CN110938060A - 选择性靶向降解cdk亚型的化合物及其应用 - Google Patents

选择性靶向降解cdk亚型的化合物及其应用 Download PDF

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CN110938060A CN201911260870.1A CN201911260870A CN110938060A CN 110938060 A CN110938060 A CN 110938060A CN 201911260870 A CN201911260870 A CN 201911260870A CN 110938060 A CN110938060 A CN 110938060A
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Abstract

本发明公开了一种选择性靶向降解CDK亚型的化合物，属于生物医药领域，化合物为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，能够选择性的降解CDK2或者CDK2/9，从而阻断DNA的合成过程，达到阻碍癌细胞的分化和增殖；其中的某些选择性靶向降解CDK亚型的化合物还能够下调原癌基因产物c‑MYC，MCL‑1在内的信号通路，强烈抑制癌细胞的增殖，具有潜在的治疗作用。X‑Y‑Z式I其中：X表示细胞周期激酶抑制剂，Z表示CRBN配体，Y表示连接X和Z的链；所述X为如式II或式III所示的结构；
Figure DDA0002311550410000011
。

Description

选择性靶向降解CDK亚型的化合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种选择性靶向降解CDK亚型的化合物及其应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶英文简写为CDK，CDK家族成员功能各不相同，开发靶向CDK的分子，在多种肿瘤中存在应用前景。一类CDK亚型，包括CDK2，CDK4，CDK6，参与真核细胞周期检查点的调节；另一类如CDK7，8，9，参与调控转录翻译；
CDK2/9在细胞周期中与cyclin D形成活性复合物，cyclin D使视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)磷酸化，从而降低对E2F家族转录因子活性的抑制。在G1后期，CDK2与细胞周期蛋白E结合，进一步磷酸化Rb蛋白，有效释放E2F的抑制，使细胞周期进入S期。在整个S期，cyclinA复合物中的CDK2控制着DNA合成的进程。CDK2是CDK家族中首个被解析出晶体结构的亚型，随后又于1995年解析出了cyclinA-CDK2复合物，这为了解CDKs的活化机制提供了一个计算模型，CDKs的过表达往往是癌症发病机制的驱动因素，因此，靶向CDKs已成为对抗癌症的重要手段。
小分子CDK抑制剂已经在临床研究中用于治疗各种癌症，包括但不限于急性髓系白血病(AML)、乳腺癌(BC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和前列腺癌(PC)；但治疗效果差，毒性反应严重，阻碍了其临床发展。
新兴的泛素蛋白连接酶嵌合体(PROTACs)技术将小分子连接到E3泛素连接酶的配体上，将抑制剂转化为有利的降解靶标的分子。DDB1-CRBN与药物沙利度胺结合的晶体结构的测定，大大提高PROTAC技术开发前景。PROTAC技术已经被证明可以选择性地降解溴结构域家族同源蛋白。
迄今为止，PROTAC技术已经应用于许多激酶靶点，CDK2还没有被确定为一个可降解的目标。过去的研究表明，CDK2的泛素化可以有效、安全地抑制肿瘤细胞生长，同时CDK2的降解还可以消除肿瘤细胞分化的阻滞。开发针对CDK2的降解探针有助于了解CDK2的功能，并探索潜在的癌症治疗干预手段，因此开发出针对CDK2的降解探针是急需解决的一个问题。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种选择性靶向降解CDK亚型的化合物；该化合物通过泛素蛋白连接酶嵌合体(PROTACs)技术合成的，能够选择性的降解CDK2或CDK2/9，从而阻断DNA的合成过程，达到阻碍癌细胞的分化和增殖；其中的某些选择性靶向降解CDK亚型的化合物还能够下调原癌基因产物c-MYC，MCL-1在内的信号通路，强烈抑制癌细胞的增殖，具有潜在的治疗作用。
本发明所采用的技术方案为：一种选择性靶向降解CDK亚型的化合物，所述化合物为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
X-Y-Z
式I
其中：X表示细胞周期激酶抑制剂，Z表示CRBN配体，Y表示连接X和Z的链；
所述X为如式II或式III所示的结构；
Figure BDA0002311550390000031
其中：X1，X2，X3和X4均为未被取代或被取代的C，N，O或S，当X1，X2，X3或X4被取代时，取代基分别独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、CN、-NO2、OH、氧代、氨基、羧基。
R1，R2为独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、CN、-NO2、OH、氧代、氨基、羧基。
A1为NH，C(O)NH，NHC(O)或为未被取代或被取代C，N，O或S，当A1被取代时，取代基分别独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、CN、-NO2、OH、氧代、氨基、羧基。
Y或Y1为杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，环烷基氨基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氨基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基氨基中的任意一种；
具体地，X为
Figure BDA0002311550390000041
所述Y为如式VI所示的结构；
Figure BDA0002311550390000042
其中：各r分别独立地为1～10之间的整数；各s分别独立地为0～10之间的整数；各t分别独立地为0～10之间的整数；每个L2独立地为不存在、CH2、O、S、NH；
各L1或L3分别独立地为
Figure BDA0002311550390000043
Figure BDA0002311550390000044
炔基、烯基，芳基，杂芳基，稠合双环基，稠合杂双环基，环烷基，环烯基，杂环基，螺双环基或螺杂双环基。
具体地，Y为
Figure BDA0002311550390000045
Figure BDA0002311550390000051
任意一种；
所述Z为如式IV或式V所示的结构；
Figure BDA0002311550390000052
Figure BDA0002311550390000053
其中：P、Q、S和K均为未被取代或被取代的C，N，O或S，当P、Q、S或K被取代时，取代基分别独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、CN、-NO 2、OH。
R1为氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO2，NH2，COOH，氧代，C1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，C5-10烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，氨基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，环烷基氨基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基酰基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氨基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基氨基，NH2-C(＝O)-，烷基-N(R6)-C(＝O)-，NH2-S(＝O)2-，烷基-N(R6)-S(＝O)2，NH2-S(＝O)2-烷基-，烷基-N(R6)-S(＝O)2-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R6)-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R6)-，芳基-烷基-N(R6)-C(＝O)-，芳基-N(R6)-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-N(R6)-，烷基-N(R6)-C(＝O)-烷基-N(R6)-，烷基-S(＝O)2-，烷基-S(＝O)2-烷基-，-(CH2)n-N(R6)-(CH2)n-S(＝O)p-R7，-(CH2)n-N(R6)-(CH2)n-N(R6)-S(＝O)p-R7，-(CR8R9)n-COOR10，烷基-C(＝O)-O-或R11R12N-C(＝O)-烷基-；
其中，各R6，R7，R8，R9和R10分别独立地为H，氘，烷基，烯基或炔基；
各R11和R12分别独立地为H，氘，烷基，氰基取代的烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基或杂环基烷基，或R11、R12和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。
本发明的有益效果为：通过无数次实验尝试，首先确定了CDK2能够被靶向结合，选择出对CDK2有抑制作用的细胞周期激酶抑制剂，将细胞周期激酶抑制剂与CRBN配体连接形成降解剂，从而将抑制CDK2的表达转化成直接降解CDK2，从而阻止癌细胞的增殖，用于治疗癌症。
进一步限定，式I所示化合物为：式1-9任一项所示化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0002311550390000071
Figure BDA0002311550390000072
Figure BDA0002311550390000073
Figure BDA0002311550390000074
Figure BDA0002311550390000081
Figure BDA0002311550390000082
Figure BDA0002311550390000083
Figure BDA0002311550390000084
Figure BDA0002311550390000085
本发明还提供一种药物组合物，包括选择性靶向降解CDK亚型的化合物。
进一步限定，该药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或媒介物中的一种或几种形成的组合物。
本发明还提供一种选择性靶向降解CDK亚型的化合物或药物组合物在治疗癌症中的应用。
进一步限定，所述癌症为前列腺癌；通过将CDK2降解，然后抑制前列腺癌PC-3细胞的增殖，从而达到治疗前列腺癌的目的。
进一步限定，所述选择性靶向降解CDK亚型的化合物或药物组合物至少能够降解CDK2。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，给予患者选择性靶向降解CDK亚型的化合物或药物组合物。
附图说明
图1是实施例1的PROTACs的基本技术路线示意图；
图2是实施例1中各中间体的合成路线示意图；
图3是化合物F1-10对CDK2、CDK5以及CDK9的降解作用示意图；
图4是化合物A1-10对CDK2、CDK5以及CDK9的降解作用示意图；
图5是化合物F3(式5)随着时间的延长对C-MYC、Mcl-l、CDK2、CDK4、CDK6以及CDK9的降解作用示意图；
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
下述实施例中所采用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
在本文中所使用的术语“给予患者前面所述的化合或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或前面所述的药物组合物”指将预定量的物质通过某种适合的方式引入病人。本发明的式I或式Ⅱ所述化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或者药物组合物可以通过任何常见的途径被给药,只要它可以到达预期的组织。给药的各种方式是可以预期的,包括腹膜,静脉,肌肉,皮下,皮层,口服,局部,鼻腔,肺部和直肠,但是本发明不限于这些已举例的给药方式。
本发明的药物组合物的给药频率和剂量可以通过多个相关因素被确定,该因素包括要被治疗的疾病类型,给药途径,病人年龄,性别,体重和疾病的严重程度以及作为活性成10分的药物类术语“治疗有效量”是指化合物足以显著改善某些与疾病或病症相关的症状的量,也即为给定病症和给药方案提供治疗效果的量。治疗有效量的药物或化合物不需要治愈疾病或病症,但将为疾病或病症提供治疗,使得个体的疾病或病症的发作被延缓、阻止或预防,或者疾病或病症的症状得以缓解,或者疾病或病症的期限被改变,或者例如疾病或病症变得不严重,或者加速康复。
