CN110917338A - 一种胰岛素释放与回收的方法、装置及其控制系统 - Google Patents
一种胰岛素释放与回收的方法、装置及其控制系统 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种胰岛素释放与回收的方法、装置及其控制系统，包括如下步骤：1）使用纳米磁颗粒标记胰岛素；2）将储存的胰岛素选择性释放；3）利用磁场对胰岛素进行回收；4）将回收的胰岛素进行储存。在这项研究中，基于对胰岛素分泌、调节、代谢作用过程的了解，首次提出了用具有超顺磁性的纳米磁颗粒标记胰岛素并对处于细胞或细胞外环境发挥完作用或闲置的胰岛素进行回收的可行性以及发明制备了磁标记胰岛素。然后基于对磁标记胰岛素的吸附捕获以及局部运动控制研究，发明设计了磁标记胰岛素的回收装置。
Description
技术领域
本发明涉及人胰岛素的标记、释放与回收，尤其涉及一种胰岛素释放与回收的方法、装置及其控制系统，通过对超顺磁性纳米颗粒标记胰岛素的制备、释放与回收，减少了可植入式胰岛素输送装置再填充的需求。
背景技术
随着人们生活水平的提高以及运动量减少的生活习惯，糖尿病已经成为继肿瘤、血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，国际糖尿病联盟(IDF)的数据显示：全球糖尿病患者已增至3.66亿人，预计在20年内将达到近6亿人，而中国糖尿病患者人数已达到1.14亿。糖尿病具有死亡率高、残疾率高和医疗费用高的特点，已成为世界各国共同面临的公共卫生健康问题。
糖尿病作为一种终身性慢性疾病，它会影响我们身体调节血糖浓度的能力，从而导致我们体内丧失血糖平衡机制而引起体内葡萄糖浓度的波动。在正常情况下，身体会将摄入的食物中的糖分解成葡萄糖，然后供给全身的细胞。然而，这需要一种特殊的激素称为胰岛素，它可以将葡萄糖转化成我们身体所需要的能量。由于糖尿病人体内没有或不能分泌足够的胰岛素，或者能分泌胰岛素却不能有效使用它，这样会导致糖尿病患者体内的葡萄糖处于一种代谢紊乱的状态。在血液中葡萄糖浓度过高或过低都会给身体带来很大的伤害，比如当血糖浓度过低时，易发生晕厥，严重可导致脑损伤；当血糖浓度过高时，易带来心脏病，中风，肾脏疾病，失明和神经损伤并发症的风险
目前，对于糖尿病患者，主要是根据自己估计对胰岛素的需要量，通过注射器每天多次自我注射胰岛素，同时使用手指刺破测试进行频繁监测,因此胰岛素给药至关重要。这种类型的胰岛素治疗是痛苦的并且需要患者严格的自律，导致依从性差。此外，由于热量计数，进餐时间，新陈代谢和运动等多种因素的变化，都可能会导致低血糖或高血糖状态的发生，影响我们的生活质量。这种胰岛素给药的方法是一种开环系统；在这种情况下，它需要外部刺激，患者干预，并且没有办法模拟人体正常的生理反应，当血糖升高时，胰腺迅速响应释放胰岛素。目前，已经研究了其他的胰岛素递送方法，例如口服，鼻内和透皮。但是，这些疗法也处于开环状态，并且在生物利用度和临床疗效方面存在一定的局限性。
闭环胰岛素治疗被认为是一项很有前途的研究途径，它可以实时的监测患者血糖水平并进行反馈，这样它既可以避免低血糖或高血糖期，提高依从性，与其他治疗方法相比，又可以通过避免患者干预模拟胰腺根据人体需要释放胰岛素，从而提高生活的质量。具有葡萄糖响应方法的可植入胰岛素递送装置已经获得了很多关注。葡萄糖响应性植入型胰岛素输送设备是在体外输送泵的基础上向前又迈出的重要一步。研究者们已经开发了基本模拟健康的人正常胰岛素水平的算法并且还提供了基于葡萄糖浓度的闭环胰岛素递送系统的控制理念。在这些设备上已经做了许多值得注意的工作，这显示了进一步研究的潜在价值。
