CN110981772A - 一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用 - Google Patents

一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110981772A
CN110981772A CN201911165305.7A CN201911165305A CN110981772A CN 110981772 A CN110981772 A CN 110981772A CN 201911165305 A CN201911165305 A CN 201911165305A CN 110981772 A CN110981772 A CN 110981772A
Authority
CN
China
Prior art keywords
schiff base
copper
sclbr
copper complex
methionine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911165305.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110981772B (zh
Inventor
秦秀英
张佩璐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guilin Medical University
Original Assignee
Guilin Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guilin Medical University filed Critical Guilin Medical University
Priority to CN201911165305.7A priority Critical patent/CN110981772B/zh
Publication of CN110981772A publication Critical patent/CN110981772A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110981772B publication Critical patent/CN110981772B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/45—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms doubly-bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用，所述铜配合物结构式为[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2▪4H2O，分子量Mr=3385.62，是由两个四核铜基配位单元通过π…π作用和卤卤作用形成的一个含结晶水的二聚体分子，其中(C12H13NO2SClBr)2‑是L‑蛋氨醇缩3‑溴‑5‑氯水杨醛席夫碱阴离子配体，是一种含硫和双卤的阴离子配体，即L‑2‑[(3‑溴‑5‑氯‑2‑羟基氧‑苯亚甲基)‑氨基]‑4‑甲硫基‑1‑正丁醇阴离子。本发明铜配合物既是制备抗肿瘤药物的候选，又是肿瘤血管生成抑制剂。