术语“治疗”用于指获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的,和或就部分或完全治愈疾病和或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的疾病的治疗,包括:(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病或病症发生:(b)抑制疾病:或(c)缓解疾病例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物或化合物给予个体以治疗、治愈缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药,包括但不限于将含本文所述式I或式1～9化合物或药物组合物的给予有需要的个体。
根据本发明的实施例,所述辅料包括制剂领域公知的可药用的赋形剂、润滑剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、乳化剂、助溶剂、着色剂、甜味剂，制成片剂丸剂、胶囊剂、注射剂等不同剂型。
现在详细描述本发明的某些实施方案,其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案,它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到,许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术,等等),以本申请为准。
应进一步认识到,本发明的某些特征,为清楚可见,在多个独立的实施方案中进行了描述,但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之,本发明的各种特征,为简洁起见在单个实施方案中进行了描述,但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明,本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明,应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的,化学元素与元素周期表CAS版,和《化学和物理手册》,第75版,1994一致。此外,有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWileySons,New York:2007中的描述,其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突,本文所使用的冠词述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此,本文所使用的这些冠词是指一个或多于个(即至少一个)宾语的冠词。例如,“一组分”指一个或多个组分,即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
术语“包含”为开放式表达,即包括本发明所指明的内容,但并不排除其他方面的内容“立体异构体”是指具有相同化学构造,但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质,如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱,例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S P.Parker,Ed,Mcgraw-HillDictionaryof Chemical Terms(1984)Mc Gray Book Company,New York and Eliel,Eand wilenS,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley Sons,Inc.,NewYork,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在,即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时,使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手25性中心的绝对构型。前缀d和1或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号其中(-)或1表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体,这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体,当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子都可以以外消旋或对映体富集的形式存在。
依据起始物料和方法的选择,本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在光学活性的(R)-或(S}异构体可使用手性合成子或手性试剂制备,或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键,取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(owenergybarrier))互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中),则可以达到互变异构体的化学平衡。例如,质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer)包括通过质子迁移来进行的互相转化,如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H-酮互变异构体的互变。除非另外指出,本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的,本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代,如上面的通式化合物,或者像实施例里面特殊的例子,子类,和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言,术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明,一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代,那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
如本发明所描述,取代基R'由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。
如该本发明所描述,附着点
Figure BDA0002311550390000141
可以在该环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。
如本发明所描述,附着点可以在该环上任何可连接的位置与分子其余部分连接,同时连接的两端可以互换。例如,式x代表环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点,同时连接点的两端可以互换。
在本说明书的各部分,本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出,本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。
在本发明的各部分,描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时,针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如,如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”,则应该理解,该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
除非另有说明,术语“烷基”,表示1-20个碳原子,或1-10个碳原子,或1-8个碳原子,或1-6个碳原子,或1-4个碳原子,或1-3个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基,其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代,取代基包括但不限于氘、氨基、羟基、氰基、F、CⅠ、Br、Ⅰ、巯基、硝基、氧代(＝O)等等。烷基的实例包括,但并不限于,甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,CH2CH3)、正丙基(nPr,-CH2CH2CH3)、异丙基iPr,CH(H3)2)、正丁基(nBu,CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu,CH(CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu,-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(tBu,C(CH3)3)、正戊基(CHCH2CH2CH2CH3)、2-5戊基(CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(CH(CH2CH)2)、2-甲基2-丁基(C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(CH2CHCH(H3)2)、2-甲基-1-丁基(CH(CH3)CH2CH3)正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)(-CH(CHCH2CH2CH2CH3)、3-已基(CH(CHCH3)(CH2CH2CH3)、2-甲基-2-戊基(C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(CH(CH3)CH(CH)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基10(-CH(CH3)CH2CHCH3)2)、3-甲基-3-戊基(C(CH3)CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH(CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH)C(CH3)3)、正庚基、正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用,都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用,表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基,这样的实例包括,但并不限于,亚甲基、次乙基、次异丙基等。
术语“烯基”表示含有2-15个碳原子的直链或支链一价烃基,其中至少有一个不饱和位点,即有一个碳-碳sp2双键,其中,所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代,其包括“cis”和“tans”的定位,或者"E"和"z"的定位。在一实施方案中,烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中,烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方20案中,烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括,但并不限于,乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-15个碳原子的直链或支链一价烃基,其中至少有一个不饱和位点,即有一个碳-碳sp三键,其中,所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中,炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中,炔基基25团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中,炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括,但并不限于,乙炔基(C＝CH)、炔丙基(CH2C＝CH)、1-丙炔基(C＝C-CH3)等等。
