CN110870877A - 戈氏副拟杆菌用于制备治疗慢性肾脏疾病的医药组合物的用途 - Google Patents

戈氏副拟杆菌用于制备治疗慢性肾脏疾病的医药组合物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及微生物领域，尤其是关于一种戈氏副拟杆菌用于制备治疗慢性肾脏疾病的医药组合物的用途。该戈氏副拟杆菌可改善动物或人类因慢性肾脏疾病导致的肾小球硬化的现象、及肾脏组织周围单核白血球浸润的现象，并可有效提升个体的肾功能，以抑制慢性肾脏疾病的发生；同时，该戈氏副拟杆菌能藉由降低肾脏组织中MCP‑1基因、IL‑1β基因、COL3A1基因、及COL6A1基因的表现，以降低肾脏发炎及肾脏纤维化的情况，并可同时藉由提升肾脏组织中ACAA2基因、PPAR‑γ基因、CPT1基因、及PGC‑1α基因的表现量，以提升肾脏细胞中粒线体的活性；因而可利用于慢性肾脏疾病的抑制或治疗以及相关医药组合物的制备。

Description

戈氏副拟杆菌用于制备治疗慢性肾脏疾病的医药组合物的 用途
技术领域
本发明涉及微生物领域，尤其是关于一种戈氏副拟杆菌(Parabacteroidesgoldsteinii)用于制备治疗慢性肾脏疾病的医药组合物的用途。
背景技术
依据2012年公布的国际指引中，改善全球肾脏病预后组织(Kidney DiseaseImproving Global Outcomes，KDIGO)将慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)定义为肾脏功能受损超过3个月，导致其结构或功能无法恢复正常的症状；其中，主要以年龄、性别、血清肌酸酐等指标，以综合计算出肾丝球过滤率值(Glomerular filtration rate，GFR)来判断肾功能，当肾丝球过滤率值过低(＜60ml/min/1.73m2)或出现蛋白尿、血尿等肾脏损伤状况，且持续三个月以上，即被判定为慢性肾脏病。
慢性肾脏疾病共分为五期，分期的依据主要是依照肾丝球过滤率值；第一期是指肾丝球过滤率值为90mL/min/1.73m2以上，且合并有肾脏结构和尿液检测的异常、第二期是指肾丝球过滤率值介于60-89mL/min/1.73m2之间，且合并有肾脏结构和尿液检测的异常、第三期则是指肾丝球过滤率值介于30-59mL/min/1.73m2之间、第四期是指肾丝球过滤率值介于15-29mL/min/1.73m2之间、第五期则属于慢性肾脏疾病的末期，是指肾丝球过滤率值为15mL/min/1.73m2以下；不过，在无合并其他肾脏受损的状况下，若肾丝球过滤值大于60mL/min/1.73m2，则不符合慢性肾脏病的诊断，因此无需过度的惊慌。
肾脏是排泄体内废物及代谢药物的重要器官，若有全身系统性疾病或是不适当使用药物，皆可能会导致肾脏的损伤，其中慢性肾脏疾病的成因相当多，包括肾脏本身的先天性疾病、尿路阻塞、泌尿道感染、肾丝球病变等，而它种常见慢性疾病例如高血压、糖尿病、痛风等，若控制不好亦有可能导致慢性肾脏疾病的发生；因此，随着人口的老化与高血压、高血脂及高血糖等慢性疾病发生率的增加，慢性肾脏疾病的患者亦持续的增加，根据2007年中国台湾健康部门统计中显示，慢性肾脏疾病在中国台湾的盛行率达11.3％，而在2016年中国台湾十大死因统计中，肾脏病则排名第九大死因，足见慢性肾脏疾病对民众健康有一定的影响。
然而，慢性肾脏疾病是沉默的杀手，在疾病初期并无明显的症状，以致于不容易被发现，除非藉由早期的筛检发现，否则往往到了末期才会出现明显症状，若肾脏功能持续下降，最后变成尿毒症，就必须依赖洗肾或肾脏移植代替肾脏功能；因此，定期检查，早期筛检发现，早期接受治疗就更显重要。
目前，仅能透过改善生活习惯、饮食习惯、养成运动习惯、以及避免接触香烟过滥用药物等危险因子等方式来预防肾脏的结构或功能的损伤，以预防慢性肾脏疾病的发生。若慢性肾脏疾病已发生，导致肾脏的结构或功能产生不可逆的受损，则仅能藉由药物以及以上的方式减缓或抑制肾脏持续的病变。
因此，综上所述，因应慢性肾脏疾病的高发生率，且基于现代人生活水平提高且对于保健概念提高，研发一种能方便又有效预防或治疗慢性肾脏疾病的有效成分的组合物，着实有其必要性。
发明内容
本发明的一目的在提供一种戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、其代谢产物、或其细菌成分的用途，藉由戈氏副拟杆菌的作用，调整受施用者个体的生理作用，达到抑制或治疗慢性肾脏疾病的目的。
