CN110964011A - 一种8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法 - Google Patents
一种8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种8‑氯‑1,7‑萘啶‑3‑甲醛的合成方法，包括下述合成步骤：步骤1)化合物I 2‑甲氧基‑3‑氨基吡啶为起始原料，对氨基进行保护得到化合物II；步骤2)化合物II在碱性条件下，与醛化试剂反应，得到化合物III；步骤3)化合物III在酸性条件下，脱保护得到化合物IV或其盐；步骤4)化合物IV在路易斯酸作用下，与丙烯酸酯类化合物发生环合反应制备得到化合物V；步骤5)化合物V与氯化试剂发生氯化反应，制备得到化合物VI；步骤6)化合物VI 8‑氯‑1,7‑萘啶‑3‑甲酸酯化物为原料溶于溶剂中，还原试剂作用下，还原直接得到8‑氯‑1,7‑萘啶‑3‑甲醛，即化合物VII，本发明的制备方法具备适合于工业化生产、成本较低而且操作简单的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体和有机化工中间体合成技术领域，涉及一种8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法。
背景技术
1,7-萘啶是一类重要的医药中间体，应用及其广泛，例如在瑞士诺华制药公司在4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂(CN101018791A)、西班牙奥米罗实验室在p38裂原活化蛋白激酶抑制剂(CN101501034A)、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂(J.Med.Chem.2018,61,5162)等都用到1,7-萘啶这类衍生物。
8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸及其酯类化合物作为1,7-萘啶这类化合物的重要衍生类型，为1,7-萘啶骨架的8位及3位的衍生提供了便利和可能性。最近美国Incyte公司发现了一系列新型免疫调节剂的活性化合物(CN108699001A，US20170174679)，对某些癌症和感染性疾病有潜在的治疗、预防和改善作用。在上述专利中，诸多候选药物都将1,7-萘啶环作为主要母核结构，并将该化合物8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛作为关键中间体。8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸及其酯类化合物可以通过一步还原直接制备化合物8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，是其合成的一种重要中间体。
8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，其合成的难点在于1,7-萘啶环结构的形成，通常有两种合成策略，文献综述如下：
第一种方法，WO201354291、US20170174679和US2018177784等专利报道了以5-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸乙酯为原料，通过氨酯交换、亚胺化、环合、氯化、偶联及氧化反应生成目标产物，该路线原料价格昂贵，且其中偶联反应，使用钯催化，成本较高，另外该路线涉及采用锇催化的氧化反应，不仅价格昂贵，且有较大的爆炸风险，不适宜工业化生产。
另一种方法，专利US2014213581、US201538497、WO2014138484报道了以2-氰基-3-溴-5-氯吡啶为原料，经偶联、加成、水解、环合、氰基取代、氯化反应制备得到8-氯-3-氰基-1,7-萘啶。该路线同样使用了钯催化的偶联反应，成本较高，且偶联和加成反应涉及加压反应，对设备要求较高，另外，路线中涉及氰化锌等剧毒品的使用，危险性较高，同样不适合工业化生产。
目前现有的合成路线均存在不足之处，如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂和催化剂、涉及易燃易爆和剧毒品等危险试剂或者生产工艺、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。
综上所述，为解决现有8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛合成步骤上的不足，本发明设计了一种操作简单、经济环保的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法。
本发明主要为一种8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，包括下述合成步骤：
步骤1)化合物I2-甲氧基-3-氨基吡啶为起始原料，对氨基进行保护得到化合物II，化合物I、保护基试剂和缚酸剂在溶剂中反应，反应温度为20～150℃，经过后处理得到化合物II，所述保护基试剂为二碳酸二叔丁酯、二碳酸二异丁酯、二碳酸二正丁酯、二碳酸二苄酯、二碳酸二乙酯，二碳酸二甲酯、二碳酸二丙酯、二碳酸二异丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯中的任意一种或者多种，所对应的保护基R1为叔丁氧羰基、异丁氧羰基、正丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基中的任意一种或多种，反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、正庚烷中的任意一种或多种，缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N-甲基吗啉中的任意一种或多种，化合物I、保护基试剂、缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0～10.0:0～15.0；