术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子,其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明,杂烷基基团含有1-10个碳原子,另外一些实施方案是,杂烷基基团含有1-8个碳原子,另外一些实施方案是,杂烷基基团含有1-6个碳原子,另外一些实施方案是,杂烷基基团含有1-4个碳原子,另外一些实施方案是,杂烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包括,但并不限于,CH3OCH2-、CH3CH2OCH2-、CH3SCH2-、(CH)2NCH2-、(CH3)2CH2OCH2-、CH3OCH2CH2-、CHCH2OCH2CH2-等。
术语“环烷基”、“脂环族基”、“环状脂肪族基”、“^碳环ν、或“碳环基”是指一价或多价,非芳香族,饱和或部分不饱和的环,且不包含杂原子,其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双环碳环可以是二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系同时具有9或10个原子的双环碳环可以是二环[56]或[6,6]体系。环状脂肪族基的实例包括,但绝不限于,环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环已二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等等。并且所述“环状脂肪族基ν或“碳环”、“碳环基”“环烷基”可以是取代或未取代的,其中取代基可以是,但并不限于,氘、羟基、氨基、卤素氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(-O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用,都是指单环、双环或三环体系,其中环上一个或多个碳原子独立且任选地被杂原子所取代,所述杂原子具有如本发明所述的含义,环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度,但绝不是芳香族类,且有一个或多个连接点连接到分子的其他部分。一个或多个环上的氢原子独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施方案是,“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基团,当所述的环为三元环时,其中只有一个杂原子),或7-10元的双环(49个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括,但并不限于,吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻嗯烷基、噻唑烷基、嗯唑烷基、哌嗪基、髙哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、4-甲氧基-哌啶l-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、氧氮杂草基、二氮杂草基、硫氮杂草基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑晽基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基、4-羟基-1,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基、2-羟基-1-(5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基、5,6-二氢-4H-1,2,4-嗯二嗪-4-基、2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-1(2H)基)乙酮-4-基、3-氮杂双环3.10已基、3-氮杂双环[41.0庚基、氮杂双环[222]己基、2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1.24]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基、3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1庚烷-5-基、2-氧5-氮杂双环2.22]辛烷-5-基、喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括,1,1-二氧代硫代吗啉基和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或未取代的,其中取代基可以是,但并不限于,氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(O＝O)-、烷基C(＝O-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-。
本发明所使用的术语“前药”,代表一个化合物在体内转化为式①所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯,在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类,脂肪族(C124酯类,酰氧基甲基酯类,碳酸酯,氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的,药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括,但并不限于,与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐,氢溴酸盐,磷酸盐,硫酸盐,髙氯酸盐,和有杋酸盐如♂酸盐,草酸盐,马来酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,琥珀酸盐,丙二酸盐,或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,重硫酸盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊基丙酸盐二葡萄糖酸盐,十二烷基硫酸盐,磺酸盐,甲酸盐,反丁烯二酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡萄糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,已酸盐,氢碘酸盐,竺-羟基-κ磺酸盐,乳糖醛酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,丙二酸盐,甲磺酸盐,竺-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,棕榈酸盐,扑酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,苦味酸盐,特戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,硫氰酸盐,对甲磺酸盐,十酸盐,戊酸盐,等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属,碱土金属,铵和N(C14烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠,锂,钾,钙,镁,等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵,季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子,如卤化物,氢氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括,但并不限于,水,异丙醇,乙醇,甲醇,二甲亚砜,乙酸乙酯,乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症,在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中,“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数,包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中,“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中,治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有杋酸形成,可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成可以由其衍生得到盐的无机碱包括,例如铵盐和周期表的I族至X族的金属。在某些实施方案中,该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺,取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括,例如,异丙胺、苄星青霉素benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言,该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱反应,或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。
一般地,在适当的情况中,需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
另外,本发明公开的化合物,包括它们的盐,也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO,等等)的形式得到,用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此,本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构,除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素。
另一方面,本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物,例如,其中存在放射性同位素,如3H,14C和18F的那些化合物,或者其中存在非放射性同位素,如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术,如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT),或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式I或式Ⅱ所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外,较重同位素特别是氘(即,2H或D)的取代可提供某些治疗优点,这些优点是由代谢稳定性更高带来的。
另一方面,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含本发明化合物,药学上可接受的载体,赋形剂,稀释剂,辅剂,溶媒,或它们的组合。在一些实施方案,药物组合物可以是液体,固体,半固体,凝胶或喷雾剂型。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
下述实施例中使用的Pomalidomide端衍生物根据文献Chemistry&Biology22,755-763(2015)中公开的方法报制备。
根据本发明实施例的PROTACS(蛋白裂解靶向嵌合体)的基本技术路线如图1所示，设计了一个双重功能的分子，其一端可以结合目标蛋白，另一端结合连接酶，并将两者形成一个聚合物，靶蛋白被泛素化后被蛋白酶体降解，此时就能够泛素化目标蛋白并引导其进入降解通路。
实施例
一、各中间体的制备
1)中间体1可以直接购买得到，CAS No.:844442-38-2；
2)中间体2的合成路线如下：
Figure BDA0002311550390000221
具体制备方法为：称取5mmol 4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯CAS No：304897-49-2和7.5mmol HATU溶于30mL DMF中，然后加入10mmol DIPEA和5.5mmol 4-硝基吡唑-3-甲酸CAS No：5334-40-7，室温反应12h。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次,然后用石油醚：乙酸乙酯3:1过硅胶柱得到化合物A，产率76％。
称取2mmol化合物A溶于10mL乙醇，然后加入6mmol还原铁粉和3mmol氯化铵，升温到八十摄氏度回流6h。垫硅藻土抽滤反应液，然后旋干反应液，用二氯甲烷：甲醇15:1过硅胶柱得到化合物B,产率65％.
