CN110859831B - 具有增效作用的孟布酮制剂 - Google Patents

具有增效作用的孟布酮制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110859831B
CN110859831B CN201911276889.5A CN201911276889A CN110859831B CN 110859831 B CN110859831 B CN 110859831B CN 201911276889 A CN201911276889 A CN 201911276889A CN 110859831 B CN110859831 B CN 110859831B
Authority
CN
China
Prior art keywords
menthone
preparation
gluconic acid
montelukast
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911276889.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110859831A (zh
Inventor
张磊
程雪娇
甄盼盼
齐莹莹
曹建新
苏冬雷
崔志刚
王猛
娄艳华
杨雪
陈明霞
余贵菊
于小婷
韩怡
刘紫薇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Zhongsheng Challenge Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Tianjin Zhongsheng Challenge Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Zhongsheng Challenge Biotechnology Co ltd filed Critical Tianjin Zhongsheng Challenge Biotechnology Co ltd
Priority to CN201911276889.5A priority Critical patent/CN110859831B/zh
Publication of CN110859831A publication Critical patent/CN110859831A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110859831B publication Critical patent/CN110859831B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明涉及一种具有增效作用的孟布酮制剂，所述制剂的活性成分为孟布酮，所述制剂的增效成分为葡萄糖酸。优选地，孟布酮与葡萄糖酸的质量比为(1‑10)：1。更优选地，孟布酮与葡萄糖酸的质量比为(2‑3)：1。本发明孟布酮制剂中由于添加了葡萄糖酸，其药效明显高于一般制剂，且有效时间更长，提高药物在体内的生物利用度，并且两者的联合使用并不受制剂类型影响，具有明显优势。