Description

一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及铜配合物及其制备技术领域，具体是一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其 制备和应用。
背景技术
肿瘤治疗一直面临着严峻的挑战。顺铂已经在临床上用于治疗肿瘤，但顺铂的毒副作用 显著，并表现出显著的耐药现象。肿瘤的生长、恶化、浸润和转移与肿瘤血管生成密切相关。 恶性肿瘤可以衍生自身的脉管系统而获得营养，肿瘤细胞获得营养后，又促进肿瘤血管的生 成，这意味着肿瘤血管生成和恶性肿瘤细胞的发展之间有一个相互促进的作用。于是，研发 低毒的、且既能抑制肿瘤血管生成又能诱导肿瘤细胞凋亡双重功能的抗肿瘤药物有重要意义。
据报道铜基活性配合物是传统铂类抗肿瘤药物的替代。此外，铜元素对血管生成有着密 切的关系，血管内皮细胞对铜有着特殊的敏感性，因为铜被螯合而有效地降低肿瘤血管的密 度。铜是生命金属元素，人体每天需要摄入铜参与生命的多项活动，不容易造成富集而产生 金属毒性。我们的研究发现，活性铜基配合物既能作为肿瘤血管生成的抑制剂，又是肿瘤细 胞凋亡的诱导剂。据报道含硫氨基酸席夫碱金属基配合物具有较强的生物活性，但具有抗肿 瘤以及抑制肿瘤血管生成的含硫氨基醇类的多核铜基配合物还未见有报道。此外，卤素用于 药物设计对分子识别起到重要作用。在此，我们研发了一个比顺铂低毒的、由L-蛋氨醇衍生 的含双卤的席夫碱多核铜基配合物，获得单晶及其结构，并用单晶制备了该配合物的纳米粒 子。通过对VEGF/VEGFR2信号中VEGFR2蛋白以及磷酸化蛋白p-VEGFR2，以及 VEGF/VEGFR2信号下游的重要蛋白FAK、AKT和Erk1/2及其磷酸化蛋白p-FAK、p-AKT和 p-Erk1/2的表达进行分析，阐述了活性铜基配合物抑制肿瘤血管生成以及诱导肿瘤细胞凋亡 的分子机理。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种比顺铂低毒的，且既可作为抗肿瘤药物，又可 作为肿瘤血管生成抑制剂的蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备方法。
本发明所要解决的技术问题，通过以下技术方案予以实现：
一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物，其结构式为[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O，分子 量Mr＝3385.62，是一个通过π…π作用和卤卤作用形成的二聚体分子，式中(C12H13NO2SClBr)2-是L-蛋氨醇衍生的席夫碱阴离子配体，即L-2-[(3-溴-5-氯-2-羟基氧-苯 亚甲基)-氨基]-4-甲硫基-1-正丁醇阴离子。
所述蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物的制备方法，包含如下步骤：
S1.将L-蛋氨醇(又名L-2-氨基-4-甲硫基-1-正丁醇，分子式是C5H14NOS)用无水甲醇 溶解，形成L-蛋氨醇-无水甲醇溶液，放于圆底烧瓶中，加入3-溴-5-氯水杨醛，再加入氢氧 化钾-无水甲醇混合溶液，50℃恒温磁力搅拌溶液3h后，再加入可溶性铜盐的甲醇溶液，继 续恒温磁力搅拌8-10h后，获得深绿色溶液，冷却后过滤，滤液于室温下静置缓慢挥发，若 干天后观察到有深绿色晶体析出，即为蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O单晶；
S2.将[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O单晶先用DMSO溶解，然后加入乙醇，形成以DMSO-乙醇作为混合溶剂的溶液，浓度为2.0mM，用透射电镜检测，观测到分散性好，得到 粒径为(308.00±14.43)nm的[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O球状纳米粒子，即为纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物，具体是纳米级L-蛋氨醇缩3-溴-5-氯水杨醛席夫碱四核铜配合物。
S1中所述的L-蛋氨醇、3-溴-5-氯水杨醛、氢氧化钾和可溶性铜盐的摩尔比为 1～2:1～2:1～2:1～3；优选地，L-蛋氨醇、3-溴-5-氯水杨醛、氢氧化钾和可溶性铜盐的摩尔比为 1:1:1.5:2.5。
S1中所述的可溶性铜盐为硫酸铜、硝酸铜、氯化铜；优选硝酸铜。
S2中所述的DMSO-乙醇混合溶剂的体积比为1:0～1；优选体积比为1:1。
本发明另一目的是：制备的纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物在制备抗肿瘤药物中的 应用，还作为制备肿瘤血管生成抑制剂的应用，以及作为制备抗肿瘤药物和肿瘤血管生成抑 制剂的应用。
本发明制备的纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物与顺铂相比，对人乳腺癌细胞MDA-MB-231具有相近的细胞毒性，它们与MDA-MB-231作用48h的IC50值分别IC50值为(10.05±0.08)和(10.02±0.27)μM，相同情况下，蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物对人脐静脉内 皮细胞HUVECs作用48h的IC50值为(10.94±0.21)μM，比顺铂对HUVECs的细胞毒性 小，顺铂对HUVECs的IC50值为(7.13±0.11)μM。制备的纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配 合物显著地诱导MDA-MB-231细胞凋亡，也较大程度地诱导HUVECs凋亡。实验表明，在 体外，浓度分别为10μM和15μM的纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物与人乳腺癌细胞 MDA-MB-231共孵育48h，能诱导MDA-MB-231总凋亡率分别为26.2％和93.6％；相同 条件下，它诱导人脐静脉内皮细胞HUVECs的总凋亡率分别为20.3％和58.8％；20μM的纳 米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物诱导MDA-MB-231细胞和HUVECs的总凋亡率分别为 96.4％和78.3％。