称取1mmol化合物B和1.1mmol 4-氯吡咯并嘧啶溶于10mL乙酸和水的1:1混合溶液，室温反应过夜，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次,然后用石油醚：乙酸乙酯1:1过硅胶柱得到C，产率81％.
在25mL圆底烧瓶中加入2mmol化合物C，10mL DCM 2mL三氟乙酸，室温搅拌2h，得到粗产物2直接用于下一步反应。
3)中间体3和中间体4的制备
Figure BDA0002311550390000231
在25mL圆底烧瓶中加入0.37mmol的中间体1和10mL二氯甲烷，然后室温下加入0.44mmol丁二酸酐，反应液在室温下搅拌24h。旋干反应液，然后用二氯甲烷：甲醇15：1过硅胶柱得到中间体3，产率80％。
在25mL圆底烧瓶中加入0.37mmol的中间体2和10mL二氯甲烷，然后室温下加入0.44mmol丁二酸酐，反应液在室温下搅拌24h。旋干反应液，然后用二氯甲烷：甲醇15：1过硅胶柱得到中间体4，产率80％。
Compound 3,80％yield,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.61–7.52(m,3H),4.34(d,J＝12.8Hz,1H),3.97–3.89(m,2H),3.04(t,J＝12.4Hz,1H),2.63–2.50(m,3H),2.42–2.93(m,2H),1.80–1.71(m,2H),1.58–1.39(m,2H).HRMS(ESI+):calcd for C20H21Cl2N5O5Na[M+Na]+504.0817,found 504.0812。
Compound 4,90％yield,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),11.88(s,1H),10.25(s,1H),9.53(s,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.34–7.26(m,3H),6.50(dd,J＝3.2,2.0Hz,1H),3.47–3.45(m,6H),3.18(s,2H),2.46–2.27(m,6H).HRMS(ESI+):calcd for C25H28N9O4[M+H]+518.2264,found 518.2263。
4)中间体5a或6a或5b或6b的制备
Figure BDA0002311550390000241
称取0.18mmol中间体1和0.27mmol HATU溶于10mL DMF中，然后加入0.36mmolDIPEA和0.23mmol N-Boc-伽马-丁酸，室温反应12h。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次然后用石油醚：乙酸乙酯1:1过硅胶柱得到5a，产率58％。
称取0.18mmol中间体2和0.27mmol HATU溶于10mL DMF中，然后加入0.36mmolDIPEA和0.23mmol N-Boc-伽马-丁酸，室温反应12h。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次然后用石油醚：乙酸乙酯1:1过硅胶柱得到6a，产率58％。
Compound 5a,58％yield,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.35–7.27(m,3H),4.91–4.80(m,1H),4.63–4.53(m,1H),4.25–4.07(m,1H),3.94–3.81(m,1H),3.23–3.08(m,2H),2.80–2.66(m,1H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.11–1.78(m,4H),1.65–1.48(m,2H),1.43(s,9H).HRMS(ESI+):calcd for C25H32Cl2N6O5Na[M+Na]+589.1709,found 589.1703.
Compound 6a,38％yield,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),11.90(s,1H),10.27(s,1H),9.54(s,1H),8.59(s,1H),8.40(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.35–7.25(m,3H),6.79(t,J＝5.2Hz,1H),6.50(d,J＝3.2Hz,1H),3.51–3.39(m,6H),2.94(q,J＝6.8Hz,2H),2.40–2.24(m,6H),1.60(p,J＝6.8Hz,2H),1.38(s,9H).HRMS(ESI+):calcd forC30H38N10O4Na[M+Na]+625.2975,found 625.2971。
中间体5b和中间体6b仅仅是链上多了两个亚甲基，也是中间体。
称取0.18mmol中间体1(或者中间体2)和0.27mmol HATU溶于10mL DMF中，然后加入0.36mmol DIPEA和0.23mmol叔丁氧羰酰基6-氨基己酸，室温反应12h。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次然后用石油醚：乙酸乙酯1:1过硅胶柱得到中间体5b(或者中间体6b)，产率62％。
Compound 5b,38％yield,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),7.60–7.50(m,3H),6.75(t,J＝5.2Hz,1H),4.38(d,J＝12.8Hz,1H),4.01–3.92(m,1H),3.87(d,J＝13.2Hz,1H),3.10–2.97(m,1H),2.90(q,J＝6.8Hz,2H),2.65–2.53(m,1H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.85–1.68(m,2H),1.60–1.41(m,4H),1.41–1.34(m,11H),1.28–1.21(m,2H).HRMS(ESI+):calcd for C27H36Cl2N6O5Na[M+Na]+617.2022,found 617.2026。
Compound 6b,52％yield,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),11.87(s,1H),10.25(s,1H),9.51(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.35–7.24(m,3H),6.74(t,J＝5.6Hz,1H),6.48(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),3.51–3.40(m,6H),2.88(q,J＝6.8Hz,2H),2.40–2.22(m,6H),1.50–1.42(p,J＝6.8Hz,2H),1.39–1.32(m,11H),1.28–1.22(m,2H).HRMS(ESI+):calcd for C32H43N10O4[M+H]+631.3469,found 631.3463。
5)中间体7(或者中间体8)的制备
Figure BDA0002311550390000261
制备方法与中间体5a的制备方法相同。
Compound 7,37％yield,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.46(s,1H),7.35–7.28(m,3H),7.20–7.12(m,1H),5.17(s,1H),4.52(d,J＝12.8Hz,1H),4.33–4.08(m,2H),3.87(d,J＝12.0Hz,1H),3.78–3.64(m,4H),3.54(t,J＝5.2Hz,2H),3.36–3.25(m,2H),3.16–3.10(m,1H),2.83–2.77(m,1H),2.11–1.95(m,2H),1.63–1.47(m,2H),1.42(s,9H).HRMS(ESI+):calcd for C27H36Cl2N6O7Na[M+Na]+649.1920,found 649.1919。
