菌(样品0)的样品的重量损失百分比与样品温度的关系，以及该百分比的一阶导数。这些测量使用TGA-DTA/DSC组合装置进行，使用差示扫描量热法测量热流，并使用材料中的热重分析测量重量变化作为温度的函数。CHNS测量3mg冻干的整个MSR-1趋磁细菌(样品0)显示它们在加热之前含有44％的大百分比的碳(表19)。该样品的重量百分比从20℃下的100％下降到600℃下的5.5％，表明样品在20和600℃之间失去了大部分重量。更具体地说，在图1-(a)中可以看出，作为温度函数的重量百分比变化的斜率在两个温度范围内是最大的：在200和400℃之间(间隔1)以及在400和540℃之间(间隔2)。在200和400℃之间，作为温度函数的斜率温度随温度变化的变化显示出双峰，其最大值在260℃和315℃。这个双峰可能是由于整个趋磁细菌有机物质的损失，优选为类型1，对应于以260℃为中心的峰，和不同于类型1的优选为类型2的有机物损失，对应于以315℃为中心的峰。在400℃和540℃之间，作为温度函数的重量变化百分比的斜率随温度的变化显示出一个峰值。该峰值可能是由于纳米颗粒的有机材料的损失，优选地与类型1或类型2(例如类型3)不同的类型。
图1-(b)显示当样品温度以6℃/min从20℃升至600℃时，包含3mg冻干的整个趋磁细菌的样品的热流量以毫瓦为单位随样品温度的变化。这些测量是用TGA-DSC装置进行的。图1-(b)显示了在330℃和500℃温度下观察到的具有最大热流的两个峰。以330℃为中心的峰可归因于已经从纳米颗粒中失去或移去或在200和400℃之间转化的纳米颗粒的燃烧。在500℃的峰值可归因于在500℃和540℃之间损失的纳米颗粒的燃烧。
图1-(c)显示，当样品温度以6℃/min从20℃升高至600℃时，根据溶解条件2制备的包含3mg冻干的磁小体的样品重量变化百分比作为样品温度的函数，以及该百分比的一阶导数。这些测量是用TGA-DSC装置进行的。冻干的磁小体链的CHNS测量(条件2)已显示它们在加热之前含有7％的碳百分比，其远低于整个趋磁细菌中的碳百分比(表19)。包含磁小体链的样品的重量百分比从20℃下的100％降低至600℃下的91.4％，表明，在20℃和600℃之间，包含磁小体链的样品比包含整个趋磁细菌的样品损失更少的质量，即8.6％。更具体地说，在图1-(c)中显示，磁小体链重量百分比随温度变化的斜率在200至400℃的温度范围内是最大的。在200和400℃之间，磁小体链重量百分比随温度的变化的斜率作为温度的函数显示出双峰，其最大值在260℃和315℃，类似这两个峰的位置在整个细菌中被观测到。这个双峰可能是由于磁小体链有机材料的的损失，优选为类型1，对应于以260℃为中心的峰，和优选为类型2的有机物损失，对应于以315℃为中心的峰，其中该有机物质可能来自围绕磁小体的矿物质氧化铁核心的有机膜层。图1-(d)显示了当样品的温度以6℃/min从20℃升高至600℃时，包含3mg冻干的磁小体链的样品的热流量(以毫瓦为单位)作为样品温度的函数。这些测量是用TGA-DSC装置进行的。图1-(d)显示了在250℃，360℃和525℃的温度下观察到的具有最大热流的三个峰。以250℃和360℃为中心的峰可归因于在200至400℃之间损失的纳米颗粒的燃烧。在525℃的峰值可归因于在500℃以上损失的纳米颗粒的燃烧和/或磁小体从氧化铁组合物磁铁矿，磁赤铁矿或磁铁矿和磁赤铁矿之间的中间组合物被氧化为赤铁矿，这可能导致由放热反应引起的热流。
图2-(a)显示当样品温度以6℃/min从20℃升高至600℃时，根据条件3制备的包含3mg冻干磁小体(样品3)的样品的重量百分比随样品温度的变化，以及该百分比的一阶导数。这些测量是用TGA-DSC装置进行的。根据条件3制备的冻干磁小体的CHNS测量显示它们在加热之前含有4％的碳百分比，其低于根据条件2制备的磁小体中的碳百分比。包含磁小体的样品的重量百分比(样品3)在20℃下从100％降低至600℃下的95.1％，表明根据条件3制备的包含磁小体的样品3比包含根据下文制备的磁小体的样品2损失更少的重量，即4.9％。更具体地说，如图2-(a)所示，作为温度函数的重量百分比变化的斜率在200-400℃的温度范围内是最大的。在200和400℃之间，磁小体链重量百分比随温度的变化的斜率作为温度的函数显示出四极峰，其最大值在264℃，286℃，325℃和331℃。在264℃和325℃的两个峰值可与肩峰相关联。这种四极峰可能是由于有机物纳米颗粒的损失，优选为类型1，对应于以264℃为中心的峰，优选为类型3的有机物质，对应于以286℃为中心的峰，为有机物质。优选为类型2的有机物质，对应于以325℃为中心的峰值，优选为类型4的有机物质，对应于以331℃为中心的峰值，这种有机物质可能来自磁小体的矿物质氧化铁核心周围或表面的一些有机物。图2-(b)显示当样品温度从20℃以6℃/min的速度升高至600℃时，根据条件3(样品3)制备的包含3mg冻干磁小体的样品的热流量以毫瓦为单位随样品温度的变化。这些测量用TGA-DSC装置进行。图2-(b)显示了在277℃，335℃，455℃和522℃的温度下观察到的具有最大热流的四个峰。以277℃和335℃为中心的峰可归因于在200和400℃之间损失的纳米颗粒的燃烧。在455℃和522℃的峰可归因于在500℃以上损失的纳米颗粒的燃烧和/或磁小体从氧化铁组合物磁铁矿，磁赤铁矿或磁铁矿和磁赤铁矿之间的中间组合物被氧化为赤铁矿，这可能导致由放热反应引起的热流。