为了达成前述的目的，本发明提供一种戈氏副拟杆菌(Parabacteroidesgoldsteinii)、该代谢产物、或该细菌成分用于制备抑制或治疗慢性肾脏疾病的医药组合物的用途，其中该医药组合物是包含该戈氏副拟杆菌的代谢产物。藉由对一个体施用该医药组合物，改善个体因慢性肾脏疾病导致的肾小球硬化的现象、及肾脏组织周围单核白血球浸润的现象，而能维持一个体肾脏组织的正常型态，并可同时改善个体的尿蛋白与血清肌酸酐比值上升现象、及血液中尿素氮上升现象，可有效提升个体尿液中尿蛋白回收量、血液中肌酸酐的排泄量、及血液中尿素氮的排泄量，而能效提升个体的肾功能，以减缓或抑制慢性肾脏疾病的发生；同时，该戈氏副拟杆菌是通过降低肾脏组织中MCP-1基因、IL-1β基因、COL3A1基因、及COL6A1基因的表现，以降低肾脏发炎及肾脏纤维化的情况，并可同时藉由提升肾脏组织中ACAA2基因、PPAR-γ基因、CPT1基因、及PGC-1α基因的表现量，以提升肾脏细胞中粒线体的活性；且该戈氏副拟杆菌的寄存编号为DSM 32939。
在本发明的一实施例中，该戈氏副拟杆菌是一活菌；且该医药组合物可进一步包含除该戈氏副拟杆菌的外的其他细菌。
在本发明的一实施例中，该戈氏副拟杆菌的有效剂量是每一个体每日至少给予5×1010CFUs/kg，且其给药期间可为10周。
利用本发明实施例的戈氏副拟杆菌于抑制或治疗慢性肾脏疾病时，可为但不限于以口服方式给药。其给药时可与一般食物一同食用，因此制备包含戈氏副拟杆菌医药组合物时，该医药组合物可进一步包括蛋白质、单醣、双醣、寡醣、低聚醣、多醣、碳水化合物、氨基酸、脂质、维他命或其任意组合的成分。
此外，于制备包含本发明实施例的戈氏副拟杆菌的医药组合物时，亦可进一步加入所属技术领域所熟知的赋形剂、载剂、辅剂及/或食品添加剂。且其剂型可为但不限于一喷雾气体、一溶液、一半固态、一固态、一明胶胶囊、一软胶囊、一锭剂、一口含片、一口香糖及/或一冷冻干燥粉末制剂。同时，本发明实施例的戈氏副拟杆菌或包含其他成分的医药组合物，亦可进一步用于制备食品、保健食品、膳食补充品或疫苗组合物。
本发明提供一种戈氏副拟杆菌用于制备抑制或治疗慢性肾脏疾病的医药组合物的用途；本发明的戈氏副拟杆菌可有效改善肾小球硬化的现象、及肾脏组织周围单核白血球浸润的现象，以能有效改善个体的慢性肾脏疾病的病理症状；且本发明的戈氏副拟杆菌亦可有效改善个体的尿蛋白与血清肌酸酐比值上升现象，以及改善个体的血液中尿素氮上升现象，可有效提升个体尿液中尿蛋白回收量、有效提升个体血液中肌酸酐的排泄量、以及可有效提升个体血液中尿素氮的排泄量，而能效提升个体的肾功能，以减缓或抑制慢性肾脏疾病的发生；再者，本发明的戈氏副拟杆菌可有效降低肾脏组织中与肾脏发炎及/或肾脏纤维化相关的MCP-1基因、IL-1β基因、COL3A1基因、及COL6A1基因的表现量，以及有效提升与粒线体活性相关的ACAA2基因、PPAR-γ基因、CPT1基因、及PGC-1α基因的表现量，能有效减缓肾脏发炎及肾脏纤维化的发生，并同时有效提升肾脏细胞的活性，以提高整体肾脏的正常功能，而减缓或抑制慢性肾脏疾病的发生；因此，本发明的戈氏副拟杆菌可应用于慢性肾脏疾病的抑制或治疗以及相关医药组合物的制备。
以下将进一步说明本发明的实施方式，下述所列举的实施例是用以阐明本发明，并非用以限定本发明的范围，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可做些许更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。
附图说明
图1A是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)改善慢性肾脏疾病小鼠肾小球硬化及肾脏组织周围单核白血球浸润现象的组织学影像图；
图1B是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)改善慢性肾脏疾病小鼠肾小球硬化现象的柱形图；
图1C是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)改善慢性肾脏疾病小鼠肾脏组织周围单核白血球浸润现象的柱形图；
图2是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)改善慢性肾脏疾病的尿蛋白与血清肌酸酐比值上升现象的柱形图；
图3是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)改善慢性肾脏疾病的血液中尿素氮上升现象的柱形图；
图4是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)降低慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中MCP-1基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；**p值＜0.01；
