CN110859964A - 氧化环糊精在制备崩解剂中的应用 - Google Patents

氧化环糊精在制备崩解剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氧化环糊精在制备崩解剂中的应用，属于医药技术领域，通过控制环糊精氧化的程度，可以控制以该氧化环糊精作为崩解剂药物的崩解时间。通过试验发现，崩解时间随着环糊精氧化程度的增加而减少，当减少到一定程度后不再减少而趋于稳定，因此，也可以根据目标药物所需的崩解时间来选择可以满足该要求的氧化环糊精作为崩解剂，从而缩短寻找合适崩解剂的时间。

Description

氧化环糊精在制备崩解剂中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及氧化环糊精在制备崩解剂中的应用。
背景技术
近年来，随着医学领域新技术的发展，尤其在高分子工业方面的发展，大量新药物的出现，将促进药用辅料的开发应用，其中包括一个关键辅料-高效崩解剂。崩解剂是生产片剂过程中的一个重要辅料，是用来克服压力和粘合剂所需物理力，并且加快片剂在胃肠液中碎裂成细小颗粒，使得片剂满足在规定时间内碎裂的要求，提高药物的溶出速度以及生物利用度。
β–环糊精(简称β–CD)分子外形呈截锥状，分子中每个葡萄糖单元采取未扭曲椅式构象作为吡喃葡萄糖单元，4C1构象结构β–环糊精分子中所有伯羟基均座落于环的一侧，即葡萄糖单元6位羟基构成环糊精截锥状结构主面(较窄端)，而所有仲羟基座落于环的另一侧，即2位和3位羟基构成环糊精截锥状结构次面(较阔面)。环糊精内壁由指向空腔C3和C5上的氢原子及糖苷键氧原子构成，使其空腔内部有较高电子云密度，表现出一定疏水性；环糊精次面仲羟基则使其大口端和外壁表现为亲水性。另外，由于6位亚甲基存在，使其主面也表现出一定疏水性。因此，环糊精分子有一个“外亲水，内疏水”的环状圆台型分子结构。β-环糊精这种特征结构使其具有很多特别性能，能与范围极其广泛各类客体，例如有机分子、无机离子、配合物甚至惰性气体，通过分子间相互作用形成主客体包合物，从而对客体具有屏蔽、控制释放、活性保护等功能，广泛应用于医药和食品领域。
目前，甲基淀粉钠、低取代经丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯院酮、微晶纤维素、交联甲基纤维素钠、预胶化淀粉等被用于制备崩解剂，而基于环糊精的崩解剂的相关研究较少。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供氧化环糊精在制备崩解剂中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、氧化环糊精在制备崩解剂中的应用。
优选的，所述氧化环糊精按如下方法制备：
将环糊精溶解于水中，然后加入双氧水，于室温下振荡反应至所述双氧水被完全消耗，取出反应液进行抽滤洗涤，获得固相，所述固相经干燥后，制得氧化环糊精。
优选的，所述双氧水的用量与所述环糊精中葡萄糖单元上羟基数量呈正相关。
优选的，所述环糊精为但不限于β-环糊精、α-环糊精、γ-环糊精、乙酰化β-环糊精、乙酰化α-环糊精或乙酰化γ-环糊精中的一种。
优选的，所述β-环糊精与双氧水的质量体积比为5:0.2-3.4，所述质量体积比的单位为g:mL。
优选的，所述振荡反应在转速为300-350r/min，摆振幅度为20-30mm的摇床中进行。
优选的，所述抽滤洗涤时以冰水为洗涤液洗涤3-5次。
优选的，所述干燥具体为在105-110℃下烘干3-4h。
本发明的有益效果在于：本发明提供了氧化环糊精在制备崩解剂中的应用，通过控制环糊精氧化的程度，可以控制以该氧化环糊精作为崩解剂药物的崩解时间。通过试验发现，崩解时间随着环糊精氧化程度的增加而减少，当减少到一定程度后不再减少而趋于稳定，因此，也可以根据目标药物所需的崩解时间来选择可以满足该要求的氧化环糊精作为崩解剂，从而缩短寻找合适崩解剂的时间。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例
制备不同氧化程度的氧化β-环糊精，其中所使用的β-环糊精的质量与双氧水的体积及最终制备的氧化环糊精的质量见表1，将各组分别标记为H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10，均按如下方法制备：
将β-环糊精溶解于20mL蒸馏水中，然后加入双氧水，于室温下在转速为300r/min，摆振幅度为25mm的摇床中振荡反应至双氧水被完全消耗，取出反应液以冰水为洗涤液抽滤洗涤5次，获得固相，将固相经在110℃下烘干3h后，制得氧化环糊精。
表1
组别 β-环糊精(g) 双氧水(mL) 氧化β-环糊精(g)
H1 5 0 4.3596
H2 5 0.2 4.4408
H3 5 0.6 4.4859
H4 5 1.0 4.6209
H5 5 1.4 4.4389
H6 5 1.8 4.6037
H7 5 2.2 4.6475
H8 5 2.6 4.6441
H9 5 3.0 4.5770
H10 5 3.4 4.6184
(1)测试以不同氧化程度的氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片剂的崩解时间
首先以不同氧化程度的氧化β-环糊精为崩解剂制备阿司匹林片剂，均按如下方法制备：称取5g红薯淀粉加入50mL的蒸馏水中，搅拌使其充分溶解，然后用磁力搅拌器升温搅拌至半透明状，制得淀粉浆；然后将5g阿司匹林、0.25gβ-环糊精和0.25g氧化β-环糊精加入研钵中，朝同一个方向研磨均匀，再逐渐加入淀粉浆制备软材；将制得的软材过16目筛，取筛下物干燥3h，干燥期间进行搅拌，使其受热均匀，得到均匀的细颗粒；将细颗粒和0.25g滑石粉放入研钵中，朝同一个方向研磨均匀，得到阿司匹林粉末，最后将得到阿司匹林粉末压片，即可。
以不同氧化程度的氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片各取6片(均记为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ)，测试各片剂的片重、硬度和崩解时间，结果见表2至表11，各组片剂的片重、硬度和崩解时间的平均值见表12。
表2以H1组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3584 0.3564 0.3489 0.3845 0.3654 0.3534 0.3612
硬度/N 34.5 40.3 33.2 31.7 33.6 31.0 34.05
崩解时间/s 123.06 135.52 127.88 126.50 123.52 122.21 126.45