图2-(c)显示显示当样品温度以6℃/min从20℃升高至600℃时，包含3mg从MerckSigma购得的SIGMA纳米颗粒的粉末(样品3)的样品的重量百分比随样品温度的变化，以及该百分比的一阶导数。这些测量是用TGA-DSC装置进行的。冻干的SIGMA纳米颗粒的CHNS测量显示它们在加热之前含有0.3％的碳百分比，其低于根据条件3(样品3)制备的磁小体中的碳的百分比。包含SIGMA纳米颗粒的样品的重量百分比从20℃下的100％降低至600℃下的98.7％，表明包含SIGMA纳米颗粒的样品比根据条件2和3制备的磁小体损失更少的质量，即1.3％。更具体地说，在图2-(c)中显示，作为温度的函数的SIGMA纳米颗粒的重量百分比的变化的斜率在200至400℃的温度范围内是最大的。在200和400℃之间，作为温度的函数的SIGMA纳米颗粒的重量百分比的斜率随温度的变化显示出峰值，其最大值在296℃。该峰可能是由于纳米颗粒有机材料的损失，优选为类型5，其中该有机材料可以来自吸附在表面上或包含在SIGMA纳米颗粒表面中或表面上的有机材料。图2-(d)显示了当样品的温度以6℃/min从20℃升高至600℃时，包含3mg SIGMA纳米颗粒粉末的样品的热流量(以毫瓦为单位)作为样品温度的函数。这些测量是用TGA-DSC装置进行的。图2-(d)显示了在200℃和515℃的温度下观察到的具有最大热流的两个峰。以200℃为中心的峰可归因于在200至400℃之间损失的纳米颗粒的燃烧。以515℃为中心的峰可归因于在500℃以上已经损失的纳米颗粒的燃烧和/或磁小体从氧化铁组合物磁铁矿，磁赤铁矿或磁铁矿和磁赤铁矿之间的中间组合物被氧化为赤铁矿，这可能导致由放热反应引起的热流。
确定不同类型的可以从纳米颗粒中被去除，释放或解离的的杂质，优选有机材料：每个对应或导致磁小体或Sigma纳米颗粒的重量百分比随温度变化的导数的最大值的温度，可以与从纳米颗粒中被除去的某种类型的有机材料相关联。因此，通过了解这些温度的值，可以在不同样品之间比较可从纳米颗粒中除去的有机材料的类型。
确定炉内加热磁小体的温度：在研究的不同样品中(整个趋磁细菌，图1-(a)，从趋磁细菌中提取的磁小体链，图1-(c)，提取和加热的磁小体，图2-(a))，大多数有机物质从200至400℃之间从趋磁细菌中提取的磁小体中去除或释放，即重量变化(％)和重量变化的导数(％/℃)在该温度范围内使最大的。因此，我们选择在200至400℃的不同温度下加热从趋磁细菌中提取的磁小体。
确定导致磁小体中碳含量最低的溶解方法：从含有KOH的趋磁细菌中提取的磁小体的碳含量低于用NaOH从趋磁细菌提取的磁小体(7.1％用KaOH，样品2，对比与14％用NaOH，样品1)。从趋磁细菌中用KOH提取的磁小体在200℃下加热30分钟，在300℃下加热1小时，在380℃下加热1小时，其碳含量低于用NaOH从趋磁细菌提取的磁小体并在200℃下加热30分钟，300℃下加热1小时，380℃下加热1小时(KOH 0.3％，样品8，对比与1％用NaOH，样品9)。用KOH从趋磁细菌中提取的磁小体在200℃下加热1小时，在300℃下加热2小时，在380℃下加热2小时，其碳含量低于用NaOH从趋磁细菌提取的磁小体，并在200℃下加热1小时，300℃下加热2小时，380℃下加热2小时(0.23％用KOH，样品10，对比与0.8％用NaOH)。这表明KOH是在磁小体中产生低百分比的碳并获得高纯度的最佳溶解方法。
用NaOH从趋磁细菌中提取的磁小体然后用化学方法用苯酚和氯仿纯化，碳含量百分比大于用NaOH从磁性细菌提取的磁小体，并在200℃下加热30分钟，300℃下加热1小时及在380℃下加热1小时(样品9为1％碳，对比与样品3为5％碳)。
确定导致磁小体中碳含量最低的加热温度：考虑到用KOH溶解的磁小体，在400℃加热1小时使得碳量低于在200℃下加热1小时(3％的碳在400℃下，样品5，对比与5％碳在200℃下的，样品4)，表明提高加热温度能够除去更多的碳。
确定导致磁小体中碳含量最低的加热步骤的数量：考虑用KOH溶解的磁小体，在200℃和300℃这两个不同温度(样品6)或三个不同温度200℃ 300℃和380℃(样品8)下加热它们，比仅在一个温度下加热它们能够去除更多的碳，(当在200℃和300℃加热时，磁小体中剩余0.65％的碳，样品6，当在200℃,300℃和380℃下加热时，0.3％的碳保留在磁小体中，样品8)。这表明，为了使磁小体中的碳达到低水平，磁小体可以在200℃至380℃之间的两个以上的不同温度下加热，例如200℃，300℃和380℃。
确定导致磁小体中碳含量最低的加热时间：考虑用KOH溶解并在200℃，300℃和380℃加热的磁小体，将在200℃下加热时间从30分钟增加到1小时，并且在300℃和380℃下将加热时间从1小时增加到2小时稍微降低热处理后磁小体中残留的碳的百分比(样品10为0.23％，对比与样品8为0.3％)
总之，我们开发了一种方法来加热纳米颗粒，称为磁小体，由称为趋磁细菌的特定细胞生成，其能够达到非常低的碳百分比，类似于化学合成的纳米颗粒，其不是由细胞合成。
表：
表1：根据条件1，在1升水中用于在50毫升管中生长MSR-1趋磁细菌的预生长和生长培养基的组成。在该条件下，13种不同的预生长培养基和13种不同的生长培养基使用13种不同的矿物酏剂制备(VO，CB1，V2，CB2，CB3，CB4，CB5，CB7，CB9，CB10，CB11，CB12，CB13)，其在1升去离子水中的组成列于表6中。
