CN110934884A - isobiflorin或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物组合物中的应用 - Google Patents

isobiflorin或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物组合物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了来自理气药的isobiflorin或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物组合物中的应用。本发明isobiflorin治疗抑郁症的疗效确切。作为一种来源于丁香的天然药物，使用历史悠久，安全性较高，患者接受度高，具有较好的开发前景。

Description

isobiflorin或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物组合 物中的应用
技术领域
本发明属于天然药物提取物技术领域，具体涉及isobiflorin或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物组合物中的应用。
背景技术
抑郁症是目前全球发病率最高的精神障碍疾病之一，直接导致了严重的公共卫生问题。世界卫生组织的报告指出抑郁症影响了全世界约17％的人，每年有超过100万人因抑郁症自杀。在现代社会的快速发展下，人们面对工作、学习生活的压力逐渐增大，人群发病率也逐年升高。此外，抑郁症在个体间存在差异，生物、遗传、心理素质、社会关系与环境等诸多方面的因素也对抑郁症的发病过程产生影响。尽管对抑郁症和抗抑郁药物组合物进行了数十年的研究，但临床上可用的抗抑郁药物组合物的治疗效果仍不太满意，超过30％的患者无法从药物治疗中获得明显的缓解。此外，一些不良反应，诸如睡眠障碍，性无能和体重增加，也会影响这些抗抑郁药物组合物的使用。因此，开发兼具疗效和安全性的新型抗抑郁药物组合物物是当务之急。
单胺神经递质假说认为脑中单胺类神经递质包括5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)等的不足或失衡会引发抑郁病症的产生。单胺类递质对于人脑的多项活动特别是认知功能和学习记忆能力等都有一定的影响，当含量出现异常时会造成情感或精神上的病变。Schildkraut等人相继提出的递质学说都阐明单胺递质的水平降低时会引起抑郁症，而当使用这些递质的激动剂使它们的表达水平升高时能有效改善抑郁效果。临床上应用的抗抑郁药物组合物多数与神经递质假说的发病机制相关，通过调节神经递质的含量来达到调控患者的神经功能的目的，发挥抗抑郁的作用。但抑郁症的发病机制实际上存在显著的个体差异，以及多种因素致病的异常改变。目前的抗抑郁药物组合物也不再局限于三环、四环类药物，新型的抗抑郁药物组合物也不断的在临床上得到有效验证，但仍然在作用靶点、系统、安全、不良反应、耐受性、快速有效方面有待加强研究。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供来自理气药的isobiflorin或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物组合物中的应用。
本发明的技术方案如下：
isobiflorin或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物组合物中的应用。
该isobiflorin的中文名为5，7-二羟基-2-甲基-色原酮-8-C-β-D-葡萄糖苷，分离筛选自丁香非挥发油/非精油部位中，分子式C16H18O9，CAS：152041-16-2，具体结构式如下：
Figure BDA0002331247070000021
在本发明的一个优选实施方案中，所述isobiflorin或其药学上可接受的盐的使用剂量为每日1-100mg/60kg体重。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗抑郁药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗抑郁药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
进一步优选的，所述辅料包括填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂中的至少一种。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗抑郁药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。
本发明的而另一技术方案如下：
一种抗抑郁药物组合物，其有效成分包括来自理气药的isobiflorin或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个优选实施方案中，所述isobiflorin或其药学上可接受的盐的使用剂量为每日1-100mg/60kg体重。
在本发明的一个优选实施方案中，还包括药学上可接受的载体和药学上可接受的辅料。
在本发明的一个优选实施方案中，其剂型包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。
本发明的有益效果是：
1、本发明isobiflorin治疗抑郁症的疗效确切。
2、本发明中isobiflorin作为一种来源于丁香的天然药物，使用历史悠久，安全性较高，患者接受度高，具有较好的开发前景。
附图说明
图1为本发明实施例2中isobiflorin对小鼠悬尾实验的结果统计柱状图。
图2为本发明实施例2中isobiflorin对小鼠强迫游泳实验的结果统计柱状图。
图3为本发明实施例2中isobiflorin对小鼠旷场实验的结果统计柱状图之一
图4为本发明实施例2中isobiflorin对小鼠旷场实验的结果统计柱状图之二。
图5为本发明实施例2中isobiflorin对小鼠海马单胺类神经递质5-HT含量的结果。
图6为本发明实施例2中isobiflorin对小鼠海马单胺类神经递质NE含量的结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
本发明利用从理气药丁香中分离得到的isobiflorin制备而成的抗抑郁药物为单一成分的isobiflorin或其药学上可接受的盐、药学上可以接受的载体；或为isobiflorin与填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂中的一种或多种组成的复方药物。抗抑郁药为片剂、胶囊剂或颗粒剂。且治疗抑郁症药物的应用剂量以isobiflorin重量计算为每日1-100mg/60kg体重。