表3以H2组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片相关测试数据
Figure BDA0002307040710000031
Figure BDA0002307040710000041
表4以H3组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3682 0.3569 0.3642 0.3627 0.3428 0.3552 0.3583
硬度/N 31.9 31.9 34.8 39.4 37.3 39.2 35.75
崩解时间/s 116.25 112.35 126.36 124.35 115.34 123.69 119.72
表5以H4组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3569 0.3541 0.3562 0.3612 0.3576 0.3515 0.3563
硬度/N 38.5 38.2 35.2 38.7 34.4 28.2 35.53
崩解时间/s 112.85 114.36 113.54 108.36 108.36 104.36 110.31
表6以H5组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3569 0.3452 0.3682 0.3596 0.3567 0.3613 0.3580
硬度/N 31.7 26.1 29.3 35.7 26.5 29.7 29.83
崩解时间/s 97.36 91.36 96.31 101.36 96.38 91.35 95.69
表7以H6组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3569 0.3548 0.3618 0.3498 0.3618 0.3617 0.3578
硬度/N 26.8 29.8 31.4 27.5 25.4 35.9 29.47
崩解时间/s 91.39 93.58 91.64 94.37 84.36 101.49 92.81
表8以H7组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3561 0.3483 0.3564 0.3516 0.3612 0.3518 0.3542
硬度/N 27.8 29.7 26.9 33.8 29.1 30.9 29.7
崩解时间/s 88.44 92.48 85.69 94.36 84.36 91.68 89.50
表9以H8组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片相关测试数据
Figure BDA0002307040710000042
Figure BDA0002307040710000051
表10以H9组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3543 0.3617 0.3534 0.3618 0.3514 0.3582 0.3568
硬度/N 33.2 31.5 33.6 31.9 30.9 27.8 31.48
崩解时间/s 90.46 84.36 89.42 94.36 87.26 86.34 88.7
表11以H10组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3549 0.3617 0.3545 0.3523 0.3648 0.3518 0.3567
硬度/N 27.9 31.5 34.0 36.3 31.7 32.7 32.35
崩解时间/s 91.85 97.61 99.63 95.48 96.35 94.65 95.93
表12各组片剂的片重、硬度和崩解时间的平均值汇总表
H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10
片重/g 0.3612 0.3593 0.3583 0.3563 0.358 0.3578 0.3542 0.3545 0.3568 0.3567
硬度/N 34.05 33.08 35.75 35.53 29.83 29.47 29.7 31.63 31.48 32.35
崩解时间/s 126.45 121.15 119.72 110.31 95.69 92.81 89.5 88.1 88.7 95.93
由表12可知，以H1至H10各组氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片的片重及硬度并未随着氧化β-环糊精的氧化程度增大而出现规律性的改变，但崩解时间随着氧化β-环糊精的氧化程度增大而减少，当减少到一定程度后不再减少而趋于稳定。
(2)测试以不同氧化程度的氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片剂在模拟肠液条件下的崩解时间
参照(1)中的方法制备以不同氧化程度的氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片，以不同氧化程度的氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片各取6片(均记为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ)，测试各片剂的片重，加入磷酸缓冲液，调节pH为7.5，满足模拟人体肠液pH＝7.5时的条件，测定各阿司匹林片的崩解时间，结果见表13至表22，各组片剂的片重和崩解时间的平均值见表23。
表13以H1组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体肠液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3564 0.3548 0.3618 0.3498 0.3529 0.3581 0.3556
崩解时间/s 123.48 128.72 124.94 112.66 114.92 127.64 122.06
表14以H2组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体肠液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3584 0.3648 0.3591 0.3584 0.3549 0.3649 0.3601
崩解时间/s 111.52 104.68 113.54 100.46 115.88 102.72 108.13