制备的纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物通过下调MDA-MB-231细胞中VEGR2信号转导通路中的重要蛋白VEGR2、FAK、AKT和Erk1/2以及磷酸化蛋白p-VEGR2、 p-FAK、p-AKT和p-Erk1/2的表达，显著诱导细胞凋亡、抑制转移和增殖；其次，制备的 纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物通过下调HUVECs中VEGR2信号转导通路中的重要蛋 白VEGR2、FAK、AKT和Erk1/2以及磷酸化蛋白p-VEGR2、p-FAK、p-AKT和p-Erk1/2的 表达诱导血管内皮细胞凋亡、阻碍肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的发展。研究发现，制备的 纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物与顺铂相比，对VEGR2和Erk1/2信号分子有不同的作 用机制。在肿瘤细胞MDA-MB-231中，顺铂对VEGR2以及p-VEGR2蛋白的表达没有显著 影响，但在HUVECs细胞中，对VEGR2及p-VEGR2蛋白的表达具有显著抑制作用，而制 备的纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物以剂量依赖方式下调肿瘤细胞MDA-MB-231和 血管内皮细胞HUVECs中VEGR2及p-VEGR2蛋白的表达；顺铂在MDA-MB-231细胞和 HUVECs中对p-Erk1/2蛋白的表达略有上调趋势，可能是MDA-MB-231细胞和HUVECs 对顺铂产生了一定的耐药，而制备的纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物与之不同。
实验表明，本发明制备的纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物是抑制肿瘤生长以及抑制 肿瘤血管生成的多重功能抗肿瘤药物的候选，也是VEGR2抑制剂。此外，直接用单晶溶解 制备纳米粒子，操作简单，不带其他杂质，产品纯度高。
附图说明
图1为本发明[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O的晶体结构图。
图2为本发明[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O的纳米粒子N(TNCu-2)的形貌图。
图中TNCu-2指[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O单晶；N(TNCu-2)指 [Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O的纳米粒子。
图3(a)为实施例N(TNCu-2)与乳腺癌细胞(MDA-MB-231)共孵育48h，诱导细胞凋亡的实验结果图；
图3(b)为实施例N(TNCu-2)与人脐静脉内皮细胞(HUVECs)孵育48h，诱导细胞凋亡的实验结果图。
图4为N(TNCu-2)体外抑制HUVECs管形成的实验结果图。
图5(a)、5(b)为实施例N(TNCu-2)与HUVECs共孵育40h，用蛋白免疫印迹法分析细胞 中重要蛋白VEGFR2、FAK、AKT、Erk1/2以及磷酸化蛋白p-VEGFR2、p-FAK、p-AKT和 p-Erk1/2的表达结果，其中DDP为顺铂，做阳性对照。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O单晶的制备
用无水甲醇溶解L-蛋氨醇，配成浓度为0.1mmol/mL的L-蛋氨醇-无水甲醇溶液；用无水 甲醇溶解KOH固体，配制成浓度为0.05mmol/mL的KOH-无水甲醇溶液；于50mL圆底烧瓶中，加入L-蛋氨醇-无水甲醇溶液3mL(0.3mmol)，3-溴-5-氯水杨醛0.0708g(0.3mmol)，KOH-无水甲醇溶液8mL(0.4mmol)以及无水甲醇13mL，50℃恒温水浴回流搅拌反应3h， 溶液呈亮黄色；加入Cu(NO3)2·3H2O 0.1694g(0.7mmol)，继续水浴恒温50℃回流反应8h 后，得到深绿色溶液，冷却后过滤，滤液颜色为深翠绿色，在滤纸上无明显沉淀，滤液在室 温下静置缓慢挥发，若干天后观察到烧瓶底部及瓶壁上有小颗深绿色晶体，干燥后重0.1920g， 晶体即为蛋氨醇缩3-溴-5-氯水杨醛席夫碱四核铜配合物[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O单晶，结构如图1所示，为了清楚，C原子上的H原子被删除。
实施例2[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O纳米粒子的制备
将[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O单晶先用DMSO溶解，然后缓慢加入乙醇，形成以DMSO-乙醇(体积比1:1)混合溶剂的溶液，终浓度为2.0mmol.L-1，用透射电镜检测，观 测到分散性好、平均粒径为(308.00±14.43)nm的[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O球状纳米 粒子N(TNCu-2)，如图2所示。
实施例3[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2·4H2O纳米粒子体外细胞毒性实验
MTT法：取处于对数生长期的肿瘤细胞，调整活细胞浓度为5×104/mL加于96孔培养板， 每孔100μL，在培养箱中培养18h后，再分别加入用无血清培养稀释的不同浓度受试样品100 μL，加样组每个浓度设6个复孔，同时做阴性对照，置于37℃，5％CO2培养48h，然后加 入MTT(5mg/mL)20μL/孔，4h后用微量注射器轻轻吸出清夜，加入二甲基亚砜(DMSO) 150μL/孔，振荡10min左右，用酶标仪在490nm波长下测定OD值。计算细胞存活抑制率， 通过软件计算其半数抑制浓度IC50。