为了更好的理解本发明，结合药效学研究来说明isobiflorin抗抑郁的疗效。本发明选取4种行为学模型：包括小鼠强迫游泳实验、小鼠悬尾实验以及小鼠旷场实验；结合HPLC检测海马单胺神经递质含量，从而综合评价isobiflorin的作用。
另外，需要说明的是：下列各实施例的试验中，图中“*”表示p＜0.05，即isobiflorin给药组或盐酸氟西汀给药组与模型对照组相比有显著性差异。
实施例1 isobiflorin的分离
将干燥丁香(Syzygium aromaticum)粉碎成粉末，以1∶10料液比加入70％乙醇，在60℃水浴中萃取两次，每次2h，然后在真空中蒸发溶剂。将70％的乙醇提取液悬浮在水中，依次用正己烷，乙酸乙酯和正丁醇进行萃取。溶于正丁醇的馏分在HP-20上进行色谱分离，并用水-甲醇体系梯度洗脱，得到若干个馏分。将其中一个馏分继续用水-甲醇体系(3∶7)洗脱，继而将馏分在甲醇中重结晶，分离出化合物isobiflorin。
实施例2 药效学及药理学实验
1、实验动物：雄性ICR小鼠购买自上海斯莱克实验动物中心，体重22-26g，6周龄；动物放在320×180×160cm的笼子里，每笼4只，小鼠适应环境一周；整个实验过程中给予小鼠自由进水进食，环境温度为22±2℃，相对湿度为55±5％，每天光照12小时。
2、给药剂量：Isobiflorin给药剂量分别为低剂量组(20mg/kg)、中剂量组(40mg/kg)和高剂量组(80mg/kg)。isobiflorin采用灌胃给药方式，阳性药采用盐酸氟西汀(20mg/kg)。给药结束后，小鼠将用于相关行为学实验和生化指标测定。
3、强迫游泳实验：小鼠放入盛有10cm水高(水温25±2℃)的圆柱状玻璃容器(高20cm、直径14cm)中，游泳6分钟，摄像机记录整个过程，观察记录后4分钟内小鼠保持不动状态的时间总和。
4、悬尾实验：小鼠由距离尾尖约1cm处固定悬挂于盒中(长25×宽25×高30cm)，头部距离盒底部5cm，悬挂6分钟，摄像机记录整个过程，观察记录后4分钟内小鼠保持不动状态的时间总和。
5、旷场实验：小鼠放入底板画有格子的木质盒中(长40×宽40×高30cm)，该盒子底板平均为成25格(长8×宽8cm)，放置3分钟，摄像机记录整个过程，观察记录3分钟内小鼠的穿格次数和直立次数。
6、HPLC测试海马单胺类神经递质含量：强迫游泳实验后取小鼠海马组织，液氮冷冻后加入高氯酸溶液匀浆，离心后取上清液，调节pH值至3，接着用HPLC系统检测(流动相为0.1M柠檬酸和0.1M乙酸钠，并含有17％的甲醇，180mg/L的辛烷磺酸钠和5mg/L的EDTA，流速设置为0.5mL/min)。
7、数据分析：实验结果用平均值±标准误差值表示，使用Graphpad Prism 7软件进行统计作图；组间比较采用单因素方差分析结合事后检验；以p值小于0.05表示统计学差异显著性。
8、实验结果：
强迫游泳实验(如图1所示)发现isobiflorin给药1h后可以缩短小鼠强迫游泳不动时间。
悬尾实验(如图2所示)发现isobiflorin给药1h后可以缩短小鼠悬尾不动时间。
旷场实验(如图3和图4所示)显示isobiflorin给药1h后不影响小鼠的自发活动行为。
HPLC检测单胺神经递质实验(如图5和图6所示)显示模型组小鼠海马5-HT和NE含量显著低于正常对照组，isobiflorin给药1h后可以增加小鼠海马5-HT和NE含量。
通过上述4种行为学实验和生化指标的综合分析可知，isobiflorin具有较好的治疗抑郁症的作用，且这种作用与增加海马5-HT和NE含量，促进神经生化系统相关。
实施例3 Isobiflorin片剂的制备
处方(100粒)：Isobiflorin 0.1g、微粉硅胶0.5g、乳糖10g、微晶纤维素10g、羧甲基淀粉钠0.05g、硬脂酸镁0.08g、羟丙基甲基纤维素0.1g。
制法：取isobiflorin和微粉硅胶混合均匀并微粉化；将羟丙基甲基纤维素加水制备成粘合剂；将乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀；将以上主药和辅料混合干燥，接着于该颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，压片制成含量一致的100片所述片剂(每片含isobiflorin 1mg)。成人推荐口服用量1-2粒/次，每日1-2次。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (10)

1.isobiflorin或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物组合物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述isobiflorin或其药学上可接受的盐的使用剂量为每日1-100mg/60kg体重。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗抑郁药物组合物还包括药学上可接受的载体。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗抑郁药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述辅料包括填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂中的至少一种。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗抑郁药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。
7.一种抗抑郁药物组合物，其特征在于：其有效成分包括来自理气药的isobiflorin或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的一种抗抑郁药物组合物，其特征在于：所述isobiflorin或其药学上可接受的盐的使用剂量为每日1-100mg/60kg体重。
9.如权利要求7所述的一种抗抑郁药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的载体和药学上可接受的辅料。
10.如权利要求7所述的应用，其特征在于：其剂型包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。
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