表2：根据条件2，在1升水中用于在50毫升管中生长MSR-1趋磁细菌的预生长和生长培养基的组成。在该条件下，4种不同的预生长培养基和4种不同的生长培养基使用4种不同的酵母提取物制备(YE，YNBWAA，YNBWoAA，YNBWoAA.AS)，其在1升去离子水中的组成在表7中给出。
表3：根据条件3，在1升水中用于在50毫升管中生长MSR-1趋磁细菌的预生长和生长培养基的组成。在该条件下，5种不同的预生长培养基和5种不同的生长培养基。使用5种不同的维生素鸡尾酒制备(Vit1X，Vit5X，Vit10X，Vit0.5X，Vit0.1X)，其在1升去离子水中的成分见表8。
表4：根据条件4，在1升水中用于在50毫升管中生长MSR-1趋磁细菌的预生长和生长培养基的组成。在该条件下，9种不同的预生长培养基和9种不同的生长培养基。使用9种不同的单个维生素的制备(Bt，CP，FA，I，NA，AA，P，R，T)，其在1升去离子水中的组成在表9中给出。
表5：根据条件5，在1升水中用于在50毫升管中生长MSR-1趋磁细菌的预生长和生长培养基的组成。在该条件下，测试了4种不同浓度的乳酸钠(SL0，SL0.5X，SL0.2X，SL0.1X)，氯化铵(A0，A0.5X，A0.2X，A0.1X)，七水硫酸镁(MG0，MG0.5X，MG0.2X，MG0.1X)，磷酸氢二钾(P0，P0.5X，P0.2X，P0.1X)。
表6：1升水中不同矿物酏剂的组成(VO，CB1，V2，CB2，CB3，CB4，CB5，CB7，CB9，CB10，CB11，CB12，CB13)。
表7：1升水中不同酵母提取物的组成(YE，YNBWAA，YNBWoAA，YNBWoAA.AS)
表8：1升水中不同维生素混合物(Vit1X，Vit5X，Vit10X，Vit0.5X，Vit0.1X)
表9：1升水中不同单个维生素的组合物的组成(生物素Bt，泛酸钙CP，叶酸FA，肌醇I，烟酸NA，对氨基苯甲酸AA，盐酸吡哆醇P，核黄素R，盐酸硫胺T)。
表10：对于条件1，在预生长步骤结束时测量的光密度，在生长开始后6天，ODD6，或生长开始后13天，ODD13，ODD13/ODD6比率，和磁性响应百分比。
表11：对于条件2和3，在预生长步骤结束时测量的光密度，在生长开始后6天，ODD6，或生长开始后13天，ODD13，ODD13/ODD6比率，和磁性响应百分比。
表12：对于条件4，在预生长步骤结束时测量的光密度，在生长开始后6天，ODD6，或生长开始后13天，ODD13，ODD13/ODD6比率，和磁性响应百分比。
表13：对于条件5，在预生长步骤结束时测量的光密度，在生长开始后6天，ODD6，或生长开始后13天，ODD13，ODD13/ODD6比率，和磁性响应百分比。
表14(a)：对于在条件6下于1升发酵罐内生长的MSR-1趋磁细菌，用于B1和B4的使用非药物级化学品制备的生长培养基和补料分批培养基的组成。
表14(b)：对于在条件6下于1升发酵罐内生长的MSR-1趋磁细菌，用于B2和B3的使用非药物级化学品制备的生长培养基和补料分批培养基的组成。
表15：对于条件6，测量光密度和每毫升细胞数，在预生长步骤开始时(D0)对应于将细菌放入250mL培养基中，和预生长结束时(D9)对应于细菌在1.5升预生长培养基中生长，在生长步骤(D9)开始时当细菌在800mL培养基中，在生长步骤D9和生长步骤D11。在D11测量的细菌的光密度与在D9测量的细菌的光密度之间的比率。在D11测量的磁响应百分比。
表16：对于在条件6下产生的磁小体，从趋磁细菌中提取并纯化以除去99％以上的碳质材料，对于介质B1，B2，B3和B4，杂质浓度以μg杂质每克磁小体计(Ag，Al，As，Ba，Cd，Co，Cr，Cu，Mn，Mo，Ni，Pb，Sb，Se，Si，Sn，Ti，W，Zn)。
表17：对于发酵罐B1，B2，B3，B4，铁浓度包含在：i)预生长培养基在D0(第0天)，D8，D9，ii)生长培养基在生长步骤开始于D9后0小时，生长步骤开始于D9后6小时，生长步骤开始于D9后12小时，生长步骤开始于D10后24小时，生长步骤开始于D11后48小时，iii)生长培养基中引入的补充分批培养基的体积，在生长步骤开始于D9后0小时，生长步骤开始于D9后6小时，生长步骤开始于D9后12小时，生长步骤开始于D10后24小时，生长步骤开始于D11后48小时。
表18：不同样品(样品0至样品11)的处理条件，包括溶解条件(使用NaOH，KOH或NaOH+苯酚和氯仿)，加热样品前的初始温度(Ti)，温度T1，温度从Ti增加到T1的速率ri1，温度保持在T1的时间t1，温度T2，温度从T1增加到T2的速率r12，温度从Ti增加到T2的速率ri2，温度保持在T2的时间t2，温度T3，温度从T1增加到T3的速率r13，温度从T3增加至T2的速率r3，温度保持在T3的时间t3，温度T4，温度从T3增加到T4的速率r34，温度保持在T4的时间t4，最终温度Tf，温度从T1降低到Tf的速率r1f，温度从T2降低到Tf的速率r2f，温度从T3降低到Tf的速率r3f，温度从T4降低到Tf的速率r4f。