步骤2)化合物II在碱性条件下，与醛化试剂反应，得到化合物III，步骤2)中化合物II、碱、四甲基乙二胺、溶剂在-100～-10℃反应后，滴加入醛化试剂，在-100～-10℃下醛基化反应，再经过后处理得到化合物III，碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基锂中的任意一种或几种，化合物II的溶液的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的任意一种或几种，醛化试剂为二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲酰基吗啉中的任意一种或几种，化合物II、碱、四甲基乙二胺、醛化试剂的摩尔量比为1.0:1.0～5.0:1.0～5.0:1.0～5.0；
步骤3)化合物III在酸性条件下，脱保护得到化合物IV或其盐，化合物III溶于溶剂中，在-20～50℃滴加入酸催化剂，进行脱保护及成盐后得到化合物IV，所述的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种，所述酸为氯化氢、溴化氢，碘化氢、三氟乙酸、硫酸任意一种的溶液，所述溶解酸的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、醋酸中的任意一种或者多种混合物，所述酸与化合物III摩尔量比为0.1～50:1；
步骤4)化合物IV在路易斯酸性作用下，与丙烯酸酯类化合物发生环合反应制备得到化合物V，化合物IV、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物溶于溶剂中，在10～120℃发生环合反应制备得到化合物V，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种，所述路易斯酸为四氟硼酸钠、四氟硼酸锂、四氟硼酸钙、四氟硼酸钾中的任意一种或多种，所述丙烯酸酯类化合物为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯、N,N-二甲胺基丙烯酸甲酯、N,N-二甲胺基丙烯酸丙酯，N,N-二甲胺基丙烯酸丁酯中的任意一种或多种，所述化合物IV、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物摩尔量比为1.0:0.5～10:1.0～5.0；
步骤5)化合物V与氯化试剂发生氯化反应，制备得到化合物VI，化合物V溶于溶剂中，在10～120℃，缓慢滴加入氯化试剂在溶剂中，制备得到化合物化合物VI，溶剂为二甲胺基甲酰胺、二甲胺基乙酰胺、乙酸异丙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环，优选为二甲胺基甲酰胺、二甲胺基乙酰胺中的任意一种或多种，所述氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、碳酸三氯甲基酯中的一种或多种，所述化合物V、氯化试剂摩尔量比为1.0:0.5～10，所述化合物V中R2为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基中任意一种；
步骤6)化合物VI8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸酯化物为原料溶于溶剂中，还原试剂作用下，还原直接得到8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，即化合物VII，所述溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的任意一种或多种，所述还原试剂为氢化铝锂、二异丁基氢化铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠中的任意一种或多种，所述化合物I、还原试剂摩尔量比为1.0:1.0～10.0
作为进一步的优选方案，步骤1)中，反应温度为60～100℃。
作为进一步的优选方案，步骤1)中，所述保护基试剂为氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯、二碳酸二叔丁酯和二碳酸二异丁酯，所对应的保护基R1为叔丁氧羰基和异丁氧羰基，反应溶剂为甲基四氢呋喃和/或二氧六环，缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺，化合物I、保护基试剂、缚酸剂摩尔比为1.0:1.0～2.0:0～3.0。
作为进一步的优选方案，步骤2)中化合物II、碱、四甲基乙二胺、溶剂在-20～-40℃反应后，滴加入醛化试剂，在-20～-40℃下醛基化反应，再经过后处理得到化合物III。
作为进一步的优选方案，步骤2)中，所述碱为正丁基锂，化合物II的溶液的溶剂为四氢呋喃，所述醛基化剂为N-甲酰基吗啉，所述化合物II、碱、四甲基乙二胺、醛化试剂的摩尔量比为1.0:2.0～3.0:1.0～2.0:1.0～2.0。
作为进一步的优选方案，在步骤3)中，化合物III溶于溶剂中，在-10～10℃滴加入酸催化剂，进行脱保护及成盐后得到化合物IV。
作为进一步的优选方案，在步骤3)中，所述的溶剂为甲基叔丁基醚，所述酸为氯化氢的二氧六环溶液，所述酸与化合物III摩尔量比为1～3:1.0。
作为进一步的优选方案，在步骤4)中，化合物IV、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物溶于溶剂中，在50～80℃发生环合反应制备得到化合物V。