抑制率＝(OD阴性组平均值-OD测试组平均值)/(OD阴性组平均值-OD培养基对照)×100％
用MTT方法研究N(TNCu-2)对人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)和人脐静脉内皮细胞株 (HUVECs)的细胞毒性。实验结果表明，N(TNCu-2)与细胞孵育48h，5、10、15和20μM 的N(TNCu-2)对MDA-MB-231的生存抑制率分别为(12.40±1.43)％，(58.90±0.27)％，(69.47±0.40)％和(80.91±0.26)％，同样浓度的N(TNCu-2)对HUVECs的生存抑制率分别为(24.39±1.21)％、(38.15±1.63)％、(76.29±0.86)％和(85.53±1.05)％；N(TNCu-2)对MDA-MB-231和HUVECs的IC50值分别为(10.05±0.08)μM和(10.94±0.21)μM，相 同条件下，顺铂对MDA-MB-231细胞的IC50值为(10.02±0.27)μM，与之非常相近，表明 N(TNCu-2)对乳腺癌具有抑制作用；顺铂对HUVECs的IC50值为(7.13±0.11)μM，比 N(TNCu-2)的IC50值低，表明N(TNCu-2)比顺铂低毒。因此，本实施例的N(TNCu-2)具有 显著地抑制所测肿瘤细胞的生存能力，以及对血管内皮细胞也具有很强的抑制作用。
表1.N(TNCu-2)与受试细胞孵育48h的IC50值.
Figure BDA0002287287090000051
实施例4流式细胞分析仪测定N(TNCu-2)体外诱导细胞凋亡与损伤实验
凋亡分析试剂盒Annexin V/PI购买于美国BD公司(BD Bioscience)。MDA-MB-231细 胞(1.5×105/孔)被种在12-孔板(康宁)培养20h，HUVECs(1.5×105/孔)被种在12-孔板(康 宁)培养18h，然后用N(TNCu-2)分别与细胞孵育48h，终浓度分别为5、10、15和20μM。 为检测早期和晚期凋亡，悬浮的和贴壁的细胞全部收集，用1×PBS洗涤两次，以1000r/min 转速离心5分钟，除去上清夜。细胞用100μl Binding Buffer重悬。随后，先用5μL Annexin-V染细胞，轻轻重悬细胞后，再用5μL PI染细胞。将细胞轻轻重悬，在37℃避光 孵育15分钟。然后加Binding Buffer重悬细胞调整细胞密度，滤膜过滤后，用流式细胞分析 仪(FACSCalibur，BD Bioscience)检测。
实验结果如图3(a)、3(b)所示，N(TNCu-2)诱导细胞凋亡呈剂量依赖关系，15μM N(TNCu-2) 诱导MDA-MB-231细胞的总凋亡率为93.6％；诱导HUVECs的总凋亡率为58.8％，20μM 的N(TNCu-2)提高了诱导细胞凋亡率，对MDA-MB-231细胞的总凋亡率达96.4％，对HUVECs的总凋亡率上升到78.3％，表明N(TNCu-2)是肿瘤生长抑制剂。
实施例5 HUVECs管形成实验
根据使用说明，将基质胶在4℃过夜溶解，将基质胶铺到预冷的96-孔板，每孔60μl， 在细胞培养箱孵育40分钟固化。细胞先与各种浓度的受试样品(N(TNCu-2)和苏拉明)孵育 12h，然后收集重悬接种到有基质胶的孔中，每孔200μL 3.0×104个细胞，然后加VEGF(20 ng/mL)，同时做空白与VEGF(20ng/mL)对照。细胞培养12h后，用荧光显微镜的明视 场拍照(5×10放大)，观察HUVECs形成管状结构的完整性与数量。
实验结果如图4所示，与Control相比，VEGF(20ng/mL)能显著地刺激HUVECs形成管状结构，而且管的数量多和完整性好，然而浓度为10μM的N(TNCu-2)显著地抑制了VEGF诱导的管形成，抑制效果与10μM的苏拉明相当N(TNCu-2)的浓度增大抑制效果增强，20μM的N(TNCu-2)完全抑制了HUVECs的管形成。
实施例6蛋白免疫印迹(Western blot)实验
VEGF/VEGFR2信号转导通路在肿瘤细胞的增殖、存亡以及转移方面扮演了重要角色。VEGFR2、FAK、Akt和Erk1/2蛋白及其磷酸化蛋白p-VEGFR2、p-FAK、p-Akt和p-Erk1/2 是该通路中关键的信号分子，调控了肿瘤血管生成以及肿瘤的存亡和恶性转移。为了进一 步研究N(TNCu-2)对这些蛋白表达的影响，肿瘤细胞MDA-MB-231和HUVECs被进行 WesternBlotting分析。顺铂作为阳性对照。如图5(a)所示，在5～20μM的浓度范围内， N(TNCu-2)明显地下调了MDA-MB-231细胞中的VEGFR2/p-VEGFR2、FAK/p-FAK， Akt/p-Akt以及Erk1/2/p-Erk1/2蛋白的表达，而顺铂对VEGFR2/p-VEGFR2和Erk1/2/p- Erk1/2有不同的分子机制，在10～20μM的浓度范围内，没有显著改变VEGFR2/p-VEGFR2 的表达，而且p-Erk1/2蛋白的表达略有上调；实验结果表明，N(TNCu-2)通过下调 MDA-MB-231细胞中蛋白Erk1/2/p-Erk1/2、Akt/p-Akt、FAK/p-FAK以及VEGFR2/p-VEGFR2 的表达，抑制肿瘤的增殖、诱导凋亡、以及抑制恶性转移，阻碍了肿瘤的发展。肿瘤血管 的发生与发展，对肿瘤的恶化起到重要作用。抑制肿瘤血管生成，可以抑制肿瘤的发展。 如图5(b)所示，在5～20μM的浓度范围，N(TNCu-2)下调了内皮细胞蛋白 VEGFR2/p-VEGFR2、FAK/p-FAK，Akt/p-Akt，Erk/p-Erk1/2的表达，激活了血管内皮细胞 中的Erk1/2/p-Erk1/2、Akt/p-Akt、FAK/p-FAK和VEGFR2/p-VEGFR2信号分子，抑制内皮 细胞增殖和迁移、诱导内皮细胞凋亡，从而抑制了血管生成。但与相同浓度的顺铂相比， N(TNCu-2)对抑制这些蛋白的表达比顺铂弱，表明N(TNCu-2)对正常细胞的毒性比顺铂 低。此外，顺铂对MDA-MB-231细胞和HUVECs的Erk1/2蛋白没有显著影响，但对p-Erk1/2 蛋白略微上调，这与N(TNCu-2)对它们的调控作用不一致，证明了本申请铜基活性配合物 与顺铂有不完全相同的分子机制。