图5是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)降低慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中IL-1β基因表现量的柱形图；***p值＜0.001；
图6是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)提升慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中ACAA2基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；**p值＜0.01；
图7是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)提升慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中PPAR-γ基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；**p值＜0.01；
图8是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)提升慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中CPT1基因表现量的柱形图；***p值＜0.001；
图9是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)提升慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中PGC-1α基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；
图10是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)降低慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中COL3A1基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；
图11是本发明的一实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)降低慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中COL6A1基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；**p值＜0.01。
具体实施方式
使用Excel软件进行统计分析。数据以平均值±标准偏差(SD)表示，各组之间的差异以单变量变异数分析(One-way ANOVA)进行统计分析。
本文中所使用数值为近似值，所有实验数据皆表示在20％的范围内，较佳为在10％的范围内，最佳为在5％的范围内。
定义
本文所述的「有效剂量」是表示能改善哺乳动物或人类肾小球硬化的现象、肾脏组织周围单核白血球浸润的现象、尿蛋白与血清肌酸酐比值上升现象、及血液中尿素氮上升现象，或可有效降低肾脏组织中MCP-1基因、IL-1β基因、COL3A1基因、及COL6A1基因的表现量，以及有效提升ACAA2基因、PPAR-γ基因、CPT1基因、及PGC-1α基因的表现量所需戈氏副拟杆菌的数量，以抑制或治疗哺乳动物或人类慢性肾脏疾病。有效剂量依所抑制或治疗的生物种类或个体差异而可能不同，但可藉由例如剂量递增试验(dose escalation)以实验决定其有效剂量。
依据本发明，有关细菌培养的操作程序与参数条件等是落在熟习此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
如本文中所使用的，用语「代谢产物」意为培养细菌时，经该细菌代谢后所分泌至细菌培养液中的物质，包含培养该菌的培养液。
如本文中所使用的，用语「细菌成分」意为培养细菌时，该菌直接或间接相关的衍生物质，包括但不限于该细菌的代谢产物、该细菌的结构、细菌相关活性及非活性成分等。
本发明提供一种以戈氏副拟杆菌用于制备抑制或治疗慢性肾脏疾病的医药组合物的用途。以下实验显示本发明的戈氏副拟杆菌对改善肾小球硬化的现象、肾脏组织周围单核白血球浸润的现象、尿蛋白与血清肌酸酐比值上升现象、及血液中尿素氮上升现象，或可有效降低肾脏组织中MCP-1基因、IL-1β基因、COL3A1基因、及COL6A1基因的表现量，以及有效提升ACAA2基因、PPAR-γ基因、CPT1基因、及PGC-1α基因的表现量的效用；以达到抑制或治疗慢性肾脏疾病的功效。一般而言，每日给予一哺乳动物或一人类本发明的戈氏副拟杆菌的有效剂量为至少5x1010CFUs/kg，详细说明如下。