作为进一步的优选方案，在步骤4)中，溶剂为乙腈，所述路易斯酸为四氟硼酸锂，所述丙烯酸酯类化合物为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯，所述化合物IV、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物摩尔量比为1.0:1.0～2.0:1.5～3.0；在步骤5)中，化合物V溶于溶剂中，在50～80℃，缓慢滴加入氯化试剂在溶剂中，制备得到化合物VI。
作为进一步的优选方案，在步骤5)中，溶剂为二甲胺基甲酰胺、二甲胺基乙酰胺，所述氯化试剂为碳酸三氯甲基酯，所述化合物V、氯化试剂摩尔量比为1.0:1.0～2.0，步骤5)所述化合物V中R2为乙基；步骤6)中所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃，所述还原试剂为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，所述化合物VI、还原试剂摩尔量比为1.0:1.0～2.0。
本发明的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的制备方法对比现有技术优点如下：
1)合成路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，且原材料相对较为便宜，无复杂的特殊操作，适合于工业化生产，为8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成制备提供了一条新的方案。
2)制备得的最终产物8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛收率较高，品质较好。
具体实施方式
为了更好的解释本发明内容，以下结合具体实施例进一步说明本发明，但本发明的保护内容不仅限于此。
实施例1
合成的反应方程式及反应步骤如下：
步骤1)：化合物II的制备
在氮气氛围下，反应瓶内依次加入50.0g2-甲氧基-3-氨基吡啶(I)(0.4mol，1.0eq)，105.5g二碳酸二叔丁酯(0.48mol，1.2eq)和250mL1,4二氧六环，搅拌溶清。升温至110℃搅拌反应过夜，点板中控，原料反应完全。减压蒸馏至无馏分，加入正庚烷，再用饱和碳酸氢钠洗涤两次。再减压蒸馏至无馏分，加入四氢呋喃，得到化合物II的四氢呋喃溶液。
步骤2)：化合物III的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入整批化合物II的四氢呋喃溶液，70.2四甲基乙二胺(0.6mol，1.5eq)。降温至-30℃，滴加263.4g正丁基锂正己烷溶液(0.96mol，2.4eq)，滴加完毕，保温反应2h。保温完毕，加入92.7gN-甲酰基吗啉(0.8mol，2.0eq)，搅拌30min。反应完毕后，控制温度0～20℃，用3N盐酸调节pH值至5～7，分层，水相中加入200g二氯甲烷，萃取1次。合并有机相，减压浓缩至有大量固体析出，加入300g正庚烷，套蒸至一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体81.3g(两步收率80％)即为化合物III。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.04(d,1H),8.06(d,1H),7.30(d,1H),6.84(s,1H),4.07(s,3H),1.53(s,9H)。
步骤3)：化合物IV的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物III(0.20mol，1.0eq)，250.0g甲基叔丁基醚。降温至0℃，滴加150g4N氯化氢的二氧六环溶液(0.6mol，3.0eq)，滴加完毕，升温至室温反应30min。保温完毕，过滤，得到黄色固体42.4g(收率95％)即为化合物IV盐酸盐。
步骤4)：化合物V的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物IV盐酸盐(0.22mol，1.0eq)，20.8g四氟硼酸锂(0.22mol，1.0eq)和300.0g乙腈。升温至60℃，滴加41.3gN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯(0.28mol，1.3eq)，滴加完毕，升温80℃反应。反应完毕，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，在用水洗涤两次。有机层减压浓缩至一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体36.1g(收率70％)即为化合物(V)。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(d,1H),δ8.89(d,1H),δ8.17(d,1H),δ7.61(d,1H),δ4.42(q,2H),δ4.08(s,3H),δ1.39(t,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.6,160.6,149.9,141.7,137.3,136.0,132.3,127.2,115.5,62.1,54.3,14.5。质谱数据如下：LC-MS测试值：233,计算值：[M+H]233。
步骤5)：化合物VI的制备