表15以H3组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体肠液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3561 0.3845 0.3549 0.3614 0.3549 0.3616 0.3622
崩解时间/s 103.54 100.92 104.66 101.58 96.68 102.66 101.67
表16以H4组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体肠液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3564 0.3618 0.3715 0.3618 0.3628 0.3518 0.3610
崩解时间/s 95.73 95.29 94.76 96.33 95.33 94.46 95.32
表17以H5组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体肠液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3582 0.3564 0.3617 0.3546 0.3538 0.3614 0.3577
崩解时间/s 90.74 99.88 99.94 91.46 93.26 91.77 94.51
表18以H6组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体肠液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3568 0.3612 0.3548 0.3519 0.3537 0.3533 0.3553
崩解时间/s 87.30 86.45 88.45 87.22 86.35 87.23 87.17
表19以H7组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体肠液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3845 0.3549 0.3615 0.3542 0.3548 0.3542 0.3607
崩解时间/s 88.34 88.76 87.77 86.73 86.56 88.23 87.73
表20以H8组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体肠液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3568 0.3518 0.3527 0.3534 0.3591 0.3617 0.3559
崩解时间/s 80.25 81.33 79.87 80.44 88.23 81.55 81.95
表21以H9组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体肠液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3564 0.3512 0.3594 0.3617 0.3684 0.3258 0.3538
崩解时间/s 81.33 80.46 89.17 88.74 82.36 88.75 85.14
表22以H10组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体肠液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3498 0.3517 0.3534 0.3517 0.3522 0.3496 0.3514
崩解时间/s 81.74 84.36 82.46 86.33 87.76 88.99 85.27
表23各组片剂在模拟人体肠液的片重和崩解时间的平均值汇总表
H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10
片重/g 0.3556 0.3601 0.3622 0.3610 0.3577 0.3553 0.3607 0.3559 0.3538 0.3514
崩解时间/s 122.06 108.13 101.67 95.32 94.51 87.17 87.73 81.95 85.14 85.27
由表23可知，以H1至H10各组氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片的片重并未随着氧化β-环糊精的氧化程度增大而出现规律性的改变，但在模拟人体肠液中的崩解时间随着氧化β-环糊精的氧化程度增大而减少，当减少到一定程度后不再减少而趋于稳定。
(3)测试以不同氧化程度的氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片剂在模拟胃液条件下的崩解时间
参照(1)中的方法制备以不同氧化程度的氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片，以不同氧化程度的氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片各取6片(均记为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ)，测试各片剂的片重，加入稀盐酸，调节pH为1.5，满足模拟人体胃液pH＝1.5时的条件，测定各阿司匹林片的崩解时间，结果见表24至表33，各组片剂的片重和崩解时间的平均值见表34。
表24以H1组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体胃液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3518 0.3514 0.3527 0.3614 0.3498 0.3548 0.3537
崩解时间/s 138.64 142.36 154.32 127.65 129.42 131.28 137.28
表25以H2组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体胃液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3528 0.3625 0.3542 0.3584 0.3524 0.3584 0.3565
崩解时间/s 123.58 124.66 131.52 127.98 128.54 124.95 126.87