Claims (9)

1.一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物，其特征在于：所述铜配合物结构式为[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2▪4H2O，分子量Mr = 3385.62， 是一个通过π…π作用和卤卤作用形成的二聚体分子，式中 (C12H13NO2SClBr)2- 是L-蛋氨醇衍生的席夫碱阴离子配体，即L-2-[(3-溴-5-氯-2-羟基氧-苯亚甲基)-氨基]-4-甲硫基-1-正丁醇阴离子。
2.权利要求1所述的蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
S1. 将L-蛋氨醇用无水甲醇溶解，形成L-蛋氨醇-无水甲醇溶液，放入圆底烧瓶，加入3-溴-5-氯水杨醛，再加入氢氧化钾-无水甲醇混合溶液，50℃恒温磁力搅拌回流3 h后，再加入可溶性铜盐的甲醇溶液，继续恒温磁力搅拌回流8-10 h后，获得深绿色溶液，冷却后过滤，滤液于室温下静置缓慢挥发，若干天后获得深绿色晶体，即为蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物 [Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2 ▪4H2O单晶；
S2. 将[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2 ▪4H2O单晶先用DMSO溶解，然后加入乙醇，形成以DMSO-乙醇作为混合溶剂的溶液，浓度为2.0 mM，用透射电镜检测，得到[Cu4(C12H13NO2SClBr)4]2 ▪4H2O球状纳米粒子，即为纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：S1中所述的L-蛋氨醇、3-溴-5-氯水杨醛、氢氧化钾和可溶性铜盐的摩尔比为1~2:1~2:1~2:1~3。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：S1中所述的L-蛋氨醇、3-溴-5-氯水杨醛、氢氧化钾和可溶性铜盐的摩尔比为1:1:1.5:2.5。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：S1中所述的可溶性铜盐为硫酸铜，硝酸铜，氯化铜。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：S1中所述的可溶性铜盐为硝酸铜。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S2中所述的DMSO-乙醇混合溶剂的体积比为1:0~1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，S2中所述的DMSO-乙醇混合溶剂的体积比为1:1。
9.权利要求2制备的纳米级蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201911165305.7A 2019-11-25 2019-11-25 一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用 Active CN110981772B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911165305.7A CN110981772B (zh) 2019-11-25 2019-11-25 一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911165305.7A CN110981772B (zh) 2019-11-25 2019-11-25 一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110981772A true CN110981772A (zh) 2020-04-10
CN110981772B CN110981772B (zh) 2020-09-29