在反应瓶中加入50.0g化合物V(0.21mol，1.0eq)，150gN,N-二甲基甲酰胺。升温至80℃，滴加33.0g三氯氧磷(0.21mol，1.0eq)，滴加完毕，保温反应。反应完毕，反应液加入水中，打浆，过滤，得到黄色固体40.8g(收率80％)即为化合物VI。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),δ9.05(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.13(d,1H)，δ4.44(q,2H)，δ1.40(t,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.2,152.4,152.1,143.5,140.9,138.5,132.5,127.7,122.5,62.3,14.5。质谱数据如下：LC-MS测试值：237,计算值：[M+H]237。
步骤6)：化合物VII的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g2-氯-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.21mol，1.0eq)，溶解于750g二氯甲烷。降温至-78℃，滴加入213mL二异丁基氢化铝(甲苯溶液)(0.32mol，1.5eq)，滴加完毕，保温反应。反应完毕，滴加加入20.3g甲醇，搅拌30min，再滴加加入640g1N硫酸溶液，分层，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相旋转至有大量固体析出，降温析，打浆，过滤，得到类白色固体34.6g(收率85％)即为化合物VII，核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),δ9.02(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.11(d,1H)。
实施例2
合成的反应方程式及反应步骤如下：
步骤1)：化合物II的制备
在氮气氛围下，反应瓶内依次加入50.0g2-甲氧基-3-氨基吡啶(I)(0.4mol，1.0eq)，122.2g三乙胺(1.2mol，3.0eq)，250mL四氢呋喃，搅拌溶清。控温0～10℃滴加65.6g氯甲酸叔丁酯(0.48mol，1.2eq)。加完，升温至室温搅拌过夜反应，点板中控，原料反应完全。减压蒸馏至无馏分，加入正庚烷，再用水洗涤两次。再减压蒸馏至无馏分，加入四氢呋喃，得到化合物(II)的四氢呋喃溶液。
步骤2)：化合物III的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入整批化合物II的四氢呋喃溶液，93.6g四甲基乙二胺(0.8mol，2.0eq)。降温至-78℃，滴加261.1g正丁基锂正己烷溶液(0.96mol，2.4eq)，滴加完毕，保温反应2h。保温完毕，控温至-40℃，加入58.9gN-N-二甲基甲酰胺(0.8mol，2.0eq)，搅拌30min。反应完毕后，控制温度0～20℃，用3N盐酸调节pH值至5～7，分层，水相中加入200g二氯甲烷，萃取1次。合并有机相，减压浓缩至有大量固体析出，加入300g正庚烷套蒸至一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体79.3g(两步收率78％)即为化合物III。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.04(s,1H),8.06(d,1H),7.30(d,1H),6.84(s,1H),4.07(s,3H),1.53(s,9H)。
步骤3)：化合物IV的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物III(0.20mol，1.0eq)，250.0g乙酸异丙酯。降温至-10℃，滴加250mL4N氯化氢的乙酸异丙酯溶液(1.0mol，5.0eq)，滴加完毕，升温至室温反应30min。保温完毕，加入250.0g甲基叔丁基醚，继续搅拌1h。保温完毕，过滤，得到黄色固体42.8g(收率96％)即为化合物IV盐酸盐。
步骤4)：化合物V的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物IV盐酸盐(0.22mol，1.0eq)，16.6g四氟硼酸锂(0.18mol，0.8eq)和300.0g乙腈。升温至80℃，滴加63.6gN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯(0.44mol，2.0eq)，滴加完毕，保温反应。反应完毕，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，在用水洗涤两次。有机层减压浓缩至一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体37.6g(收率73％)即为化合物V。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(d,1H),δ8.89(d,1H),δ8.17(d,1H),δ7.61(d,1H),δ4.42(q,2H),δ4.08(s,3H),δ1.39(t,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.6,160.6,149.9,141.7,137.3,136.0,132.3,127.2,115.5,62.1,54.3,14.5。质谱数据如下：LC-MS测试值：233,计算值：[M+H]233。
步骤5)：化合物VI的制备