表26以H3组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体胃液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3548 0.3564 0.3528 0.3594 0.3548 0.3549 0.3555
崩解时间/s 125.35 118.34 123.35 115.36 118.36 135.32 122.68
表27以H4组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体胃液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3612 0.3518 0.3512 0.3585 0.3564 0.3517 0.3551
崩解时间/s 105.69 116.35 118.24 109.37 103.36 107.64 110.11
表28以H5组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体胃液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3751 0.3538 0.3518 0.3564 0.3518 0.3524 0.3569
崩解时间/s 101.77 100.36 102.99 101.98 101.38 109.34 102.97
表29以H6组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体胃液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3586 0.3654 0.3512 0.3548 0.3582 0.3428 0.3552
崩解时间/s 105.76 105.44 102.33 106.35 99.54 94.36 102.3
表30以H7组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体胃液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3658 0.3594 0.3617 0.3637 0.3654 0.3584 0.3624
崩解时间/s 98.23 88.77 108.94 90.23 97.94 101.54 97.61
表31以H8组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体胃液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3586 0.3564 0.3527 0.3671 0.3617 0.3547 0.3585
崩解时间/s 98.69 90.26 91.46 99.44 91.25 92.47 93.93
表32以H9组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体胃液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3617 0.3624 0.3594 0.3612 0.3631 0.3325 0.3567
崩解时间/s 89.24 97.33 90.35 90.77 89.34 98.26 92.55
表33以H10组中氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片在模拟人体胃液相关测试数据
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 均值
片重/g 0.3564 0.3648 0.3458 0.3654 0.3258 0.3443 0.3504
崩解时间/s 91.79 92.33 95.76 83.99 94.77 97.24 92.65
表34各组片剂在模拟人体胃液的片重和崩解时间的平均值汇总表
H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10
片重/g 0.3537 0.3565 0.3555 0.3551 0.3569 0.3552 0.3624 0.3585 0.3567 0.3504
崩解时间/s 137.28 126.87 122.68 110.11 102.97 102.3 97.61 93.93 92.55 92.65
由表34可知，以H1至H10各组氧化β-环糊精为崩解剂的阿司匹林片的片重并未随着氧化β-环糊精的氧化程度增大而出现规律性的改变，但在模拟人体胃液中的崩解时间随着氧化β-环糊精的氧化程度增大而减少，当减少到一定程度后不再减少而趋于稳定。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (8)

1.氧化环糊精在制备崩解剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述氧化环糊精按如下方法制备：
将环糊精溶解于水中，然后加入双氧水，于室温下振荡反应至所述双氧水被完全消耗，取出反应液进行抽滤洗涤，获得固相，所述固相经干燥后，制得氧化环糊精。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述双氧水的用量与所述环糊精中葡萄糖单元上羟基数量呈正相关。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述环糊精为但不限于β-环糊精、α-环糊精、γ-环糊精、乙酰化β-环糊精、乙酰化α-环糊精或乙酰化γ-环糊精中的一种。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述β-环糊精与双氧水的质量体积比为5:0.2-3.4，所述质量体积比的单位为g:mL。
6.如权利要求2-5任一项所述的应用，其特征在于，所述振荡反应在转速为300-350r/min，摆振幅度为20-30mm的摇床中进行。
7.如权利要求2-5任一项所述的应用，其特征在于，所述抽滤洗涤时以冰水为洗涤液洗涤3-5次。
8.如权利要求2-5任一项所述的应用，其特征在于，所述干燥具体为在105-110℃下烘干3-4h。
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刘崇悌: "一种新型片剂崩解剂：环糊精聚合物", 《国外医学.药学分册》 *

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