表19：对于不同的样品(样品3至样品11)，在条件3至11处理纳米颗粒之后碳(％C)和氮(％N)的质量百分比，根据条件1或2在热处理前(样品4至11)或在用苯酚-氯仿处理之前(样品3)，从趋磁细菌中的提取的磁小体的碳(％Ci)和氮(％Ni)的质量百分比。Δ％C＝％Ci-％C，Δ％N＝％Ni-％N，(100Δ％C)/％Ci，(100.Δ％N)/Δ％Ni的值。
条件1：测试的13种不同的矿物酏剂(MSR-1趋磁细菌在50mL试管中生长)
表1
条件2：测试的不同酵母提取物(MSR-1趋磁细菌在50mL试管中生长)
表2
条件3：测试的7种不同的维生素鸡尾酒(MSR-1趋磁细菌在50mL试管中生长)
表3
条件4：测试的9种不同的独立维他命(MSR-1趋磁细菌在50mL试管中生长)
表4
条件5：测试的四种不同浓度的生长培养基主要组成成份乳酸钠(SL)、氯化铵(A)、硫酸镁七水合物(MG)、磷酸氢二钾(P)(在50mL管中生长的MSR-1趋磁细菌)
l升；ml：毫升 表5
测试的不同矿物酏剂的组合物
表6
测试的不同酵母提取物
表7
测试的不同维生素鸡尾酒的成分
| 化学名称化学式 | Vit1X | Vit5X | Vit10X | Vit0.5X | Vit0.1X |
| 生物素C<sub>10</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>S | 2.10<sup>-6</sup>g | 10<sup>-5</sup>g | 2.10<sup>-5</sup>g | 10<sup>-6</sup>g | 2.10<sup>-7</sup>g |
| 泛酸钙HOCH<sub>2</sub>C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>CH(OH)CONHCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>C<sub>O2</sub>.1/2Ca | 4.10<sup>-4</sup>g | 2.10<sup>-3</sup>g | 4.10<sup>-3</sup>g | 2.10<sup>-4</sup>g | 4.10<sup>-5</sup>g |
| 叶酸C<sub>19</sub>H<sub>19</sub>N<sub>7</sub>O<sub>6</sub> | 2.10<sup>-6</sup>g | 2.10<sup>-5</sup>g | 2.10<sup>-5</sup>g | 10<sup>-5</sup>g | 2.10<sup>-7</sup>g |
| 肌醇C<sub>6</sub>H<sub>12</sub>O<sub>6</sub> | 2.10<sup>-3</sup>g | 10<sup>-3</sup>g | 2.10<sup>-2</sup>g | 10<sup>-3</sup>g | 2.10<sup>-4</sup>g |
| 烟酸C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>NO<sub>2</sub> | 4.10<sup>-4</sup>g | 2.10<sup>-3</sup>g | 4.10<sup>-3</sup>g | 2.10<sup>-4</sup>g | 4.10<sup>-5</sup>g |
| 对氨基苯甲酸H<sub>2</sub>NC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>CO<sub>2</sub>H | 2.10<sup>-4</sup>g | 10<sup>-3</sup>g | 2.10<sup>-3</sup>g | 10<sup>-4</sup>g | 2.10<sup>-5</sup>g |
| 盐酸吡哆醇C<sub>3</sub>H<sub>11</sub>NO<sub>3</sub>·HCl | 4.10<sup>-4</sup>g | 2.10<sup>-3</sup>g | 4.10<sup>-3</sup>g | 2.10<sup>-4</sup>g | 4.1.0<sup>-5</sup>g |
| 核黄素C<sub>17</sub>H<sub>20</sub>N<sub>4</sub>O<sub>6</sub> | 2.10<sup>-4</sup>g | 10<sup>-3</sup>g | 2.10<sup>-3</sup>g | 10<sup>-4</sup>g | 2.10<sup>-5</sup>g |
| 盐酸硫胺素C<sub>12</sub>H<sub>17</sub>ClN<sub>4</sub>OS·HCl | 4.10<sup>-4</sup>g | 2.10<sup>-3</sup>g | 4.10<sup>-3</sup>g | 2.10<sup>-4</sup>g | 4.10<sup>-5</sup>g |
| 去离子水H<sub>2</sub>O | 1L | 1L | 1L | 1L | 1L |
表8
测试的不同独立维生素的组成
表9
表10
表11
表12
表13
条件6非药物级化学品在1L发酵罐中
表14(a)
条件6非药物级化学品在1L发酵罐中
表14(b)
表15
NFG：生长和补料分批培养基中的非药物级化学物 表16
FG：生长和补料分批培养基中的药物级化学物
表17