在反应瓶中加入50.0g化合物V(0.21mol，1.0eq)，150gN,N-二甲基甲酰胺。降温至0℃，分批加入31.9g碳酸三氯甲基酯(0.11mol，0.5eq)，加完，升温至80℃，保温反应。反应完毕，反应液加入醋酸钠水溶液中，打浆，过滤，得到黄色固体44.3g(收率87％)即为化合物VI。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),δ9.05(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.13(d,1H)，δ4.44(q,2H)，δ1.40(t,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.2,152.4,152.1,143.5,140.9,138.5,132.5,127.7,122.5,62.3,14.5。质谱数据如下：LC-MS测试值：237,计算值：[M+H]237。
步骤6)：化合物VII的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g2-氯-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.21mol，1.0eq)，溶解于750g2-甲基四氢呋喃。降温至-78℃，滴加入122g二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(甲苯溶液)(0.42mol，2.0eq)，滴加完毕，保温反应。反应完毕，滴加加入640g1N硫酸溶液，分层，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相旋转至有大量固体析出，加入正庚烷套蒸，打浆，过滤，得到类白色固体33.4g(收率82％)即为化合物VII,核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),δ9.02(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.11(d,1H)。
实施例3
合成的反应方程式及反应步骤如下：
步骤1)：化合物(II)的制备
在氮气氛围下，反应瓶内依次加入50.0g2-甲氧基-3-氨基吡啶(I)(0.4mol，1.0eq)，131.9g二碳酸二叔丁酯(0.6mol，1.5eq)和250mL甲苯，搅拌溶清。升温至110℃搅拌反应过夜，点板中控，原料反应完全。反应完毕，用饱和碳酸氢钠洗涤两次。减压蒸馏至无馏分，加入四氢呋喃溶液，得到化合物II的四氢呋喃溶液。
步骤2)：化合物III的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入整批化合物II的四氢呋喃溶液，93.6g四甲基乙二胺(0.8mol，2.0eq)。降温至-60℃，滴加入483mL二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液(0.96mol，2.4eq)，滴加完毕，保温反应2h。保温完毕，降温至-60℃，加入139.1gN-甲酰吗啉(1.2mol，3.0eq)，搅拌30min。反应完毕后，控制温度0～20℃，用3N盐酸调节pH值至5～7，分层，水相中加入200g二氯甲烷，萃取1次。合并有机相，减压浓缩至有大量固体析出，加入300g正庚烷套蒸，套蒸一定体积，打浆，过滤，得到黄色固体76.3g(两步收率75％)即为化合物III。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.04(s,1H),8.06(d,1H),7.30(d,1H),6.84(s,1H),4.07(s,3H),1.53(s,9H)。
步骤3)：化合物IV的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物III(0.20mol，1.0eq)，250.0g乙酸乙酯。降温至0℃，滴加125mL4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.5mol，2.5eq)，滴加完毕，升温至室温反应30min。保温完毕，加入250.0g甲基叔丁基醚，保温搅拌1h。保温完毕，过滤，得到黄色固体43.3g(收率97％)即为化合物(IV)盐酸盐。
步骤4)：化合物V的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g化合物IV盐酸盐(0.22mol，1.0eq)，24.4g四氟硼酸钠(0.22mol，1.0eq)和300.0g乙酸乙酯。升温至70℃，滴加41.3g N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯(0.28mol，1.3eq)，滴加完毕，保温反应。反应完毕，用水洗涤两次。有机层减压浓缩至一定体积，加入正庚烷，打浆，过滤，得到黄色固体40.2g(收率78％)即为化合物(V)。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(d,1H),δ8.89(d,1H),δ8.17(d,1H),δ7.61(d,1H),δ4.42(q,2H),δ4.08(s,3H),δ1.39(t,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.6,160.6,149.9,141.7,137.3,136.0,132.3,127.2,115.5,62.1,54.3,14.5。质谱数据如下：LC-MS测试值：233,计算值：[M+H]233。
步骤5)：化合物VI的制备
