CN110960515A - 对羟基苯甲醛在制备治疗抑郁的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发提供了对羟基苯甲醛在制备治疗抑郁的药物中的用途。对羟基苯甲醛能够有效改善大鼠欣快感缺失，提高大鼠对糖水的偏好，同时使大鼠不动潜伏期缩短，提高大鼠的求生欲，增加自主性探究活动，探究兴趣升高，使大鼠抑郁样行为改善，效果与盐酸氟西汀相似，说明对羟基苯甲醛能够治疗抑郁，特别是卒中后抑郁，效果优良，可以用于制备治疗抑郁的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及对羟基苯甲醛在制备治疗抑郁的药物中的用途。
背景技术
卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是由于卒中发生后，引发的严重神经精神障碍，以抑郁为主要特征。PSD的发病率约占卒中患者的40％～50％，PSD不但增加患者认知功能的损害，降低康复效果，降低生活质量，还与糖尿病、高血压等疾病的恶化密切相关，并可增加心脑血管疾病的复发，从而增加死亡率和自杀风险。目前，PSD的治疗包括药物治疗、心理辅导及其他治疗，如音乐疗法。临床首选抗抑郁药物治疗，包括5-HT再摄取抑制剂，NE再摄取抑制剂，5-HT、NE再摄取抑制剂，单胺氧化酶抑制剂，它们均通过提高突触间单胺类神经递质浓度而发挥抗抑郁作用。PSD的药物治疗虽对抑郁有一定的效果，但对肢体功能的恢复作用不明显，同时存在着不同程度不良反应，如SSRI类药物可抑制血小板聚集引起出血、颅内出血。寻找疗效更佳、安全性更好的药物仍然迫在眉睫。
对羟基苯甲醛(p-hydroxy benzaldehyde，p-HBA)，其结构式如下，是一种重要的有机合成中间体，可用于生产多种药物。也有研究表明，其具有抗炎的作用。但是，目前尚未见报道其具有治疗卒中后抑郁的作用。
发明内容
本发明的目的是提供对羟基苯甲醛在制备治疗抑郁的药物中的用途。
进一步地，所述药物是用于治疗卒中后抑郁的药物。
进一步地，所述药物是由对羟基苯甲醛为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
进一步地，所述制剂是口服制剂或注射制剂。
对羟基苯甲醛能够有效改善大鼠欣快感缺失，提高大鼠对糖水的偏好，同时使大鼠不动潜伏期缩短，提高大鼠的求生欲，增加自主性探究活动，探究兴趣升高，使大鼠抑郁样行为改善，效果与盐酸氟西汀相似，说明对羟基苯甲醛能够治疗抑郁，特别是卒中后抑郁，效果优良，可以用于制备治疗抑郁的药物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为各组SD大鼠糖水偏好实验结果。
图2为各组SD大鼠旷场实验结果；图A为站立次数，图B为水平跨越格子数，图C为修饰次数。
图3为各组SD大鼠强迫游泳实验结果。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、对羟基苯甲醛对卒中后抑郁的治疗效果
1、实验材料
1.1实验动物
雄性SD大鼠，SPF级，体重250～350g，由辽宁长生生物技术股份有限公司提供，生产许可证号：SCXK(辽)2015-0001；批号：211002300022732，饲养条件：室温20～26℃，日温差≥4℃，相对湿度50％左右。
1.2实验受试物
盐酸氟西汀：德国拜耳公司，批号：H20160501。
对羟基苯甲醛：北京百灵威科技有限公司，批号:187581。
1.3实验仪器
大鼠旷场视频分析系统：上海多毅实业有限公司(DOiT03-OF-R)。
两鼠通用强迫游泳视频分析系统,上海多毅实业有限公司规格(DOiT02-FS-R)。
2、实验方法
2.1复制大鼠脑缺血/再灌注损伤(MCAO/R)模型
参照云南中医学院的硕士学位论文《天麻对MCAO/R模型大鼠血脑屏障的保护作用及机制研究》中所述方法复制MCAO/R模型，主要方法如下：