Ri：温度升高到Ti的速率
Ti：在步骤i期间保持的温度 表18
NA：不适用
表19。
Claims (21)
1.一种使用纳米颗粒生产细胞制备高纯度氧化铁纳米颗粒的方法，包括：
a)预生长阶段，包括在预生长和/或补料分批培养基中扩增所述纳米颗粒生产细胞，
以及
b)生长阶段，包括在生长和/或补料分批培养基中扩增来源于所述预生长阶段的所述纳米颗粒生产细胞，
其中，所述预生长和/或补料分批培养基和/或所述生长和/或补料分批培养基中每千克或每升预生长和/或补料分批培养基和/或生长和/或补料分批培养基包含：
i)不高于0.005克的酵母提取物，
以及
ii)不高于0.001克的选自由硼酸和次氮基三乙酸组成的组中的CMR试剂，
其中，当存在补料分批培养基时，所述补料分批培养基是补充预生长和/或生长培养基的培养基，以及
其中，在所述生长阶段产生的纳米颗粒比在所述预生长阶段产生的纳米颗粒多。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述生长阶段通过选自由以下组成的组的至少一个特性而与所述预生长阶段区分开：
i)CFeGS/CFePGS的比值大于1，其中CFeGS和CFePGS分别为生长培养基和预生长培养基中的铁或铁源的浓度，
ii)CCGS/CCPGS的比值大于1，其中CCGS和CCPGS分别为生长培养基和预生长培养基中的碳或碳源的浓度，
iii)CNGS/CNPGS的比值大于1，其中CNGS和CNPGS分别为生长培养基和预生长培养基中的氮或氮源的浓度，
iv)ΔpHGS/ΔpHPGS的比值小于1，其中ΔpHGS和/ΔpHPGS分别为生长培养基和预生长培养基中的pH变化，
v)QGGS/QGPGS的比值大于1，其中QGGS和QGPGS分别为引入或鼓入生长培养基和预生长培养基中的气体、氧气或空气的量，
vi)NSSGS/NSSPGS的比值小于1，其中NSSGS和NSSPGS分别为所述生长阶段的子阶段数和所述预生长阶段的子阶段数，其中两个子阶段通过将纳米颗粒生产细胞从第一子阶段转移到第二子阶段而彼此分开，以及
vii)生长培养基由补料分批培养基补充，而预生长培养基不由补料分批培养基补充。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预生长和/或补料分批培养基和/或所述生长和/或补料分批培养基中包含每千克或每升预生长和/或补料分批培养基和/或生长和/或补料分批培养基的低于：
i)以质量或体积计5.10-3％或0.5g或0.5mL或10-8mol或10-9mol的选自由以下组成的组的维生素或化学成分：叶酸、叶酸盐、吡哆醇、盐酸吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛、核黄素、生物素、硫胺素、盐酸硫胺、尼克酸、泛酸、泛酸钙、肌醇、对氨基苯甲酸、氨基苯甲酸、硫辛酸、全反式视黄醇、视黄醛、包括全反式β胡萝卜素的替代性维生素原A-官能化类胡萝卜素、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、核苷、氰钴胺、羟钴胺、甲基钴胺、腺苷钴胺、抗坏血酸、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育三烯醇、茶苯醌、甲萘醌、维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素D2、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素Vi以及它们的衍生物，其中V可以是从A到Z的任何字母，并且i可以是1到100的任何整数，
ii)6种选自由以下组成的组的不同的维生素或化学成分：叶酸、叶酸盐、吡哆醇、盐酸吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛、核黄素、生物素、硫胺素、盐酸硫胺、尼克酸、泛酸、泛酸钙、肌醇、对氨基苯甲酸、氨基苯甲酸、硫辛酸、全反式视黄醇、视黄醛、包括全反式β胡萝卜素的替代性维生素原A-官能化类胡萝卜素、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、核苷、氰钴胺、羟钴胺、甲基钴胺、腺苷钴胺、抗坏血酸、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育三烯醇、茶苯醌、甲萘醌、维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素D2、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素Vi以及它们的衍生物，其中V可以是从A到Z的任何字母，并且i可以是1到100的任何整数，
iii)以质量或体积计10-2％或1g或1mL或10-7mol或10-8mol的选自由以下组成的组的矿物质或化学成分：次氮基三乙酸、硫酸镁、氯化钠、硫酸锰、硫酸亚铁、七水硫酸亚铁、硝酸钴、氯化钙、硫酸锌、七水硫酸锌、硫酸铜、水合硫酸铜、硫酸铝钾、十二水合硫酸钾铝、硼酸、钼酸钠、亚硒酸钠、钨酸钠、二水钨酸钠、氯化镍、EDTA、MgSO4、MnSO4、NaCl、FeSO4、CoSO4、CaCl2、ZnSO4、CuSO4、KAl(SO4)2、H3BO3、Na2MoO4、NiCl2、Na2SeO3以及它们的衍生物，