Compound 8,50％yield,1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.62(s,1H),8.38(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.67–3.56(m,6H),3.54–3.45(m,6H),3.22(t,J＝5.6Hz,2H),2.47–2.41(m,4H),1.43(s,9H).HRMS(ESI+):calcd for C32H42N10O6Na[M+Na]+685.3186,found 685.3167。
6)中间体10的制备
室温下将1mmol化合物9溶于20mL DMF，随后加入1.5mmol碳酸氢钾和175μL溴乙酸叔丁酯，反应液在60摄氏度下搅拌12h。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，石油醚：乙酸乙酯2:1过硅胶柱得到10。
Compound 10,67％yield,.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.67(t,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),5.02–4.92(m,1H),4.79(s,2H),2.94–2.68(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.48(s,9H).HRMS(ESI+):calcd for C19H20N2O7Na[M+Na]+411.1168,found 411.1170。
7)中间体11的制备
在25mL圆底烧瓶中加入2mmol中间体10，10mL DCM 2mL三氟乙酸，室温搅拌2h，得到粗产物11直接用于下一步反应。
8)中间体12a或中间体12b或中间体12c的制备
0.21mmol中间体11溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，二氯甲烷石油醚：甲醇乙酸乙酯2:1过硅胶柱得到12a。
Compound 12a,72％yield,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.80–7.66(m,2H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),5.16(t,J＝5.6Hz,1H),5.00(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),4.67(s,2H),3.56–3.40(m,2H),3.38–3.23(m,2H),2.92–2.74(m,3H),2.22–2.10(m,1H),1.40(s,9H).HRMS(ESI+):calcd for C22H26N4O8Na[M+Na]+497.1648,found 497.1644。
0.21mmol中间体11溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，石油醚：乙酸乙酯2:1过硅胶柱得到12b。
Compound 12b,94％yield,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),5.10–4.59(m,4H),3.65–3.07(m,4H),2.94–2.69(m,3H),2.23–2.07(m,1H),1.66–1.50(m,4H),1.44(s,9H).HRMS(ESI+):calcd for C24H30N4O8Na[M+Na]+525.1961,found 525.1962。
0.21mmol中间体11溶于10毫升DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol N-叔丁氧羰基-1,6-己二胺，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，石油醚：乙酸乙酯2:1过硅胶柱得到12c。
Compound 12c,80％yield,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(t,J＝5.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),5.00(m,1H),4.72(s,1H),4.64(s,2H),3.46–3.27(m,2H),3.20–3.00(m,2H),2.95–2.74(m,3H),2.25–2.10(m,1H),1.60(p,J＝6.8Hz,2H),1.54–1.32(m,15H).HRMS(ESI+):calcd forC26H34N4O8Na[M+Na]+553.2274,found 553.2279。
9)中间体13的制备
在25mL圆底烧瓶中加入2mmol中间体12(a-c)，10mL DCM 2mL三氟乙酸，室温搅拌2h，得到粗产物13(a-c)直接用于下一步反应。
10)中间体14的制备
0.21mmol中间体11溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol 3-[2-(2-(3-(叔丁氧羰基-氨基)丙基氧基)乙氧基)乙氧基]丙胺，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，石油醚：乙酸乙酯3:1过硅胶柱得到中间体14。
11)中间体15的制备
在25mL圆底烧瓶中加入1mmol中间体12(a-c)，5mL DCM 1mL三氟乙酸，室温搅拌2h，得到粗产物15直接用于下一步反应。
12)中间体17a或中间体17b或中间体17c的制备
向10mL NMP溶液加入1.2mmol DIPEA，0.4mmol中间体16和0.44mmol N-Boc乙二胺；升温到90摄氏度，加热12h，用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，饱和碳酸氢钠反洗，硫酸钠干燥后旋干，石油醚：乙酸乙酯12:1过硅胶柱得到中间体17a。
compound 17a,82％yield,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(t,J＝5.6Hz,1H),6.70(t,J＝6.4Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),3.43–3.37(m,2H),3.13(q,J＝6.0Hz,2H),2.90(ddd,J＝17.6,14.0,5.2Hz,1H),2.68–2.52(m,2H),2.08–1.98(m,1H),1.37(s,9H).HRMS(ESI+):calcd for C20H24N4O6Na[M+Na]+439.1594,found 439.1592。
中间体17b的制备
向10mL NMP溶液加入1.2mmol DIPEA，0.4mmol中间体16和0.44mmol N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺；升温到90摄氏度，加热12h，用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，饱和碳酸氢钠反洗，硫酸钠干燥后旋干，石油醚：乙酸乙酯1:1过硅胶柱得到中间体17b。
Compound 17b,81％yield,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(t,J＝5.6Hz,1H),6.54(t,J＝6.4Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),3.32–3.25(q,J＝6.8Hz,2H),2.95(q,J＝6.0Hz,2H),2.92–2.83(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.11–1.97(m,1H),1.55(p,J＝7.2Hz,2H),1.46(p,J＝7.2Hz,2H),1.37(s,9H).HRMS(ESI+):calcd for C22H28N4O6Na[M+Na]+467.1907,found 467.1912。
中间体17c的制备