戈氏副拟杆菌菌株
本发明实施例中所用的戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii，P.goldsteinii)是一种能抑制或治疗慢性肾脏疾病的益生菌株(Probiotic bacteria)。该戈氏副拟杆菌是寄存于DSMZ-德国微生物保存中心(Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen，DSMZ)；2018年10月29日；编号DSM32939。戈氏副拟杆菌为绝对厌氧细菌，需于37℃的无氧培养箱培养约48小时；其中，该系统包含10％的二氧化碳、10％的氢气、及80％的氮气。该菌的液态培养液为NIH thioglycollate broth(TGC II)(购自BD，美国，编号为225710)，固态培养基则为Anaerobic blood agar plate(Ana.BAP)(购自启新生物科技公司，中国台湾)。该菌长期保存于-80℃冰箱，保护液为25％的甘油，无须特殊降温处理，且可经由冷冻干燥进行保存，以稳定其活性。
本发明的实施例中经由动物实验证实喂食本发明的戈氏副拟杆菌活菌株能够有效减缓肾小球硬化的现象、及肾脏组织周围单核白血球浸润的现象，以能有效改善个体的慢性肾脏疾病的病理症状；且本发明的戈氏副拟杆菌亦可有效改善个体的尿蛋白与血清肌酸酐比值上升现象，以及改善个体的血液中尿素氮上升现象，可有效提升个体尿液中尿蛋白回收量、有效提升个体血液中肌酸酐的排泄量、以及可有效提升个体血液中尿素氮的排泄量，而能效提升个体的肾功能，以减缓或抑制慢性肾脏疾病的发生；再者，本发明的戈氏副拟杆菌可有效降低肾脏组织中与肾脏发炎及/或肾脏纤维化相关的MCP-1基因、IL-1β基因、COL3A1基因、及COL6A1基因的表现量，以及有效提升与粒线体活性相关的ACAA2基因、PPAR-γ基因、CPT1基因、及PGC-1α基因的表现量，能有效减缓肾脏发炎及肾脏纤维化的发生，并同时有效提升肾脏细胞的活性，以提高整体肾脏的正常功能，而减缓或抑制慢性肾脏疾病的发生；显示，本发明的戈氏副拟杆菌可用于慢性肾脏疾病的抑制或治疗以及相关医药组合物的制备。
益生菌株(Probiotic或Probiotic bacteria)为一微生物，其菌体、混合菌株、萃取物或代谢产物对于宿主本身具有正面影响，通常源自于人体内、有益于肠道健康的活菌，亦可指外来补充、对身体可能有益的某些微生物；其中，该益生菌株的代谢产物是培养该益生菌株时，经该细菌代谢后所分泌至细菌培养液中的物质，包含培养该菌的培养液等。
依据本发明，有关细菌培养的操作程序与参数条件等是落在熟习此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
实验小鼠
本发明实施例中使用8周龄且无特定病原体的C57BL/6雄性小鼠，该小鼠是购自中国台湾实验研究院，且该所有小鼠随意喂食食物和水，并以每笼五只的数量，将小鼠饲养于室温(19-23℃)、12小时白天黑暗周期(12-hour day-dark cycle)的环境中。该小鼠是饲养在无特定病原体的设施中，并按照美国国立卫生研究院的指导原则进行治疗。
慢性肾脏疾病的动物模型
为得到慢性肾脏疾病的动物模型，以喂食高脂饮食的方式诱导小鼠成为慢性肾脏疾病的模型；由过去许多研究显示，以喂食高脂饮食的方式能够成功诱导实验动物产生慢性肾脏疾病，因此常以此方式制造仿真慢性肾病的动物模型；其中，又以C57BL/6J小鼠最常被使用作为该种动物模型的实验动物；经诱导为慢性肾脏疾病的实验动物中，会存在慢性肾脏疾病患者的肾脏组织病理学的典型特征，例如肾小球肥大及局灶性节段性肾小球硬化等；因此，本发明实施例中使用高脂饮食诱导C57BL/6J小鼠，作为慢性肾脏疾病的动物模型，并用以评估用本发明的戈氏副拟杆菌MTS01用于预防、抑制或治疗慢性肾脏疾病的功效测试。
首先，将8周龄的C57BL/6Narl雄性小鼠经过1周的饲养期后，分为以下三组(各组n＝5)：(1)喂食标准食物饲料(standard chow diet，其中含有13.5％来自脂肪的能量来源，购买自LabDiet，美国，编号为LabDiet 5001)，并于开始喂食后的第6周起，每日以胃内灌食(Intragastric gavage)方式给予200μL的无菌磷酸盐缓冲生理盐水(phosphate bufferedsaline，PBS，Vehicle)持续至第16周的控制组、(2)喂食高脂肪食物饲料(High-fat diet，HFD，其中含有60％来自脂肪的能量来源，购买自LabDiet，美国，编号为TestDiet 58Y1)，并于开始喂食后的第6周起，每日以胃内灌食方式给予200μL的无菌磷酸盐缓冲生理盐水持续至的16周的比较组、及(3)喂食高脂肪食物饲料，并于开始喂食后的第6周起，每日以胃内灌食方式给予200μL的含有5x1010CFUs/kg的P.goldsteinii的PBS持续至第16周的实验组。