iv)7种选自由以下组成的组的矿物质或化学成分：次氮基三乙酸、硫酸镁、氯化钠、硫酸锰、硫酸亚铁、七水硫酸亚铁、硝酸钴、氯化钙、硫酸锌、七水硫酸锌、硫酸铜、水合硫酸铜、硫酸铝钾、十二水合硫酸钾铝、硼酸、钼酸钠、亚硒酸钠、钨酸钠、二水钨酸钠、氯化镍、EDTA、MgSO4、MnSO4、NaCl、FeSO4、CoSO4、CaCl2、ZnSO4、CuSO4、KAl(SO4)2、H3BO3、Na2MoO4、NiCl2、Na2SeO3以及它们的衍生物，
v)0.005g或10-8M的至少一种酵母提取物的成分或至少一种源自酵母提取物的化合物，所述成分或化合物选自由以下组成的化合物组：至少一种蛋白质、至少一种核酸、至少一种功能肽、谷胱甘肽、葡聚糖、甘露聚糖、海藻糖、呈味核苷酸、B族维生素、生物素、至少一种挥发性芳香化合物、钙、磷、锌、铁、铬、钾、钴、锰、锶、镁以及它们的衍生物，
vi)5种酵母提取物的不同成分或源自酵母提取物的不同化合物，所述成分或化合物选自由以下组成的组：至少一种蛋白质、至少一种核酸、至少一种功能肽、谷胱甘肽、葡聚糖、甘露聚糖、海藻糖、呈味核苷酸、B维生素、生物素、至少一种挥发性芳香化合物、钙、磷、锌、铁、铬、钾、钴、锰、锶、镁以及它们的衍生物，
vii)0.01g或10-8M的至少一种蛋白胨的成分或至少一种源自蛋白胨的化合物，所述成分或化合物选自由以下组成的组：灰分、蛋白质、蔗糖、水苏糖、棉子糖、中性洗涤纤维、醚提取物以及它们的衍生物，
viii)5种蛋白胨的不同成分或源自蛋白胨的不同化合物，所述成分或化合物选自由以下组成的组：灰分、蛋白质、蔗糖、水苏糖、棉子糖、中性洗涤纤维、醚提取物以及它们的衍生物，
ix)0.001克的EDTA，
x)0.001克的至少一种氨基酸，
xi)5种不同的氨基酸，
xii)12种选自由以下组成的组的不同的CMR、毒性或细胞毒性化合物：次氮基三乙酸、硫酸锰、硝酸钴、硫酸锌、硫酸铜、硫酸铝钾、硼酸、钼酸钠、亚硒酸钠、钨酸钠、氯化镍以及它们的衍生物，
xiii)5种选自由以下组成的组的化学元素或重金属：镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、锂、锑和铜以及它们的衍生物，
xiv)10-5g的选自由以下组成的组的化学元素或重金属：镉、铅、砷、汞、钴、钒、镍、锂、锑和铜以及它们的衍生物，
xv)10-5g的至少一种选自由以下组成的组的CMR、毒性或细胞毒性化合物：次氮基三乙酸、硫酸锰、硝酸钴、硫酸锌、硫酸铜、硫酸铝钾、硼酸、钼酸钠、亚硒酸钠、钨酸钠、氯化镍以及它们的衍生物，和/或
xvi)0.01克的蛋白胨。
4.根据权利要求1所述的方法，其中预生长和/或生长培养基中的至少一种化合物的浓度为C2或浓度为C总量＝C1+C2，其中：
C1是未被所述纳米颗粒生产细胞消耗的预生长培养基和/或生长培养基中所述至少一种化合物的浓度，
C2是被所述纳米颗粒生产细胞所消耗的预生长培养基和/或生长培养基中所述至少一种化合物的浓度，
以及
C1和C2在所述预生长阶段和/或所述生长阶段的开始、期间或结束时被测量或考虑。
5.根据权利要求1所述的方法，其中预生长培养基、生长培养基和/或补料分批培养基不包括处于影响纳米颗粒生产细胞生长和/或纳米颗粒生产的浓度的至少一种化合物，和/或其中预生长培养基、生长培养基和/或补料分批培养基基本上不含至少一种化合物，其中所述至少一种化合物选自由以下组成的组：1)沃尔夫维生素或含有高于一半的沃尔夫维生素的不同成分总数的培养基，2)沃尔夫维生素的一种成分，3)叶酸，4)吡哆醇，5)核黄素，6)生物素，7)硫胺素，8)尼克酸，9)泛酸，10)维生素B12，11)氨基苯甲酸，12)硫辛酸，13)沃尔夫矿物质或含有高于一半的沃尔夫矿物质的不同成分总数的培养基，14)次氮基三乙酸，15)硫酸镁，16)氯化钠，17)硫酸锰，18)七水硫酸亚铁、19)硝酸钴、20)氯化钙、21)七水硫酸锌，22)水合硫酸铜，23)十二水合硫酸铝钾，24)硼酸，25)钼酸钠，26)亚硒酸钠，27)二水钨酸钠，28)酵母提取物或包含高于一半的酵母提取物的不同成分总数的培养基，29)酵母提取物等价物或包含高于一半的酵母提取物等价物的不同成分总数的培养基，30)1、2或5种来源于酵母提取物或包含在酵母提取物中的蛋白质，31)1、2或5种来源于酵母提取物或包含在酵母提取物中的核酸、32)1、2或5种来源于酵母提取物或包含在酵母提取物中的肽或功能肽，33)谷胱甘肽，34)葡聚糖，35)甘露聚糖，36)海藻糖，37)来源于酵母提取物或包含在酵母提取物中的呈味核苷酸，38)B族维生素、39)生物素、40)1、2或5种来源于酵母提取物或包含在酵母提取物中的挥发性芳香化合物，41)铬，42)钴，43)锶，44)氯化镍，45)矿物酏剂或包含高于一半的矿物酏剂的不同成分总数的培养基，46)MnSO4，47)NaCl，48)FeSO4，49)CoSO4，50)CaCl2，51)ZnSO4，52)CuSO4，53)KAl(SO4)2，54)H3BO3，55)Na2MoO4，56)NiCl2，57)Na2SeO3，58)蛋白胨或包含高于一半的蛋白胨的不同成分总数的培养基，59)蛋白胨的一种成分，60)1、2或5种来源于蛋白胨或包含在蛋白胨中的蛋白质，61)来源于蛋白胨或包含在蛋白胨中的糖，62)来源于蛋白胨或包含在蛋白胨中的一种氨基酸，63)来源于蛋白胨或包