这些植入胰岛素闭环递送装置仍处于开发阶段，文献中关于这些装置的一个常见问题是胰岛素补充。在大多数情况下，它需要手术方法，这导致患者的依从性差以及在这样的手术后可能出现的并发症。这会给糖尿病患者身体上带来巨大的痛苦，并增加病人的经济负担。因此这些设备存在胰岛素再填充这样的一个局限。如何减少胰岛素再填充的次数成为了一个关键的问题。
基于此，我们提出利用MNPs标记胰岛素，延长胰岛素的使用周期，减少胰岛素的再填充。使用标记有磁性纳米颗粒的胰岛素，一旦胰岛素从胰岛素受体解离，这些纳米磁颗粒就可以使胰岛素被拉回装置。
如果糖尿病患者可以使用存储在可植入装置中的胰岛素进行多次循环，则会增加胰岛素的可用性，并且会减少胰岛素再填充的次数。如果可以用比如磁性纳米颗粒或抗体之类的东西标记胰岛素，则可以在其执行其功能之后将该胰岛素拉回到可植入装置，使得其在需要时可以再次释放。
发明内容
本发明旨在研究拟采用物理方法延长胰岛素使用周期，即通过外加磁场对纳米磁性颗粒标记后的胰岛素进行捕获和运动路径控制，使发挥药效后的胰岛素不马上进入细胞被降解掉，而是通过外界磁场对胰岛素进行控制回收存储在可植入装置中，当人体在需要时，胰岛素再进行释放继续用于降血糖，这样进行多次循环，则会增加胰岛素的可用性，并且会减少胰岛素再填充的次数，从而延长糖尿病患者胰岛素的使用周期，避免外科手术式再填充给糖尿病患者带来的伤害。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种胰岛素释放与回收的方法，包括如下步骤：
1）使用纳米磁颗粒标记胰岛素；
2）将储存的胰岛素选择性释放；
3）利用磁场对胰岛素进行回收；
4）将回收的胰岛素进行储存。
作为优选，所述步骤1）具体为：EDC/NHS活化表面羧基修饰的MNPs与胰岛素的氨基反应，得磁标记胰岛素，其中EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，NHS为N-羟基琥珀酰亚胺，MNPs为纳米磁颗粒。
作为优选，所述EDC与NHS的质量比为6-10。
作为优选，所述步骤1）具体为：将混合均匀的EDC/NHS溶于去离子水，再加入羧基化MNPs和胰岛素溶液，配置成的溶液中四氧化三铁浓度为7-13mg/mL，胰岛素的浓度为0.7-1.3mg/mL，其中MNPs粒径范围30-500nm。
共价键是在纳米颗粒表面上的官能团和共轭配体之间形成的强且稳定的键。通常，官能团，通常是氨基，羧酸和硫醇基团，通过其聚合物涂层添加到纳米颗粒表面，所用聚合物涂层的类型决定了纳米颗粒表面上存在的官能团的类型和数量，这些官能团可以是聚合物主体的一部分（例如脱乙酰壳多糖），或者它们可以在它们的末端（例如PEG）发现。
本发明的标记方法采用的事连接子化学是创建共价连接，其独特的优势在于它在结合剂的分子取向上提供的控制，这是保护靶向配体官能度的重要方面。接头化学中最常见的方法涉及连接分子，其将MNPs表面上的胺基与结合剂的巯基结合，或者当结合剂是肽或蛋白质时，胱氨酸氨基酸被靶向用于反应。连接子化学非常适用于需要与复杂生物分子反应的情况，这可以防止过度标记和与多个反应位点的反应。
作为优选，所述步骤2）具体为：当血糖浓度高于设定值时，释放磁标记胰岛素，用于降低血糖。