实施例1 戈氏副拟杆菌改善慢性肾脏疾病小鼠的肾脏病理状况的功效
本发明的一实施例为观察本发明的戈氏副拟杆菌改善慢性肾脏疾病小鼠的肾脏病理状况的功效。首先，将前述的动物模型的小鼠分组进行实验，并于喂食16周后，将各组小鼠牺牲后将肾脏组织取出，并以10％的福尔马林液(Formalin solution)反应16-18小时进行固定后，进行脱水并包埋于石蜡中，接着以4μm的厚度制作组织切片，并以苏木精(Hematoxylin)及曙红(Eosin，H&E)进行染色，再以光学显微镜(Olympus，日本)观察与记录各组小鼠肾脏组织染色切片中，周围单核白血球浸润、及肾小球硬化的现象，并使用ImageJ软件(National Institutes of Health，美国)分析各组的组织学影像，其中该影像是选自各组在50倍的放大倍率下，10-15个切片中50个随机的区域。
本发明的戈氏副拟杆菌改善慢性肾脏疾病小鼠的肾脏病理状况的功效的实验结果如图1A、图1B、及图1C所示。由图1A及图1B中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其肾小球硬化的现象会显著地增加；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的肾小球硬化的现象会显著地减少；而由图1A及图1C中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其肾脏组织周围单核白血球浸润的现象亦会显著地增加；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的肾脏组织周围单核白血球浸润的现象亦会显著地减少。此结果显示，本发明的戈氏副拟杆菌可有效减缓肾小球硬化的现象、及肾脏组织周围单核白血球浸润的现象，以能有效改善个体的肾脏病理状况。
实施例2 戈氏副拟杆菌改善慢性肾脏疾病小鼠尿蛋白与肌酸酐比值上升现象的功效
本发明的一实施例为观察本发明的戈氏副拟杆菌改善慢性肾脏疾病小鼠的尿蛋白与肌酸酐比值上升现象的功效；其中，血液中的蛋白若经由肾丝球基底膜漏出至尿液中，并且未被肾小管上皮细胞进行再吸收，即为尿蛋白；早期蛋白尿的检测主要应用在一般筛检，以期及早发现肾脏异常，其排出量也与发展为严重肾病变的危险性呈线性相关；而血液中的肌酸酐主要是来自于身体肌肉活动的代谢产物，每天所产出的肌酸酐全部都会经肾脏由尿液排泄出体外，因此若肾功能有问题，无法完全排出每日所产生肌酸酐，即会造成血液中肌酸酐浓度上升的现象，而上升的数值越高，或是尿液中肌酸酐浓度的数值降低越多，表示肾功能越不好；因此，藉由小便中的白蛋白及肌酐酸比值(Urine albumin-creatinineratio，UACR)，可用于判断个体肾功能的好坏，即小便中的白蛋白及肌酐酸比值上升，代表肾脏功能越差。
首先，将前述的动物模型的小鼠分组进行实验，并于喂食16周后，搜集各组小鼠的尿液样本，并分别使用二不同的免疫分析套组(ELISA kit)分别定量各组小鼠的尿液样本中尿蛋白(购自Exocell，Philadelphia，PA，USA)、以及肌酸酐(购自Wako Pure ChemicalIndustries，Osaka，Japan)的量，再将两者相除后，得到各组尿液样本的尿蛋白与肌酸酐比值。
本发明的戈氏副拟杆菌改善慢性肾脏疾病小鼠的尿蛋白与血清肌酸酐比值上升现象的功效的实验结果如图2所示。由图2中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其小便中的白蛋白及血清肌酐酸的比值会显著地增加；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的小便中的白蛋白及血清肌酐酸的比值会显著地减少。此结果显示，本发明的戈氏副拟杆菌可有效改善个体的尿蛋白与血清肌酸酐比值上升现象，可有效提升个体尿液中尿蛋白回收量、及有效提升个体血液中肌酸酐的排泄量，以有效提升个体的肾功能。
实施例3 戈氏副拟杆菌改善慢性肾脏疾病小鼠血液中尿素氮上升现象的功效
本发明的一实施例为观察本发明的戈氏副拟杆菌改善慢性肾脏疾病小鼠的血液中尿素氮(Blood urine nitrogen，BUN)上升现象的功效；其中，蛋白质代谢的废物会以尿素氮的型式回到血液中，即为血液中尿素氮，其会经由肾脏过滤后和小便一起排出体外，因此若肾功能有问题，无法有效地排出血液中尿素氮，即会造成血液中尿素氮浓度上升的现象，因此血液中尿素氮亦为一种评断肾功能好坏的指针。