向10mL NMP溶液加入1.2mmol DIPEA，0.4mmol中间体16和0.44mmol N-叔丁氧羰基-1,6-己二胺；升温到90摄氏度，加热12h，用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，饱和碳酸氢钠反洗，硫酸钠干燥后旋干，石油醚：乙酸乙酯1:1过硅胶柱得到中间体17c。
Compound 17c,68％yield,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(t,J＝5.6Hz,1H),4.92(dd,J＝12.0,5.6Hz,,1H),3.25(q,J＝6.8Hz,2H),3.11(q,J＝6.8Hz,2H),2.93–2.68(m,3H),2.18–2.06(m,1H),1.65(p,J＝7.2Hz,2H),1.53–1.33(m,15H).HRMS(ESI+):calcd forC24H32N4O6Na[M+Na]+495.2220,found 495.2216。
13)中间体18的制备
在25mL圆底烧瓶中加入2mmol中间体17，10mL DCM 2mL三氟乙酸，室温搅拌两小时，得到粗产物18直接用于下一步反应。
二、式1-9各化合物的制备
Compound A2(式1)的制备：
在10mL1:1TFA/DCM溶剂中加入化合物0.21mmol 5b，室温搅拌2小时后旋干反应液，溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol中间体11，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，二氯甲烷：甲醇15:1过硅胶柱得到化合物A2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.99(s,1H),10.46(s,1H),9.90(s,1H),8.46(s,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.62–7.47(m,2H),7.34–7.24(m,4H),7.19(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),5.00(p,J＝5.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.52(d,J＝13.2Hz,1H),4.20–4.03(m,1H),3.83(d,J＝12.0Hz,1H),3.43–3.30(m,2H),3.10(t,J＝12.4Hz,1H),2.90–2.68(m,5H),2.39–2.26(m,2H),2.15(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.89(m,1H),1.68–1.44(m,6H),1.42–1.33(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.27,171.81,169.20,167.14,166.67,166.15,163.02,161.55,154.66,137.12,135.37,133.45,132.75,132.47(2C),131.00,128.13(2C),122.67,121.60,120.08,118.12,117.44,68.46,49.20,46.34,44.73,40.87,39.09,32.92,32.51,31.32,29.68,28.88,26.61,25.13,22.76.HRMS(ESI+):calcd for C37H38Cl2N8O9Na[M+Na]+831.2036,found 831.2039。
CompoundA9 (式2)：
中间体7溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol中间体11，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，二氯甲烷：甲醇20:1过硅胶柱得到化合物A9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),11.10(s,1H),10.15(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.01(t,J＝5.6Hz,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.46(m,4H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),4.79(s,2H),4.29(d,J＝12.8Hz,1H),4.22–4.05(m,2H),4.03–3.92(m,1H),3.79(d,J＝13.2Hz,1H),3.61–3.52(m,4H),3.48(t,J＝5.6Hz,2H),3.38–3.33(m,2H),3.05–2.83(m,2H),2.64–2.53(m,3H),2.08–1.99(m,1H),1.78–1.68(m,2H),1.60–1.40(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.21,170.31,167.52,167.36,167.18,165.90,163.09,160.75,155.44,137.38,135.82,133.50,133.35,132.34,131.72(2C),128.89(2C),121.97,121.17,120.82,117.24,116.49,70.21,69.91(2C),69.28,68.01,49.29(2C),46.33,43.84,40.85,38.92,32.08,31.42,22.48.HRMS(ESI+):calcd for C37H38Cl2N8O11Na[M+Na]+863.1935,found 863.1934。
化合物A1、A3-A8以及A10的制备方法与Compound A2的制备方法相同，包括各物质的取量以及仪器的规格，区别点仅为各物质不同，此处不作具体描述。
Compound F1 (式3)：
在10mL1:1TFA/DCM溶剂中加入化合物0.21mmol 6a，室温搅拌2h后旋干反应液，溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol中间体11，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，二氯甲烷：甲醇15:1过硅胶柱得到化合物F1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),11.89(s,1H),11.12(s,1H),10.29(s,1H),9.52(s,1H),8.56(s,1H),8.38(s,1H),8.01(t,J＝5.6Hz,1H),7.84–7.76(m,3H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.24(m,3H),6.48(d,J＝3.2Hz,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),4.78(s,2H),3.50–3.38(m,6H),3.17(q,J＝6.8Hz,2H),2.90(ddd,J＝17.6,14.0,5.2Hz,1H),2.65–2.52(m,2H),2.39–2.19(m,6H),2.10–1.99(m,1H),1.67(p,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.21,170.51,170.31,167.21,167.19,165.94,163.28,155.54,152.16,151.65,151.03,137.60,137.37,133.63,133.50,132.76,129.60(2C),125.14,123.50,121.09(2C),120.81,120.57,117.29,116.48,103.56,97.19,68.13,61.93,53.22,52.70,49.29,45.29,41.51,38.57,31.42,29.98,25.13,22.48.HRMS(ESI+):calcd for C40H41N12O8[M+H]+817.3170,found 817.3165.