作为优选，所述步骤3）具体为：当血糖浓度低于设定值时，利用电线圈产生梯度磁场对磁标记胰岛素力的作用实现对磁标记胰岛素的回收。
作为优选，所述步骤4）具体为：利用磁分离磁标记胰岛素，利用磁标记胰岛素储存器进行储存回收的磁标记胰岛素。
一种胰岛素回收与释放的装置，包括回收系统、磁分离系统和磁标记胰岛素储存室。
作为优选，所述回收系统包括：胰岛素富集管以及设置在胰岛素富集管周围的电磁线圈I；
所述磁分离系统包括：Y型管道，其包括A入口、B出口和C出口，所述Y型管道B出口一侧设有永磁铁；
所述磁标记胰岛素储存室包括：壳体，壳体内设有活塞，左端设有电磁线圈III，右端设有微电机，所述活塞将壳体内部空间分隔成左腔室和右腔室，所述活塞上设有连通左腔室和右腔室的换向阀，壳体内设有驱动活塞左右运动的丝杠，所述丝杠右端通过微电机驱动，左端转动设置在壳体上；
所述胰岛素富集管一端便于与血管连通，另一端通过软管和单向阀与Y型管道的A入口连通，B出口通过软管和单向阀与左腔室连通，C出口通过软管和单向阀与右腔室连通，所述右腔室还具有出口D，出口D通过单向阀和软管便于与血管连通。
一种胰岛素回收与释放的装置的控制系统，包括：
血糖传感器，用于检测血液中血糖浓度；
控制器，用于接收血糖传感器的血糖浓度信号，当血糖浓度高于设定的阈值时，电磁线圈I和电磁线圈III不通电，启动微电机，使活塞做往复运动，释放磁标记胰岛素；当血糖浓度低于设定的阈值时，电磁线圈I和电磁线圈III通电，启动微电机，使活塞做往复运动，回收磁标记胰岛素；当血糖浓度正常时，电磁线圈I和电磁线圈III不通电，关闭微电机。
本发明的有益效果是：本发明采用物理方法延长胰岛素使用周期，通过外加磁场对纳米磁性颗粒标记后的胰岛素进行捕获和运动路径控制，使发挥药效后的胰岛素不马上进入细胞被降解掉（主要针对发挥完作用被释放出回到细胞外环境的胰岛素以及未发挥作用的闲置胰岛素，发挥完作用的胰岛素一部分是通过细胞与受体结合的细胞內吞进入细胞，由细胞内的胰岛素降解酶进行降解，而另一部分是重新回到细胞内环境中，通过血管体内循环到肝脏、肾脏和肌肉进行降解清理），而是通过外界磁场对胰岛素进行控制回收存储在可植入装置中，当人体在需要时，胰岛素再进行释放继续用于降血糖，这样进行多次循环，则会增加胰岛素的可用性，并且会减少胰岛素再填充的次数，从而延长糖尿病患者胰岛素的使用周期，避免外科手术式再填充给糖尿病患者带来的伤害。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1是100-200nmMNPs标记胰岛素0-2次洗涤液紫外光谱曲线图；
图2是500-600nmMNPs标记胰岛素0-2次洗涤液紫外光谱曲线图；
图3是100-200nmMNPs标记前后与胰岛素红外光谱曲线图；
图4是闭环胰岛素递送控制系统原理图；
图5是胰岛素回收与释放的装置示意图；
图6是梯形线圈磁场强度仿真结果；
图7是梯形线圈磁场强度三维图；
图8是梯形线圈产生的磁场强度沿y轴向变化；
图9是梯形线圈产生磁场强度沿x轴向变化图；
图中：I.回收系统，II.磁分离系统,III.磁标记胰岛素储存室, 1.血管, 2.电磁线圈I,3.胰岛素富集管,4.软铁，5.A入口, 6.永磁铁,7.B出口,8.C出口, 9.换向阀, 10.电磁线圈III, 11.微电机, 12.活塞, 13.丝杠, 14.出口D,15.壳体,16.软铁罩， 37.左腔室,38.右腔室。
具体实施方式
现在结合附图对本发明作进一步详细的说明。这些附图均为简化的示意图，仅以示意方式说明本发明的基本结构，因此其仅显示与本发明有关的构成。