首先，将前述的动物模型的小鼠分组进行实验，并于喂食16周后，搜集各组小鼠的血液样本，并使用血液中尿素氮专用芯片(BUN specific chip，购自Fuji Dry-Chem4000i，Fuji Film Medical)测量各组小鼠血液样本中尿素氮的含量。
本发明的戈氏副拟杆菌改善慢性肾脏疾病小鼠的血液中尿素氮上升现象的功效的实验结果如图3所示。由图3中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其血液中尿素氮会显著地增加；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的血液中尿素氮会显著地减少。此结果显示，本发明的戈氏副拟杆菌可有效改善个体的血液中尿素氮上升现象，可有效提升个体血液中尿素氮的排泄量，以有效提升个体的肾功能。
实施例4 戈氏副拟杆菌调控慢性肾脏疾病小鼠肾脏中与慢性肾脏疾病相关的基因表现量的功效
本发明的一实施例为观察本发明的戈氏副拟杆菌调控慢性肾脏疾病小鼠肾脏中与慢性肾脏疾病相关的基因表现量的功效。首先，如前述的动物模型将小鼠分组进行实验，并于喂食16周后，自各组小鼠的肾脏组织中以核醣核酸分离试剂套组(RNA isolationkit，购自Geneaid，中国台湾)萃取出总核醣核酸(Total RNA)，接着利用Quant II快速反转录酶试剂套组(购自Tools，中国台湾)，以等量所萃取的总核醣核酸作为模板及表1的引物进行反转录反应，以产生该些特定基因的mRNA所相应的cDNA产物，再将1μL所得到的cDNA与1μL的特定基因的引物、5μL的2xqPCRBIO SyGreen Blue Mix Lo-ROX(购自PCRBiosystems，英国)、以及3μL的蒸馏水混合均匀后，点入384孔培养盘中，以LightCycler480定量实时聚合酶连锁反应系统(Roche Diagnostics，德国)进行定量实时聚合酶连锁反应(Quantitative real-time polymerase chain reaction，qPCR)；其中，每组基因进行三重复测试，且该qPCR条件为以94℃反应15秒，60℃反应30秒，72℃反应30秒，总共重复40个循环后，再进行1个熔化曲线循环，以侦测与慢性肾脏疾病相关的MCP-1基因、IL-1β基因、ACAA2基因、PPAR-γ基因、CPT1基因、PGC-1α基因、COL3A1基因、及COL6A1基因的表现量。其中，定量数值是取由阈值循环数(Ct)，而目标基因的mRNA相对量是推导自方程式2-ΔΔCt，其中ΔCT＝CT比较组或实验组目标基因/控制组目标基因-CT GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶，G1yceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)；ΔΔCT＝CT比较组或实验组目标基因-CT控制组目标基因；各组中各基因的foldchange则为2-ΔΔCt，该些数据分析是以Roche LightCycler software(version 1.5.0，Roche Diagnostics)进行。接着，再利用Excel软件决定变异系数与是否在统计上具有显著差异(*p值＜0.05；**p值＜0.01；***p值＜0.001)。
表1、定量实时反转录聚合酶连锁反应的组合引物
Figure BSA0000189569940000121
本发明的戈氏副拟杆菌降低慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中MCP-1基因表现量的实验结果如图4所示。由图4中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其肾脏组织中MCP-1基因的表现量会显著地增加；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的肾脏组织中MCP-1基因的表现量会显著地减少。
本发明的戈氏副拟杆菌降低慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中IL-1β基因表现量的实验结果如图5所示。由图5中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其肾脏组织中IL-1β基因的表现量会显著地增加；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的肾脏组织中IL-1β基因的表现量会显著地减少。