含在蛋白胨中的灰分，64)来源于蛋白胨或包含在蛋白胨中的一种纤维，65)一种CMR试剂，66)硼酸，67)一种氨基酸，58)丙氨酸，69)精氨酸，70)天冬酰胺，71)天冬氨酸，72)半胱氨酸，73)谷氨酰胺，74)谷氨酸，75)甘氨酸，76)组氨酸，77)异亮氨酸，78)亮氨酸，79)赖氨酸，80)蛋氨酸，81)苯丙氨酸，82)脯氨酸，83)丝氨酸，84)苏氨酸，85)色氨酸，86)酪氨酸，87)缬氨酸，88)一种细胞毒性或毒性化合物，89)硫酸锰，90)硫酸铜，91)硫酸铝钾，92)硼酸，93)钨酸钠，94)一种不同于铁的重金属，95)钛，96)钒，97)锰，98)镍，99)铜，100)锌，101)镓，102)锗，103)砷，104)锆，105)铌，106)钼，107)锝，108)钌，109)铑，110)钯，111)银，112)镉，113)铟，114)锡，115)碲，116)镥，117)铪，118)钽，119)钨，120)铼，121)锇，122)铱，123)铂，125)金，126)汞，127)铊，128)铅，129)铋，130)钋，131)砹，132)镧，133)铈，134)镨，135)钕，136)钷，137)钐，138)铕，139)钆，140)铽，141)镝，142)钬，143)铒，144)铥，145)镱，146)锕，147)钍，148)镤，149)铀，150)镎，151)钚，152)镅，153)锔，154)锫，155)锎，156)锿，157)镄，158)铌，159)镭，160)铹，161)鈩，162)
163)
164)
165)
166)
167)鐽，168)錀，169)鎶，170)第113-118号元素，171)氦，172)锂，173)铍，174)硼，175)氟，176)铝，177)硅，178)氩，179)钪，180)铬，181)镍，182)铜，183)硒，184)溴，185)氪，186)铷，187)钇，188)锡，189)锑，190)碘，191)氙，192)铯，193)钡，194)镥，195)砹，196)氡，197)钫，198)钔，199)Mt，200)Uub，201)Uut，202)Uuq，203)Uup，204)Uuh，205)Uus，206)Uuo，207)化合物1)至203)的盐，以及208)它们的衍生物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中影响纳米颗粒生产细胞生长和/或纳米颗粒生产的所述至少一种化合物的浓度为在预生长培养基、生长培养基和/或补料分批培养基中的：大于1pM或1μM或1mM或10-3ng的化合物每升预生长培养基、生长培养基和/或补料分批培养基，或者1ng的化合物每升预生长培养基、生长培养基和/或补料分批培养基，或者103ng的化合物每升预生长培养基、生长培养基和/或补料分批培养基。
7.根据权利要求1所述的方法，其中生长培养基和/或预生长培养基由补料分批培养基补充，并且：
i)所述补料分批培养基的pH值低于所述预生长培养基和/或所述生长培养基的pH值，和/或
ii)选自由以下组成的组的至少一种化学元素在所述补料分批培养基中的浓度比在所述预生长培养基和/或所述生长培养基中的浓度大：a)磷源或磷酸盐源、b)钾源、c)镁源、d)铁源、e)维生素源、f)钙源、g)KH2PO4、h)MgSO4、i)FeCl3、j)硫胺素、k)CaCl2和l)它们的衍生物。
8.根据权利要求1所述的方法，其中：
所述纳米颗粒生产细胞是趋磁细菌，和/或
所述纳米颗粒是磁小体。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述预生长培养基和/或所述生长培养基包括钙源、碳源、氮源、磷酸盐源或磷源、硫源、铁源、维生素源和钙源，并且：
所述预生长培养基和/或所述生长培养基中的碳源的浓度大于所述预生长培养基和/或所述生长培养基中选自由以下组成的组的至少一种化合物的浓度：磷酸盐源或磷源、硫源、维生素源和钙源，和/或
所述预生长培养基和/或所述生长培养基中的氮源的浓度大于所述预生长培养基和/或生长培养基中选自由以下组成的组的至少一种化合物的浓度：磷酸盐源或磷源、硫源、维生素源和钙源。
10.根据权利要求1所述的方法，还包括在所述预生长和/或补料分批培养基和/或所述生长和/或补料分批培养基中储存、扩增、制备或注入纳米颗粒生产细胞库的步骤，其中所述库在包含与所述预生长和/或补料分批培养基和/或所述生长和/或补料分批培养基具有至少1％的相同化合物的库培养基中储存、扩增或制备。
11.根据权利要求1所述的方法，还包括用于获取基于高纯度氧化铁的纳米颗粒的纯化阶段，所述纯化阶段包括使用至少一个加热阶段从所述生长阶段产生的纳米颗粒中去除至少一种杂质，在所述至少一个加热阶段中，所述生长阶段产生的纳米颗粒的温度升高到温度T，然后在1秒到20年的加热时间期间保持在T，其中，T为50℃到700℃。
12.一种通过根据权利要求1所述的方法获得的高纯度纳米颗粒生产细胞，所述高纯度纳米颗粒生产细胞包含大于50％的：
i)铁，基于MFeC/MMC的比值，其中MFeC是所述高纯度纳米颗粒生产细胞中铁的质量，MMC是所述高纯度纳米颗粒生产细胞中铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有化学元素的质量。