实施例1：磁标记胰岛素的制备方法
在本发明中，我们用EDC/NHS活化表面羧基修饰的MNPs与胰岛素的氨基反应，并取得良好的效果。下面是我们用纳米磁颗粒标记胰岛素的方法。
（1）将8 mg的EDC和1 mg的NHS溶解于2mL去离子水，加入2 mL羧基化四氧化三铁纳米粒子，室温下搅拌20min。
（2）将搅拌好装有混合溶液的小烧杯或小离心管置于一块吸铁石（或磁力搅拌器）上，以帮助磁性纳米粒子沉淀，然后将上层清液倒出，加去离子水清洗，如此反复2-3次。
（3）将清洗过的纳米磁粒子加入到5 mL胰岛素溶液中（胰岛素溶液配制：5 mg胰岛素溶于1 mL 0.01 mol/L 盐酸中，然后用PBS pH 7.4稀释至5 mL-若有沉淀产生，则可增加盐酸的量或减小PBS的量），室温下搅拌2小时。
（4）重复2）的步骤（将用水清洗换成用PBS pH 7.4清洗），对洗涤液做紫外光谱分析，直到在洗涤液紫外光谱276 nm处没有胰岛素吸收峰。最后，将得到的纳米粒子分散于PBS（pH 7.4）溶液中在4摄氏度保存备用。
为了验证MNPs是否成功标记了胰岛素，我们对样品进行了紫外测试表征和红外测试表征，如图1，图2，图3，将得到的纳米粒子分散于pH7.4的PBS溶液中，进行紫外光谱仪检测，观察276nm处是否有吸收峰和将MNPs标记前与标记后进行红外测试表征对比。
在图1中，我们分别对100-200nm带有羧基官能团标记胰岛素的洗涤液进行了紫外光谱的表征检测，对比洗涤前（0次）与洗涤2次后在276 nm处胰岛素的吸收峰变化，在2次洗涤之后，在276nm处的胰岛素吸收峰基本上为零，说明此时的溶液中悬浮的胰岛素已被清洗干净。
图3中红外表征对比：标记前的含有-COOH表面官能团的MNPs的红外光谱比较明显的OH吸收峰（3300-2500cm-1），C=O吸收峰（1630 cm-1），C-O吸收峰（1085 cm-1）；纯的胰岛素具有羟基吸收峰以及氨基A带（3430 cm-1），氨基I带（1652 cm-1），氨基II带（1639 cm-1），氨基III带（1105 cm-1）。对比与胰岛素反应前后MNPs的红外光谱图可以看出反应后MNPs在1630 cm-1处的吸收峰发生了蓝移（向波数较长方向偏移）；在1100 cm-1左右出现了吸收峰，与胰岛素氨基III带吸收一致；与标记前谱图波峰相同的位置的峰强有明显的增强。红外谱图可以说明MNPs成功标记了胰岛素，验证了这种MNPs和胰岛素偶联方法的有效性。
实施例2：
如图4所示，一种胰岛素回收与释放的装置，包括回收系统I、磁分离系统II和磁标记胰岛素储存室III，
回收系统I包括：胰岛素富集管3以及设置在胰岛素富集管3周围的电磁线圈I2；
磁分离系统II包括：Y型管道，其包括A入口5、B出口7和C出口8，Y型管道B出口7一侧设有永磁铁6；
磁标记胰岛素储存室III包括：壳体15，壳体15内设有活塞12，左端设有电磁线圈III10，右端设有微电机11，活塞12将壳体15内部空间分隔成左腔室37和右腔室38，活塞12上设有连通左腔室37和右腔室38的换向阀9，壳体15内设有驱动活塞12左右运动的丝杠13，丝杠13右端通过微电机11驱动，左端转动设置在壳体15上；
胰岛素富集管3一端便于与血管1连通，另一端通过软管和单向阀与Y型管道的A入口5连通，B出口7通过软管和单向阀与左腔室37连通，C出口8通过软管和单向阀与右腔室38连通，右腔室38还具有出口D14，出口D14通过单向阀和软管便于与血管1连通。