Family

ID=70086213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911165305.7A Active CN110981772B (zh) 2019-11-25 2019-11-25 一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110981772B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070099886A1 (en) * 2004-06-05 2007-05-03 Bioderm Research Multifunction "Crown Complexes" from Amino Acids and Peptides for Skin and Hair Restoration
JP2008308423A (ja) * 2007-06-13 2008-12-25 Gunma Univ 両親媒性の高分子配位子によって安定化された高分子錯体および検査用組成物および医薬組成物
CN103265560A (zh) * 2013-05-17 2013-08-28 上海中科高等研究院 棉酚/棉酮衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070099886A1 (en) * 2004-06-05 2007-05-03 Bioderm Research Multifunction "Crown Complexes" from Amino Acids and Peptides for Skin and Hair Restoration
JP2008308423A (ja) * 2007-06-13 2008-12-25 Gunma Univ 両親媒性の高分子配位子によって安定化された高分子錯体および検査用組成物および医薬組成物
CN103265560A (zh) * 2013-05-17 2013-08-28 上海中科高等研究院 棉酚/棉酮衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUNXIANG LU等: "Halogen BondingsA Novel Interaction for Rational Drug Design?", 《J. MED. CHEM.》 *
ZAHID H. CHOHAN等: "Metal-based antibacterial and antifungal amino acid derived Schiff bases: their s ynthesis, characterization and in vitro biological activity", 《APPL. ORGANOMETAL. CHEM.》 *
秦秀英: "铜配合物的合成、晶体结构及抑制肿瘤血管生成的研究", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110981772B (zh) 2020-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Liang et al. A protein@ metal–organic framework nanocomposite for pH-triggered anticancer drug delivery
Sun et al. The effects of luminescent ruthenium (II) polypyridyl functionalized selenium nanoparticles on bFGF-induced angiogenesis and AKT/ERK signaling
Choroba et al. In vitro antiproliferative effect of vanadium complexes bearing 8-hydroxyquinoline-based ligands–the substituent effect
CN107955042B (zh) 具有抗癌活性的铂类配合物、制备方法及应用
CN111548360B (zh) 一种二硫代氨基碳酸混价铜配合物及其制备和应用
Li et al. Synthesis, characterization and anticancer activity of two ternary copper (ІІ) Schiff base complexes
CN110981772B (zh) 一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用
CN104383543B (zh) 手性纳米硒材料负载siRNA在制备抗肿瘤药物的应用
Li et al. Development of a series of flurbiprofen and zaltoprofen platinum (iv) complexes with anti-metastasis competence targeting COX-2, PD-L1 and DNA
Hou et al. Two novel chiral tetranucleate copper-based complexes: syntheses, crystal structures, inhibition of angiogenesis and the growth of human breast cancer in vitro and in vivo
Li et al. Polyoxometalates nanoparticles improve anti-tumor activity by maximal cellular uptake
WO2020244253A1 (zh) 一类小分子化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤转移药物中的应用
US8067628B2 (en) Water-soluble binuclear nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls possessing cytotoxic, apoptotic and no-donor activity
CN108440577B (zh) 一种混配的铜基配合物及其制备方法和应用
CN111018893B (zh) 一种含硫氨基醇席夫碱铜配合物及其制备和应用
Mijajlović et al. Cytotoxicity of palladium (II) complexes with some alkyl derivates of thiosalicylic acid. Crystal structure of the bis (S-butyl-thiosalicylate) palladium (II) complex,[Pd (S-bu-thiosal) 2]
US10653702B2 (en) Use of metal-organic framework as tumor angiogenesis inhibitor
CN107827934B (zh) 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用
Chen et al. Three peroxidovanadium (V) compounds mediated by transition metal cations for enhanced anticancer activity
CN115368436A (zh) 一种肽基铂类自组装纳米前药及其制备方法和应用
Hille et al. Relationship between anticancer activity and stereochemistry of saldach ligands and their iron (III) complexes
CN103554140B (zh) 蒽醌多吡啶配体及其双核钌配合物的制备方法和应用
Xiao et al. Two new polyoxometalate-based transition metal complexes inhibit bladder cancer cell growth via mitochondrial apoptotic pathway.
WO2019227482A1 (zh) 羟基芫花素在制备抗肿瘤药物中的应用
Zhou et al. Three metal complexes with a pyridyl Schiff base: cytotoxicity, migration and mechanism of apoptosis

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP02 Change in the address of a patent holder
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: No.1 Zhiyuan Road, Lingui District, Guilin City, Guangxi Zhuang Autonomous Region

Patentee after: GUILIN MEDICAL University

Address before: 541004 No.109, Huancheng North 2nd Road, Qixing District, Guilin City, Guangxi Zhuang Autonomous Region

Patentee before: GUILIN MEDICAL University