Compound F2 (式4)：
在10mL1:1TFA/DCM溶剂中加入化合物0.21mmol 6b，室温搅拌2h后旋干反应液，溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol中间体11，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，二氯甲烷：甲醇15:1过硅胶柱得到化合物F2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),11.87(s,1H),11.11(s,1H),10.24(s,1H),9.52(s,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),7.93(t,J＝5.6Hz,1H),7.86–7.78(m,3H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.25(m,3H),6.49(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),4.77(s,2H),3.50–3.37(m,6H),3.15(q,J＝6.4Hz,2H),2.91(ddd,J＝17.6,14.0,5.2Hz,1H),2.65–2.54(m,2H),2.38–2.23(m,6H),2.10–2.01(m,1H),1.55–1.39(m,4H),1.34–1.25(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.20,170.90,170.31,167.18,167.08,165.98,163.25,155.52,152.12,151.65,151.04,137.60,137.39,133.66,133.49,132.76,129.58(2C),125.08,123.49,121.12(2C),120.91,120.57,117.32,116.52,103.56,97.17,68.19,61.94,53.32,52.80,49.30,45.41,41.46,38.70,32.66,31.43,29.32,26.52,24.95,22.48.HRMS(ESI+):calcd for C42H44N12O8Na[M+Na]+867.3303,found 867.3307。
Compound F3 (式5)：
中间体4溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol中间体18a，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，二氯甲烷：甲醇15:1过硅胶柱得到化合物F3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),11.87(s,1H),11.08(s,1H),10.24(s,1H),9.51(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.25(m,3H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(t,J＝6.0Hz,1H),6.48(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),3.48–3.39(m,6H),3.36(q,J＝6.0Hz,2H),3.31(s,2H),3.23(q,J＝6.0Hz,2H),2.89(ddd,J＝17.6,14.0,5.2Hz,1H),2.64–2.53(m,2H),2.40–2.25(m,6H),2.07–1.97(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.24,172.50,170.53,170.14,169.17,167.76,163.25,152.12,151.66,151.04,146.85,137.60,136.65,133.65,132.77,132.68,129.59(2C),125.08,123.50,121.14(2C),120.58,117.65,110.99,109.73,103.56,97.18,61.95,53.17,52.73,49.01,45.20,41.88,41.61,38.61,31.46,30.93,28.31,22.65.HRMS(ESI+):calcd forC40H42N13O7[M+H]+816.3330,found 816.3326。
Compound F4 (式6)：
4溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol中间体18b，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，二氯甲烷：甲醇15:1过硅胶柱得到F4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),11.87(s,1H),11.09(s,1H),10.24(s,1H),9.52(s,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),7.85–7.75(m,3H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.24(m,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.57–6.46(m,2H),5.05(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),3.52–3.40(m,6H),3.33–3.23(m,4H),3.07(q,J＝6.4Hz,2H),2.89(ddd,J＝17.6,14.0,5.2Hz,1H),2.65–2.53(m,2H),2.40–2.25(m,6H),2.08–1.98(m,1H),1.64–1.53(m,2H),1.52–1.41(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.25,171.71,170.54,170.23,169.40,167.76,163.24,152.13,151.65,151.04,146.87,137.59,136.71,133.65,132.74,132.65,129.58(2C),125.09,123.50,121.12(2C),120.52,117.69,110.85,109.48,103.56,97.18,61.95,53.16,52.74,49.02,45.21,42.04,41.60,38.58,31.46,30.94,28.33,27.01,26.65,22.64.HRMS(ESI+):calcd for C42H46N13O7[M+H]+844.3643,found 844.3639.
Compound F5 (式7)：
4溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol中间体18c，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，二氯甲烷：甲醇15:1过硅胶柱得到化合物F5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),11.87(s,1H),11.07(s,1H),10.24(s,1H),9.51(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(t,J＝5.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.24(m,3H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),6.48(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),3.51–3.39(m,6H),3.33–3.25(m,4H),3.01(q,J＝6.4Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.6,14.0,5.2Hz,1H),2.65–2.52(m,2H),2.41–2.25(m,6H),2.07–1.97(m,1H),1.62–1.50(m,2H),1.44–1.29(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.26,171.65,170.54,170.27,169.41,167.77,163.25,152.13,151.65,151.02,146.89,137.57,136.74,133.64,132.78,132.64,129.60(2C),125.07,123.50,121.12(2C),120.60,117.63,110.84,109.48,103.56,97.20,61.94,53.15,52.73,49.02,45.21,42.24,41.59,38.90,31.44,30.94,29.54,29.10,28.33,26.55,26.50,22.63..HRMS(ESI+):calcd for C44H50N14O7[M+H]+872.3956,found872.3953。
Compound F6 (式8)：
4溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol中间体13a，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，二氯甲烷：甲醇15:1过硅胶柱得到化合物F6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),11.88(s,1H),11.11(s,1H),10.25(s,1H),9.52(s,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),7.99(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(t,J＝5.6Hz,1H),7.85–7.76(m,3H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.34–7.24(m,3H),6.49(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),4.77(s,2H),3.59–3.40(m,6H),3.31(s,2H),3.22(q,J＝6.0Hz,2H),3.15(q,J＝6.0Hz,2H),2.91(ddd,J＝17.6,14.0,5.2Hz,1H),2.67–2.53(m,2H),2.40–2.24(m,6H),2.10–2.00(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.22,172.25,170.31,170.26,167.51,167.20,165.91,163.25,155.55,152.14,151.65,151.03,137.60,137.40,133.63,133.48,132.76,129.60(2C),125.09,123.50,121.13(2C),120.96,120.57,117.28,116.51,103.56,97.20,68.09,61.93,53.13,52.71,49.29,45.18,41.59,38.74,38.64,31.43,30.94,28.28,22.49.HRMS(ESI+):calcd forC42H43N13O9Na[M+Na]+896.3204,found 896.3204。
Compound F9 (式9)：