本发明的戈氏副拟杆菌提升慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中ACAA2基因表现量的实验结果如图6所示。由图6中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其肾脏组织中ACAA2基因的表现量会显著地降低；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的肾脏组织中ACAA2基因的表现量会显著地提升。
本发明的戈氏副拟杆菌提升慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中PPAR-γ基因表现量的实验结果如图7所示。由图7中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其肾脏组织中PPAR-γ基因的表现量会显著地降低；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的肾脏组织中PPAR-γ基因的表现量会显著地提升。
本发明的戈氏副拟杆菌提升慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中CPT1基因表现量的实验结果如图8所示。由图8中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其肾脏组织中CPT1基因的表现量差异不大；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的肾脏组织中CPT1基因的表现量会显著地提升。
本发明的戈氏副拟杆菌提升慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中PGC-1α基因表现量的实验结果如图9所示。由图9中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其肾脏组织中PGC-1α基因的表现量会显著地降低；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的肾脏组织中PGC-1α基因的表现量会显著地提升。
本发明的戈氏副拟杆菌降低慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中COL3A1基因表现量的实验结果如图10所示。由图10中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其肾脏组织中COL3A1基因的表现量会显著地提升；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的肾脏组织中COL3A1基因的表现量会显著地降低。
本发明的戈氏副拟杆菌降低慢性肾脏疾病小鼠的肾脏组织中COL6A1基因表现量的实验结果如图11所示。由图11中可知，相较于喂食标准食物饲料的控制组小鼠，经喂食高脂肪食物饲料诱导为慢性肾脏疾病的比较组小鼠，其肾脏组织中COL6A1基因的表现量会显著地提升；而若在以喂食高脂肪食物饲料诱导小鼠为慢性肾脏疾病时，同时喂食本发明的戈氏副拟杆菌，相较于比较组小鼠，实验组小鼠的肾脏组织中COL6A1基因的表现量会显著地降低。
其中，MCP-1基因及IL-1β基因为促进发炎的重要基因；COL3A1基因及COL6A1基因为导致肾脏纤维化的重要基因；ACAA2基因、PPAR-γ基因、CPT1基因、及PGC-1α基因为影响细胞粒线体功能及抗氧化压力的重要基因。
此些结果显示，本发明的戈氏副拟杆菌可有效降低与肾脏发炎及/或肾脏纤维化相关的MCP-1基因、IL-1β基因、COL3A1基因、及COL6A1基因的表现量，以及有效提升与粒线体活性相关的ACAA2基因、PPAR-γ基因、CPT1基因、及PGC-1α基因的表现量，而能够有效减缓肾脏发炎及肾脏纤维化的发生，并同时有效提升肾脏细胞的活性，以提高整体肾脏的正常功能。
利用本发明实施例的戈氏副拟杆菌于抑制或治疗慢性肾脏病时，可以口服方式给药。其给药时可与一般食物一同食用，因此制备包含戈氏副拟杆菌医药组合物时，该医药组合物可进一步包括蛋白质、单醣、双醣、寡醣、多醣、碳水化合物、氨基酸、脂质、维他命或其任意组合的成分。
此外，于制备包含本发明实施例的戈氏副拟杆菌的医药组合物时，亦可进一步加入所属技术领域所熟知的载剂或其他辅剂。而其剂型，可为但不限于溶液、明胶胶囊、软胶囊或锭剂，以便于将本发明的戈氏副拟杆菌传递至肠道及/或部分或全部定殖于肠道。同时，本发明实施例的戈氏副拟杆菌或包含其他成分的医药组合物，亦可添加于食品、保健食品或膳食补充品中。