13.根据权利要求12所述的高纯度纳米颗粒生产细胞，其中，所述高纯度纳米颗粒生产细胞中的所述除铁以外的金属或类金属选自由以下组成的组：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨以及它们的衍生物，至少5种不同的金属或类金属。
14.根据权利要求12所述的高纯度纳米颗粒生产细胞，其中所述高纯度纳米颗粒生产细胞是趋磁细菌。
15.一种组合物，包含根据权利要求12所述的高纯度纳米颗粒生产细胞。
16.一种通过根据权利要求1所述的方法获得的基于高纯度氧化铁的纳米颗粒，所述基于高纯度氧化铁的纳米颗粒包含高于93％的：
i)铁，基于MFeN/MMN的比值，其中MFeN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁的质量，并且MMN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有非金属元素的质量。
17.根据权利要求16所述的基于高纯度氧化铁的纳米颗粒，其中高纯度氧化铁纳米颗粒中的所述除铁以外的金属或类金属选自由以下组成的组：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼、钨以及它们的衍生物，至少5种不同的金属或类金属。
18.根据权利要求16所述的基于高纯度氧化铁的纳米颗粒，其中所述基于高纯度氧化铁的纳米颗粒是磁小体。
19.一种组合物，包含根据权利要求18所述的基于高纯度氧化铁的纳米颗粒。
20.一种组合物，包含通过根据权利要求1所述的方法获得的高纯度纳米颗粒生产细胞和高纯度氧化铁纳米颗粒，其中：
所述高纯度纳米颗粒生产细胞包含高于50％的：
i)铁，基于MFeC/MMC的比值，其中MFeC是所述高纯度纳米颗粒生产细胞中的铁的质量，并且MMC是所述高纯度纳米颗粒生产细胞中的铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有非金属元素的质量，
以及
所述基于高纯度氧化铁纳米颗粒包含高于93％的：
i)铁，基于MFeN/MMN的比值，其中MFeN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁的质量，并且MMN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有非金属元素的质量。
21.一种组合物，包含高纯度纳米颗粒生产细胞和/或高纯度氧化铁纳米颗粒，其中：
所述高纯度纳米颗粒生产细胞包含高于50％的：
i)铁，基于MFeC/MMC的比值，其中MFeC是所述高纯度纳米颗粒生产细胞中的铁的质量，并且MMC是所述高纯度纳米颗粒生产细胞中的铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有非金属元素的质量，
以及
所述基于高纯度氧化铁纳米颗粒包含高于93％的：
i)铁，基于MFeN/MMN的比值，其中MFeN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁的质量，并且MMN是高纯度氧化铁纳米颗粒中的铁和除铁以外的金属或类金属的质量，
ii)铁和选自由以下组成的组的除铁以外的至少一种其它金属：钠、镁、铝、钾、钙、钪、钛、铬、锰、锌、镓、锶、钇、锆、铌、钼、锝、铟、铯、钡、镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镥、铪、铼和钨，基于比值M1/M2，其中M1是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它金属的质量，并且M2是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有金属的质量，和/或
iii)铁和选自由以下组成的组的至少一种其它非金属：氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯、溴、碘、氦、氖、氩、氪、氙、氡和氧，基于比值M3/M4，其中M3是高纯度氧化铁纳米颗粒中铁和选自上述组中的至少一种其它非金属的质量，并且M4是包含在高纯度氧化铁纳米颗粒中的所有非金属元素的质量，
其中所述高纯度纳米颗粒生产细胞和/或所述基于高纯度氧化铁的纳米颗粒通过在生长培养基中培养纳米颗粒生产细胞获得，所述生长培养基基本上不含至少一种金属或非金属，或者包含小于1纳摩尔的至少一种金属或非金属，其中所述至少一种金属或非金属选自由以下组成的组：1)镉、2)铅、3)砷、4)汞、5)钴、6)钒、7)镍、8)锂、9)锑、10)铜、11)V、12)钼、13)硒、14)钡、15)铬、16)锶、17)放射性化学元素、18)铍、19)铷、20)钌、21)铑、22)钯、23)钷、24)镱、25)钽、26)锇、27)铱、28)铋、29)钋、30)钫、31)镭、32)锕、33)钍、34)镤、35)铀、36)镎、37)钚、38)镅、39)锔、40)锫、41)锎、锿、42)镄、43)钔、44)锘、45)铹、46)鈩、47)
48)
49)
50)
51)
52)鐽、53)錀、54)鎶、55)铌、56)鈇、57)镆、58)鉝、59)砹、60)Ts、61)Og和62)它们的衍生物。
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