中间体8溶于10mL DMF,然后加入0.42mmol DIPEA和0.31mmol HATU以及0.21mmol中间体11，所得反应液在室温下搅拌12h，然后用水用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用卤水反洗，硫酸钠干燥后旋干，二氯甲烷：甲醇20:1过硅胶柱得到化合物F9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),11.87(s,1H),11.11(s,1H),10.24(s,1H),9.51(s,1H),8.58(s,1H),8.38(s,1H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.84–7.76(m,3H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.32–7.27(m,3H),6.48(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),4.79(s,2H),4.13(s,2H),3.55(br,4H),3.48(t,J＝5.6Hz,2H),3.46–3.35(m,8H),2.90(ddd,J＝17.6,14.0,5.2Hz,1H),2.66–2.52(m,2H),2.39–2.27(m,4H),2.10–2.01(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.21,170.32,167.63,167.34,167.18,165.90,163.24,155.42,152.12,151.65,151.04,137.60,137.39,133.58,133.50,132.74,129.59(2C),125.08,123.50,121.12(2C),120.83,120.57,117.24,116.51,103.55,97.19,70.23,69.93,69.81,69.26,68.01,61.92,53.14,52.63,49.29,44.74,41.58,38.93,31.42,22.48.HRMS(ESI+):calcd for C42H44N12O10Na[M+Na]+899.3201,found899.3209。
化合物F7、化合物F8、化合物F10的制备方法与Compound F1的制备方法相同，包括各物质的取量以及仪器的规格，区别点仅为各物质不同，此处不作具体描述。
三、western blot评价化合物降解蛋白的生物水平测试
1.细胞处理
取对数生长的PC-3，HCT116，MCF-7，Hela，22Rv1，细胞于6孔板，密度为5×105个/孔，提取细胞全蛋白。
2.细胞全蛋白提取
a.用预冷的PBS清洗两遍细胞
b.收集，裂解细胞：每孔加入50微升50：1的裂解液RIPA-蛋白酶体抑制剂混合液，收集后4℃ 10000rpm离心15分钟，蛋白浓度用BCA试剂盒，测定570nm处的吸光度值对照标准曲线进行定量分析。
3.western blot检测
a.制胶：使用PAGE凝胶快速制备试剂盒制备10％SDS-PAGE
b.制样：蛋白样品90℃变性15分钟，离心并混匀，计算每孔上样量为25微克，
c.电泳：用1L的水将3.03g Tris和18.77g甘氨酸还有1g SDS搅拌充分溶解作为电泳工作液，接通电源，用80V恒定电压跑电泳1小时35分钟。
d.转膜：将甘氨酸14.4g(192mM)、Tris 3.03g(25mM)用200ml MeOH(20％)溶解，再加水至总体积为1L配制为转膜缓冲液。电泳结束后，按负极-滤纸-凝胶-活化的PVDF膜-滤纸-正极的顺序夹紧转膜装置，然后在冰浴下恒定电流300mA转膜50分钟。
e)封闭：转膜结束后，将转好的PVDF膜放入5％脱脂奶粉的TBST溶液中进行封闭，室温下封闭一小时。
f)孵育一抗：PVDF(聚偏氟乙烯)膜放入3ml配制好的抗体稀释液，稀释比例为1：1000。4℃过夜；回收一抗并用TBST清洗孵育过一抗的转印膜三次，每次十分钟
g)孵育二抗：将洗涤后的转印膜用TBST稀释的二抗室温摇床孵育2h，稀释比例为1:10000，然后用TBST清洗孵育过二抗的膜三次，每次十分钟。
h)发光仪成像:配制好发光液，将PVDF膜短暂浸泡在发光液中，自动拍摄成像。
生物水平测试结果如图2-5所示，由图2-5得出化合物F1、化合物F2以及化合物F3均可以既降解CDK2，也可以降解CDK9；化合物F4、化合物F5、化合物F6以及化合物F9只可降解CDK9，化合物A2和化合物A9只可降解CDK2；化合物F3有限降解CDK9然后降解CDK2，而不降解同源家族CDK4和CDK6，选择性良好，同时还可以下调原癌基因c-myc和mcl-1。
本发明不局限于上述可选实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是落入本发明权利要求界定范围内的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.选择性靶向降解CDK亚型的化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
X-Y-Z
式I
其中：X表示细胞周期激酶抑制剂，Z表示CRBN配体，Y表示连接X和Z的链；
所述X为如式II或式III所示的结构；
Figure FDA0002311550380000011
其中：X1，X2，X3和X4均为未被取代或被取代的C，N，O或S，当X1，X2，X3或X4被取代时，取代基分别独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、氧代、氨基、羧基；
R1，R2为独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、氧代、氨基、羧基；
A1为NH，C(O)NH，NHC(O)或为未被取代或被取代C，N，O或S，当A1被取代时，取代基分别独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、氧代、氨基、羧基；
Y和Y1均为杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，环烷基氨基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氨基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基氨基中的任意一种；
所述Z为如式IV或式V所示的结构；
Figure FDA0002311550380000021
其中：P、Q、S和K均为未被取代或被取代的C，N，O或S，当P、Q、S或K被取代时，取代基分别独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH；
R1为氢，氘，F，Cl，Br，I，-CN，-OH，-NO2，-NH2，-COOH，氧代，C1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，C5-10烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，氨基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，环烷基氨基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基酰基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氨基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基氨基，NH2-C(＝O)-，烷基-N(R6)-C(＝O)-，NH2-S(＝O)2-，烷基-N(R6)-S(＝O)2，NH2-S(＝O)2-烷基-，烷基-N(R6)-S(＝O)2-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R6)-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R6)-，芳基-烷基-N(R6)-C(＝O)-，芳基-N(R6)-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-N(R6)-，烷基-N(R6)-C(＝O)-烷基-N(R6)-，烷基-S(＝O)2-，烷基-S(＝O)2-烷基-，-(CH2)n-N(R6)-(CH2)n-S(＝O)p-R7，-(CH2)n-N(R6)-(CH2)n-N(R6)-S(＝O)p-R7，-(CR8R9)n-COOR10，烷基-C(＝O)-O-或R11R12N-C(＝O)-烷基-；
其中，各R6，R7，R8，R9和R10分别独立地为H，氘，烷基，烯基或炔基；
各R11和R12分别独立地为H，氘，烷基，氰基取代的烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基或杂环基烷基，或R11、R12和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环。
2.根据权利要求1所述的选择性靶向降解CDK亚型化合物，其特征在于，所述X为
Figure FDA0002311550380000031
3.根据权利要求1所述的选择性靶向降解CDK亚型化合物，其特征在于，所述Y为如式VI所示的结构；
Figure FDA0002311550380000041
其中：各r分别独立地为1～10之间的整数；各s分别独立地为0～10之间的整数；各t分别独立地为0～10之间的整数；每个L2独立地为不存在、CH2、O、S、NH；
各L1或L3分别独立地为
Figure FDA0002311550380000042
Figure FDA0002311550380000043
炔基、烯基，芳基，杂芳基，稠合双环基，稠合杂双环基，环烷基，环烯基，杂环基，螺双环基或螺杂双环基。
4.根据权利要求1所述的选择性靶向降解CDK亚型的化合物，其特征在于，所述Y为
Figure FDA0002311550380000044
Figure FDA0002311550380000051
中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的选择性靶向降解CDK亚型的化合物，其特征在于，式I所示化合物为：式1-9任一项所示化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA0002311550380000052
Figure FDA0002311550380000061
Figure FDA0002311550380000071
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的选择性靶向降解CDK亚型的化合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或媒介物中的一种或几种形成的组合物。
8.一种如权利要求1-5任一项所述的选择性靶向降解CDK亚型的化合物或权利要求6或7所述的药物组合物在治疗癌症中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症至少包括乳腺癌、结直肠癌、急性髓系白血病、非小细胞肺癌和前列腺癌。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述选择性靶向降解CDK亚型的化合物或药物组合物至少能够降解CDK2。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication
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