其中回收系统I安装在软铁4内，磁分离系统II和磁标记胰岛素储存室III安装在软铁罩16内。
实施例3
如图5所示，一种胰岛素回收与释放的装置的控制系统，包括：
血糖传感器，用于检测血液中血糖浓度；
控制器，用于接收血糖传感器的血糖浓度信号，当血糖浓度高于设定的阈值时，电磁线圈I 和电磁线圈III不通电，启动微电机，使活塞做往复运动，释放磁标记胰岛素；当血糖浓度低于设定的阈值时，电磁线圈I和电磁线圈III通电，启动微电机，使活塞做往复运动，回收磁标记胰岛素；当血糖浓度正常时，电磁线圈I和电磁线圈III不通电，关闭微电机。
胰岛素回收与释放的装置的工作原理：该磁标记胰岛素的回收是一个闭环控制的系统，如图5。当糖尿病患者体内血糖浓度过低，血糖传感器将信号传给控制器，控制器控制电磁线圈I和微电机11工作，电磁线圈I产生梯度磁场（如图6-9所示）对人体血管中流过的磁标记胰岛素有洛伦兹力的作用，磁标记胰岛素被回收进入胰岛素富集管3内，与此同时微电机11顺时针转动，使右腔室38的液体排出，左腔室37和右腔室38均产生负压（当微电机11带动丝杠13旋转，活塞12向右运动时，保证出口D14流出量大于C出口流入量，使得左右腔室产生负压），使胰岛素富集管3处的液体经磁分离系统的A入口5进入，磁标记胰岛素在永磁铁6的作用下，经B出口7左腔室37，无磁标记胰岛素的血液经C出口8进入右腔室38，微电机11反转进行复位，换向阀9导通，左侧电磁线圈III通入微电流，保证左腔室37的磁标记胰岛素吸附于左腔室37左侧，而血液中的其他成分（红细胞，白细胞）则会通过换向阀9进入右腔室38，随着微电机与电磁线圈周期性协调动作，其他成分又会重新回到血液中循环。当糖尿病患者体内血糖浓度过高时，对回收在左腔室37的磁标记胰岛素，在电磁线圈I，电磁线圈III断电的情况下，微电机11带动丝杠13旋转，活塞12左移，磁标记胰岛素通过换向阀9进入右腔室38再经过单向阀、软管进入人体血液中用于降血糖（胰岛素注入的量可根据左腔室的胰岛素浓度和活塞左移的量程计算）。此时，血糖浓度传感器实时监测体内血糖浓度时时反馈给控制器进行控制。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (10)
1.一种胰岛素释放与回收的方法，其特征在于包括如下步骤：
1）使用纳米磁颗粒标记胰岛素；
2）将储存的胰岛素选择性释放；
3）利用磁场对胰岛素进行回收；
4）将回收的胰岛素进行储存。
2.如权利要求1所述的一种胰岛素回收与释放的方法，其特征在于：所述步骤1）具体为：
EDC/NHS活化表面羧基修饰的MNPs与胰岛素的氨基反应，得磁标记胰岛素，其中EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，NHS为N-羟基琥珀酰亚胺，MNPs为纳米磁颗粒。
3.如权利要求2所述的一种胰岛素回收与释放的方法，其特征在于：所述EDC与NHS的质量比为6-10。
4.如权利要求2所述的一种胰岛素回收与释放的方法，其特征在于：所述步骤1）具体为：
将混合均匀的EDC/NHS溶于去离子水，再加入羧基化MNPs和胰岛素溶液，配置成的溶液中四氧化三铁浓度为7-13mg/mL，胰岛素的浓度为0.7-1.3mg/mL，其中MNPs粒径范围30-500nm。
5.如权利要求2所述的一种胰岛素回收与释放的方法，其特征在于：所述步骤2）具体为：
当血糖浓度高于设定值时，释放磁标记胰岛素，用于降低血糖。