在反应瓶中加入50.0g化合物V(0.21mol，1.0eq)，150gN,N-二甲基乙酰胺。升温至80℃，分批加入38.4g氯化亚砜(0.32mol，1.5eq)，加完，保温反应。反应完毕，反应液加入水中，打浆，过滤，得到黄色固体40.8g(收率80％)即为化合物VI。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),δ9.05(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.13(d,1H)，δ4.44(q,2H)，δ1.40(t,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.2,152.4,152.1,143.5,140.9,138.5,132.5,127.7,122.5,62.3,14.5。质谱数据如下：LC-MS测试值：237,计算值：[M+H]237。
步骤6)：化合物VII的制备
在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g2-氯-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.21mol，1.0eq)，溶解于750g四氢呋喃。降温至-78℃，分批加入6.4g氢化锂铝(0.17mol，0.8eq)，滴加完毕，保温反应。反应完毕，加入640g1N硫酸溶液淬灭，洗涤，分层，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相旋转至有大量固体析出，加入正庚烷套蒸，打浆，过滤，得到类白色固体29.3g(收率72％)即为化合物VII,核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),δ9.02(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.11(d,1H)。
本发明的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的六步骤合成方法对比现有技术的步骤较长、使用试剂和催化剂价格昂贵、而且涉及易燃易爆和剧毒品等危险试剂、环境污染较为严重，不利于大规模工业化生产的缺点，具有下述优点：1)本发明路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，且原材料相对较为便宜，无复杂的特殊操作，适合于工业化生产，环境友好，无污染；2)制备得的医药中间体不仅收率较高，而且品质佳。
Claims (10)
1.一种8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，包括下述合成步骤：
步骤1)化合物I 2-甲氧基-3-氨基吡啶为起始原料，对氨基进行保护得到化合物II，化合物I、保护基试剂和缚酸剂在溶剂中反应，反应温度为20～150℃，经过后处理得到化合物II，所述保护基试剂为二碳酸二叔丁酯、二碳酸二异丁酯、二碳酸二正丁酯、二碳酸二苄酯、二碳酸二乙酯，二碳酸二甲酯、二碳酸二丙酯、二碳酸二异丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯中的任意一种或者多种，所对应的保护基R1为叔丁氧羰基、异丁氧羰基、正丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基中的任意一种或多种，反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、正庚烷中的任意一种或多种，缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N-甲基吗啉中的任意一种或多种，化合物I、保护基试剂、缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0～10.0:0～15.0；
步骤2)化合物II在碱性条件下，与醛化试剂反应，得到化合物III，步骤2)中化合物II、碱、四甲基乙二胺、溶剂在-100～-10℃反应后，滴加入醛化试剂，在-100～-10℃下醛基化反应，再经过后处理得到化合物III，碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基锂中的任意一种或几种，化合物II的溶液的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的任意一种或几种，醛化试剂为二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲酰基吗啉中的任意一种或几种，化合物II、碱、四甲基乙二胺、醛化试剂的摩尔量比为1.0:1.0～5.0:1.0～5.0:1.0～5.0；
步骤3)化合物III在酸性条件下，脱保护得到化合物IV或其盐，化合物III溶于溶剂中，在-20～50℃滴加入酸催化剂，进行脱保护及成盐后得到化合物IV，所述的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种，所述酸为氯化氢、溴化氢，碘化氢、三氟乙酸、硫酸任意一种的溶液，所述溶解酸的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、醋酸中的任意一种或者多种混合物，所述酸与化合物III摩尔量比为0.1～50:1；
步骤4)化合物IV在路易斯酸性作用下，与丙烯酸酯类化合物发生环合反应制备得到化合物V，化合物IV、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物溶于溶剂中，在10～120℃发生环合反应制备得到化合物V，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种，所述路易斯酸为四氟硼酸钠、四氟硼酸锂、四氟硼酸钙、四氟硼酸钾中的任意一种或多种，所述丙烯酸酯类化合物为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯、N,N-二甲胺基丙烯酸甲酯、N,N-二甲胺基丙烯酸丙酯，N,N-二甲胺基丙烯酸丁酯中的任意一种或多种，所述化合物IV、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物摩尔量比为1.0:0.5～10:1.0～5.0；