将体重在250-350g的雄性(Sprague DawLey,SD)大鼠，SPF级，用10％的水合氯醛按0.3mL/100g的剂量腹腔注射，麻醉，颈部剃毛并用碘伏进行常规消毒，颈正中偏右0.5cm处切口约1.5cm，用细胞夹分离大鼠右侧颈总动脉(CCA)和迷走神经至分叉处。结扎颈总动脉近心端，其远心端用1个动脉夹夹闭，用缝合线打一活结，眼科剪在血管剪一“V”形缺口，注意避免把血管剪断，将栓线插入血管内，松开动脉夹，轻轻用劲使栓线进入大脑，线栓微微遇到阻力时停止(此时一般会观察到大鼠右侧脸颊及胡须抽动)，到达较细的大脑前动脉，此时完成大脑中动脉阻塞(MCAO)。中动脉阻塞2h后拔出线栓进行再灌注，缝合皮肤。在缺血及再灌注期间保持室温在25℃-30℃。大鼠清醒后，观察其神经功能缺失症状，并进行神经病学评分，神经病学评分标准见表1。神经病学评分为1-3分时，说明MCAO/R模型造模成功。假手术组大鼠只分离颈总动脉后即缝合伤口。
表1.SD大鼠神经病学评分标准(mNSS)
2.2复制大鼠PSD模型
复制大鼠MCAO/R模型成功后的术后7天，联合慢性不可预见性温和刺激(CUMS)：禁食24h、禁水24h、36V电刺激5min、25℃温水游泳5min、昼夜颠倒、4℃环境5min、夹尾5min。每日采取一种刺激，连续刺激21天，复制得到大鼠卒中后抑郁模型。在CUMS前，先训练大鼠适应饮糖水，训练48h：每笼同时放2个瓶，1个瓶装1％蔗糖水，1个瓶装纯水，每12h换一次瓶子位置。训练结束后，在CUMS过程中每7天测1次糖水偏好实验：先禁食禁水8h，再给予每笼大鼠事先量过体积的2瓶水，1瓶1％蔗糖水，1瓶纯水，24h(中途8h时交换瓶子位置)后，取走2个水瓶，量取剩下的纯水及糖水体积，计算糖水消耗量(摄入量)，纯水消耗量(摄入量)，再算出大鼠糖水偏好百分比(％)＝糖水摄入量(ml)/(糖水摄入量(ml)+纯水摄入量(ml))×100％。假手术组不接受CUMS，但是与接受CUMS的大鼠同时进行糖水偏好实验。假手术组大鼠与接受CUMS的大鼠之间糖水偏好百分比有统计学差异，即判断大鼠卒中后抑郁模型(PSD模型)复制成功。
2.3分组及给药
试验分组：假手术组，MCAO/R模型组，PSD模型制备成功的大鼠随机分为PSD模型组、盐酸氟西汀20mg/kg组、受试物15mg/kg组和受试物30mg/kg组，保证在受试物干预前各实验组大鼠评分之间无差异。每组动物10只：
假手术组(Sham)：按照“2.1复制大鼠脑缺血/再灌注损伤(MCAO/R)模型”中假手术组大鼠处理方法制备，即可；
MCAO/R模型组(MCAO/R)：按照“2.1复制大鼠脑缺血/再灌注损伤(MCAO/R)模型”中的方法复制MCAO/R模型组，即可；
PSD模型组(PSD)：按照“2.2复制大鼠PSD模型”中的方法复制大鼠PSD模型，即可；
盐酸氟西汀20mg/kg组(Fluo)：按照“2.2复制大鼠PSD模型”中的方法复制大鼠卒中后抑郁模型成功后，每天灌胃剂量为20mg/kg的盐酸氟西汀。
受试物15mg/kg组(p-HBA15)：按照“2.2复制大鼠PSD模型”中的方法复制大鼠卒中后抑郁模型成功后，每天灌胃剂量为15mg/kg的对羟基苯甲醛。
受试物30mg/kg组(p-HBA30)：按照“2.2复制大鼠PSD模型”中的方法复制大鼠卒中后抑郁模型成功后，每天灌胃剂量为30mg/kg的对羟基苯甲醛。
盐酸氟西汀20mg/kg组、受试物15mg/kg组和受试物30mg/kg组的SD大鼠每天灌胃相同体积，但剂量不同的各药物；假手术组、PSD模型组、MCAO/R模型组每天给予等体积生理盐水。各组动物连续灌胃给药21天，每天一次。
2.4行为学测定
2.4.1糖水偏好实验
PSD模型复制成功后各组大鼠开始给药，给药当天进行糖水偏好实验，然后每7天进行一次糖水偏好实验，直至给药21天后停止。糖水偏好实验：先禁食禁水8h，再给予每笼大鼠事先量过体积的2瓶水，1瓶1％蔗糖水，1瓶纯水，24h(中途8h时交换瓶子位置)后，取走2个水瓶，量取剩下的纯水及糖水体积，计算糖水消耗量(摄入量)，纯水消耗量(摄入量)，再算出大鼠糖水偏好百分比(％)＝糖水摄入量(ml)/(糖水摄入量(ml)+纯水摄入量(ml))×100％。
2.4.2旷场实验
在给药21天后进行旷场实验。第21天给药后1小时，将实验大鼠放入箱内底面中心，同时进行摄像5min。用清水擦洗方箱内壁及底面，以免上次大鼠余留的大、小便、气味等影响下次测试结果。更换动物，继续实验。观察大鼠水平越过的格子数，为水平得分(crossing)；大鼠后肢站立次数，为垂直得分(rearing)；大鼠修饰次数。
2.4.3强迫游泳实验
旷场实验后继续按照“2.3”所述方式给药2天，第2天给药后1小时进行强迫游泳实验。具体实验方法：将大鼠放进盛有水，温度23～25℃，水深20cm的圆形透明的玻璃缸(高40cm，直径20cm)中，预游15min。24h后，再次进行强迫游泳。观察并记录大鼠5min内游泳不动时间。