6.如权利要求2所述的一种胰岛素回收与释放的方法，其特征在于：所述步骤3）具体为：
当血糖浓度低于设定值时，利用电线圈产生梯度磁场对磁标记胰岛素力的作用实现对磁标记胰岛素的回收。
7.如权利要求2所述的一种胰岛素回收与释放的方法，其特征在于：所述步骤4）具体为：
利用磁分离磁标记胰岛素，利用磁标记胰岛素储存器进行储存回收的磁标记胰岛素。
8.一种胰岛素回收与释放的装置，其特征在于：包括回收系统（I）、磁分离系统（II）和磁标记胰岛素储存室（III）。
9.如权利要求8所述的一种胰岛素回收与释放的装置，其特征在于：
所述回收系统（I）包括：胰岛素富集管（3）以及设置在胰岛素富集管（3）周围的电磁线圈I（2）；
所述磁分离系统（II）包括：Y型管道，其包括A入口（5）、B出口（7）和C出口（8），所述Y型管道B出口（7）一侧设有永磁铁（6）；
所述磁标记胰岛素储存室（III）包括：壳体（15），壳体（15）内设有活塞（12），左端设有电磁线圈III（10），右端设有微电机（11），所述活塞（12）将壳体（15）内部空间分隔成左腔室（37）和右腔室（38），所述活塞（12）上设有连通左腔室（37）和右腔室（38）的换向阀（9），壳体（15）内设有驱动活塞（12）左右运动的丝杠（13），所述丝杠（13）右端通过微电机（11）驱动，左端转动设置在壳体（15）上；
所述胰岛素富集管（3）一端便于与血管（1）连通，另一端通过软管和单向阀与Y型管道的A入口（5）连通，B出口（7）通过软管和单向阀与左腔室（37）连通，C出口（8）通过软管和单向阀与右腔室（38）连通，所述右腔室（38）还具有出口D（14），出口D（14）通过单向阀和软管便于与血管（1）连通。
10.如权利要求8所述的一种胰岛素回收与释放的装置的控制系统，其特征在于包括：
血糖传感器，用于检测血液中血糖浓度；
控制器，用于接收血糖传感器的血糖浓度信号，当血糖浓度高于设定的阈值时，电磁线圈I（2）和电磁线圈III（10）不通电，启动微电机（11），使活塞做往复运动，释放磁标记胰岛素；当血糖浓度低于设定的阈值时，电磁线圈I（2）和电磁线圈III（10）通电，启动微电机（11），使活塞做往复运动，回收磁标记胰岛素；当血糖浓度正常时，电磁线圈I（2）和电磁线圈III（10）不通电，关闭微电机（11）。
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Effective date of registration: 20231011 Address after: Room 101, 1st Floor, Building B1, Dongfang Chuangzhi Garden, No. 18 Jinfang Road, Suzhou Industrial Park, Suzhou City, Jiangsu Province, 215000 Patentee after: Mingche Biotechnology (Suzhou) Co.,Ltd. Address before: No.130 Meilong Road, Xuhui District, Shanghai Patentee before: EAST CHINA University OF SCIENCE AND TECHNOLOGY |
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