步骤5)化合物V与氯化试剂发生氯化反应，制备得到化合物VI，化合物V溶于溶剂中，在10～120℃，缓慢滴加入氯化试剂在溶剂中，制备得到化合物化合物VI，溶剂为二甲胺基甲酰胺、二甲胺基乙酰胺、乙酸异丙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环，优选为二甲胺基甲酰胺、二甲胺基乙酰胺中的任意一种或多种，所述氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、碳酸三氯甲基酯中的一种或多种，所述化合物V、氯化试剂摩尔量比为1.0:0.5～10，所述化合物V中R2为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基中任意一种；
步骤6)化合物VI 8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸酯化物为原料溶于溶剂中，还原试剂作用下，还原直接得到8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，即化合物VII，所述溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的任意一种或多种，所述还原试剂为氢化铝锂、二异丁基氢化铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠中的任意一种或多种，所述化合物I、还原试剂摩尔量比为1.0:1.0～10.0
2.根据权利要求1所述的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，步骤1)中，反应温度为60～100℃。
3.根据权利要求2所述的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述保护基试剂为氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯、二碳酸二叔丁酯和二碳酸二异丁酯，所对应的保护基R1为叔丁氧羰基和异丁氧羰基，反应溶剂为甲基四氢呋喃和/或二氧六环，缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺，化合物I、保护基试剂、缚酸剂摩尔比为1.0:1.0～2.0:0～3.0。
4.根据权利要求1所述的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，步骤2)中化合物II、碱、四甲基乙二胺、溶剂在-20～-40℃反应后，滴加入醛化试剂，在-20～-40℃下醛基化反应，再经过后处理得到化合物III。
5.根据权利要求3所述的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述碱为正丁基锂，化合物II的溶液的溶剂为四氢呋喃，所述醛基化剂为N-甲酰基吗啉，所述化合物II、碱、四甲基乙二胺、醛化试剂的摩尔量比为1.0:2.0～3.0:1.0～2.0:1.0～2.0。
6.根据权利要求1所述的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，在步骤3)中，化合物III溶于溶剂中，在-10～10℃滴加入酸催化剂，进行脱保护及成盐后得到化合物IV。
7.根据权利要求1所述的8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸及其酯类化合物的合成方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的溶剂为甲基叔丁基醚，所述酸为氯化氢的二氧六环溶液，所述酸与化合物III摩尔量比为1～3:1.0。
8.根据权利要求1所述的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，在步骤4)中，化合物IV、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物溶于溶剂中，在50～80℃发生环合反应制备得到化合物V。
9.根据权利要求1所述的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，在步骤4)中，溶剂为乙腈，所述路易斯酸为四氟硼酸锂，所述丙烯酸酯类化合物为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯，所述化合物IV、路易斯酸、丙烯酸酯类化合物摩尔量比为1.0:1.0～2.0:1.5～3.0；在步骤5)中，化合物V溶于溶剂中，在50～80℃，缓慢滴加入氯化试剂在溶剂中，制备得到化合物VI。
10.根据权利要求1所述的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，在步骤5)中，溶剂为二甲胺基甲酰胺、二甲胺基乙酰胺，所述氯化试剂为碳酸三氯甲基酯，所述化合物V、氯化试剂摩尔量比为1.0:1.0～2.0，步骤5)所述化合物V中R2为乙基；步骤6)中所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃，所述还原试剂为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，所述化合物VI、还原试剂摩尔量比为1.0:1.0～2.0。
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