藉由上述试验可知，本发明实施例所提供一种戈氏副拟杆菌用于制备抑制或治疗慢性肾脏疾病的医药组合物的用途；本发明的戈氏副拟杆菌可有效减缓肾小球硬化的现象、及肾脏组织周围单核白血球浸润的现象，以能有效改善个体的慢性肾脏疾病的病理症状；且本发明的戈氏副拟杆菌亦可有效改善个体的尿蛋白与血清肌酸酐比值上升现象，以及改善个体的血液中尿素氮上升现象，可有效提升个体尿液中尿蛋白回收量、有效提升个体血液中肌酸酐的排泄量、以及可有效提升个体血液中尿素氮的排泄量，而能效提升个体的肾功能，以减缓或抑制慢性肾脏疾病的发生；再者，本发明的戈氏副拟杆菌可有效降低肾脏组织中与肾脏发炎及/或肾脏纤维化相关的MCP-1基因、IL-1β基因、COL3A1基因、及COL6A1基因的表现量，以及有效提升与粒线体活性相关的ACAA2基因、PPAR-γ基因、CPT1基因、及PGC-1α基因的表现量，能有效减缓肾脏发炎及肾脏纤维化的发生，并同时有效提升肾脏细胞的活性，以提高整体肾脏的正常功能，而减缓或抑制慢性肾脏疾病的发生；因此，本发明的戈氏副拟杆菌可应用于慢性肾脏疾病的抑制或治疗以及相关医药组合物的制备。
【生物材料寄存】
DSMZ-德国微生物保存中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen，DSMZ)；地址：德国布伦瑞克市38124因霍芬大街7B；2018年10月29日；编号DSM 32939。
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Claims (14)

1.一种戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)用于制备治疗慢性肾脏疾病的医药组合物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述医药组合物是包含该戈氏副拟杆菌的代谢产物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述戈氏副拟杆菌是一活菌。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述戈氏副拟杆菌的有效剂量是每一个体每日至少给予5×1010CFUs/kg。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述医药组合物是提升一个体的肾功能、及/或维持一个体肾脏组织的正常型态。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，提升个体的肾功能是提升尿液中尿蛋白回收量、提升血液中肌酸酐的排泄量、及/或提升血液中尿素氮的排泄量。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，维持个体肾脏组织的正常型态是改善肾小球硬化现象、及/或改善肾脏组织周围单核白血球浸润现象。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述医药组合物可进一步包含除该戈氏副拟杆菌之外的其他细菌。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述戈氏副拟杆菌的寄存编号为DSM32939。
10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述医药组合物是降低一肾脏组织中MCP-1基因、IL-1β基因、COL3A1基因、及/或COL6A1基因的表现量。
11.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述医药组合物是提升一肾脏组织中ACAA2基因、PPAR-γ基因、CPT1基因、及/或PGC-1α基因的表现量。
12.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述医药组合物是降低肾脏发炎现象、降低肾脏纤维化现象、及/或提升肾脏细胞中粒线体的活性。
13.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述医药组合物进一步包括一医药学上可接受的赋形剂、载剂、辅剂及/或食品添加剂。
14.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述医药组合物的剂型是一喷雾气体、一溶液、一半固态、一固态、一明胶胶囊、一软胶囊、一锭剂、一口含片、一口香糖及/或一冷冻干燥粉末制剂。
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