3、统计方法
实验结果使用GraphPad Prism 5.0软件进行统计学分析，结果以均数±标准误(Mean±SEM)表示。数据首先进行正态分布检验，若数据不符合正态分布采用非参数检验；若符合正态分布则进行方差齐性检验，方差齐采用one-way ANOVA法检验，方差不齐则采用秩和检验(Kruskal-Wallis test)，P＜0.05为有统计学差异。
4、实验结果
4.1糖水偏好实验结果
糖水偏好实验结果如图1所示。结果显示：给21天后，与假手术组(Sham)相比，PSD模型组大鼠欣快感降低，糖水消耗下降(P＜0.001)；与PSD模型组比，受试物p-HBA 15mk/kg、p-HBA 30mg/kg组糖水消耗升高(P＜0.01)，Fluo组糖水消耗升高(P＜0.001)；与Fluo组相比，各受试物组糖水消耗减少差异无统计学意义。
4.2旷场实验结果
旷场实验结果如图2所示，图A为站立次数，图B为水平跨越格子数，图C为修饰次数。结果显示：与假手术组(Sham)相比，PSD模型组站立次数、水平跨越格子数均减少(P＜0.001)；与PSD模型组相比，受试物p-HBA 15mg/kg、p-HBA 30mg/kg组站立次数增加(P＜0.01)，受试物p-HBA 30mg/kg组水平跨越格子数增加(P＜0.05)，Fluo组站立次数、水平跨越格子数增加(P＜0.01)，修饰次数降低(P＜0.001)；与Fluo组相比，受试物p-HBA各组站立次数、水平跨越格子数、修饰次数差异无统计学意义。p-HBA对PSD大鼠的修饰次数无明显影响。
4.3强迫游泳实验结果
强迫游泳实验结果如图3所示。结果显示：与假手术组(Sham)相比，PSD模型组不动潜伏期延长(P＜0.001)；与PSD模型组相比，受试物p-HBA 15mg/kg、30mg/kg组不动潜伏期缩短(P＜0.05)，Fluo组不动潜伏期缩短(P＜0.01)；与Fluo组相比，受试物p-HBA组不动潜伏期差异无统计学意义。
PSD发生后，大鼠欣快感缺失，对糖水的偏好降低；“绝望行为”增加，求生欲降低，强迫游泳的不动时间增加；自主性探究活动减少，旷场实验中站立次数及水平跨越格子数减少，这些行为学改变反映了大鼠抑郁样行为。因此，糖水偏好实验、强迫游泳实验及旷场实验等行为学检测广泛用于啮齿类动物抑郁模型是否成功及抗抑郁药物作用的评价标准。本实验结果表明，与假手术组相比，PSD模型组大鼠糖水消耗减少，不动潜伏期延长，自主探究活动减少，提示卒中后抑郁成功。给予受试物p-HBA后各受试物组大鼠糖水消耗量增加，欣快感有所恢复；不动潜伏期缩短，求生欲升高；探究行为增加，探究兴趣升高，各组大鼠抑郁样行为均有所改善，提示p-HBA能够改善PSD大鼠的抑郁样行为，特别是卒中后抑郁行为；受试物p-HBA组与Fluo相比，各实验指标差异无统计学意义，证明其抗PSD效能与Fluo相似。
综上，对羟基苯甲醛能够有效改善大鼠欣快感缺失，提高大鼠对糖水的偏好，同时使大鼠不动潜伏期缩短，提高大鼠的求生欲，增加自主性探究活动，探究兴趣升高，使大鼠抑郁样行为改善，效果与盐酸氟西汀相似，说明对羟基苯甲醛能够治疗抑郁，特别是卒中后抑郁，效果优良，可以用于制备治疗抑郁的药物。
Claims (4)
1.对羟基苯甲醛在制备治疗抑郁的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是用于治疗卒中后抑郁的药物。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述药物是由对羟基苯甲醛为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述制剂是口服制剂或注射制剂。
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| DE2900810A1 (de) * | 1979-01-11 | 1980-07-24 | Cassella Ag | Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| CN102258546A (zh) * | 2011-04-29 | 2011-11-30 | 李光武 | 一种防治抑郁症、神经症，提振情绪、改善脑功能芳香精油类药物及其组合物 |
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