Description

具有增效作用的孟布酮制剂
技术领域
本发明涉及一种孟布酮制剂，具体涉及一种具有增效作用的孟布酮制剂。
背景技术
畜牧业是我国重要的国民经济产业。在兽医临床上，猪，牛，羊等动物的消化系统疾病约占临床发病量的30％，而死于不振、消化不良、便秘腹胀、瘤胃积食等肠胃功能障碍引起的并发症装，几乎在动物的大部分的疾病中伴发或继发。动物消化所引起的症状可使动物生长发育受阻，生产性能下降甚至死亡，往往造成较大的经济损失。目前对该疾病临床上常选用毛果芸香碱，新斯的明等拟胆碱类药物进行治疗，但该类药物毒性大，作用强烈，剂量难以控制，选择性差等缺点在临床使用上很难克服。
孟布酮是一种动物专用的利胆药，能够刺激胆汁、胰液和胃液分泌，增加胆酸盐、胰蛋白酶和胃蛋白酶的分泌，可有效促进消化与吸收功能，改善和恢复肝胆功能代谢，起作用温和、安全、对动物身体各系统无不良影响，对雌性动物生殖无不利影响，在兽医临床上有着广泛应用。但作为单一作用利胆剂,孟布酮存在起效慢,作用时间短,需要在一定时间段长期服用等缺点。
现有技术中，葡萄糖酸又称右旋葡萄糖酸，葡萄糖在弱氧化剂或酶的作用下，分子中的醛基被氧化为羧基而成的一种糖酸。其6-磷酸酯是葡萄糖在生物体内氧化分解(磷酸戊糖途径)的中间物。与钙、锌等金属离子成可溶性盐，作营养剂和药物。
本发明针对现有缺点,本发明创造性地发现葡萄糖酸在作为孟布酮制剂增效剂中的用途；进而得到一种具有增效作用的孟布酮制剂,效果明显。
发明内容
本发明的目的之一是提供了葡萄糖酸在作为孟布酮制剂增效剂中的用途。
本发明的另一目的是：提供一种具有增效作用的孟布酮制剂。
本发明采用的技术方案为：
本发明提供了葡萄糖酸在作为孟布酮制剂增效剂中的用途。
优选地，在该用途中，孟布酮与葡萄糖酸的质量比为(1-10)：1；更优选地，质量比为(2-3)：1。
本发明还提供了一种具有增效作用的孟布酮制剂，所述制剂的活性成分为孟布酮，所述制剂的增效成分为葡萄糖酸。其中优选地，孟布酮与葡萄糖酸的质量比为(1-10)：1；更优选地，质量比为(2-3)：1。
所述的孟布酮制剂为孟布酮注射液、孟布酮注射乳、孟布酮可溶性粉、孟布酮颗粒或孟布酮口服液。
发明人初步分析其作用机理可能是：胆汁包括胆酸依赖性胆汁和非胆酸依赖性胆汁酸。孟布酮对肝细胞膜上的Na+、K+-ATP酶活性有明显的促进作用，而非胆酸依赖性胆汁的生成和Na+、K+-ATP酶活性密切相关，故孟布酮具有明显的利胆作用。而葡糖糖酸在体外具有降低Na+、K+-ATP消解酶活性的作用，而单一的Na+、K+-ATP消解酶活性降低并不能引起非胆酸依赖性胆汁的分泌增加，所以单独使用葡萄糖酸并无明显利胆功能，但Na+、K+-ATP酶活性降低对孟布酮促进Na+、K+-ATP酶活性活性起到辅助作用，从而提高了孟布酮的作用效果和作用时间。
本发明所具有的有益效果：
本发明孟布酮制剂中由于添加了葡萄糖酸，其药效明显高于一般制剂，且有效时间更长，提高药物在体内的生物利用度，并且两者的联合使用并不受制剂类型影响，具有明显优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不限定本发明的保护范围。
实施例1：孟布酮注射液
处方1：孟布酮10.0g，
二乙醇胺7.0g，
亚硫酸氢钠0.2g，
葡萄糖酸5.0g，
依地酸二钠0.2g，
水78ml
制备方法为：取处方量的水，加入二乙醇胺7.0g，搅拌均匀后，依次加入孟布酮10.0g，亚硫酸氢钠0.2g，依地酸二钠0.2g，搅拌至完全溶解后，加入葡萄糖酸5.0g，搅拌至完全溶解后，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.5，过滤，分装，充氮，封口，灭菌即得。
实施例2：孟布酮可溶性粉
处方2：孟布酮10.0g，
磷酸氢二钾2.2g
亚硫酸氢钠0.2g，
葡萄糖酸5.0g，
依地酸二钠0.2g，
乳糖82.4g
制备方法为：将原辅料分别过60目筛网，依次加入乳糖82.4g，孟布酮10g，磷酸氢二钾2.2g，亚硫酸氢钠0.2g葡萄糖酸5.0g至混合机中，15r/min，混合8分钟，即得。
实施例3：孟布酮注射乳
处方3：孟布酮10.0g，
二乙醇胺7g
葡萄糖酸3.0g，
水43ml
油酸2.2g
吐温-80 3g
蛋黄卵磷脂PE80T 5g
大豆油20ml
制备方法为：水相：将二乙醇胺7g，吐温-80 3g，葡萄糖酸3g加入43ml水中，搅拌均匀后加入孟布酮10.0g；
油相：将油酸2.2g，蛋黄卵磷脂PE80T 5g加入大豆油20ml中；
初乳：将油相用高速剪切机7000r/min剪切1min后，将水相缓缓加入油相中，12000r/min继续剪切10min，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.5；
细乳：将得到的初乳经过均质机2.0bar，均质三次；
分装，充氮，封口，灭菌即得。
实施例4：孟布酮颗粒
处方：孟布酮10.0g，
磷酸氢二钾2.2g
亚硫酸氢钠0.2g，
葡萄糖酸5.0g，
依地酸二钠0.2g，
蔗糖82.4g
水：8ml
制备方法为：将孟布酮10.0g，蔗糖82.4g，葡萄糖酸5.0g，磷酸氢二钾2.2g混合均匀，将亚硫酸氢钠0.2g，依地酸二钠0.2g加入8ml水中搅拌至完全溶解，湿法制粒搅拌150r/min，剪切300r/min，制粒5min，60℃干燥即得。
实施例5：孟布酮口服液
处方5：孟布酮10.0g，
二乙醇胺7.0g，
亚硫酸氢钠0.2g，
葡萄糖酸4.0g，
依地酸二钠0.2g，
丙二醇30ml
水58ml
制备方法为：取处方量的水，加入二乙醇胺7.0g，搅拌均匀后，依次加入孟布酮10.0g，亚硫酸氢钠0.2g，依地酸二钠0.2g，搅拌至完全溶解后，加入丙二醇30ml，葡萄糖酸4.0g，搅拌至完全溶解后，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.5，过滤，分装，充氮，封口，灭菌即得。
对比例：普通孟布酮注射液：
孟布酮10.0g，
二乙醇胺7.0g，
亚硫酸氢钠0.2g，
葡萄糖酸5.0g，
依地酸二钠0.2g，
水78ml
制备方法为：取处方量的水，加入二乙醇胺7.0g，搅拌均匀后，依次加入孟布酮10.0g，亚硫酸氢钠0.2g，依地酸二钠0.2g，搅拌至完全溶解后，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.5，过滤，分装，充氮，封口，灭菌即得。
1.药动试验
1.1材料
1.1.1药品
供试药品：孟布酮注射液(实施例1)、孟布酮注射乳(实施例3)、孟布酮颗粒(实施例4)、孟布酮口服液(实施例5)。
对照药物：普通孟布酮注射液(对比例)。
1.1.2试验动物
健康约×荣杂交猪(大约克夏公猪与荣昌母猪的杂交一代)40头，雌雄各半，体重50kg左右，天津市宁河原种猪场提供。受试猪采用耳号标识。试验前受试动物至少2周内未使用过相关药物并经过至少1周适应期。试验期间受试动物按常规条件饲养，自由饮水和采食，饲料为不添加任何药物的全价饲料。
1.2试验方法
1.2.1试验设计
40头猪，随机分为5组，各组均为8头，雌雄各半。试验前按常规饲养，自由饮水和采食，饲料为全价日粮(不含抗菌药物)，观察两周。临床观察健康后，进行试验。
五组母猪给药方法分别为：1组颈部肌肉注射普通孟布酮注射液(对比例)、2组颈部肌肉注射(实施例1)制备的孟布酮注射液、3组颈部肌肉注射(实施例3)制备的孟布酮注射乳、4组口服(实施例4)制备的孟布酮颗粒、5组口服(实施例5)制备的孟布酮口服液；各组给药前16h禁食，自由饮水。
1.2.2给药和血样采集
给药：按10mg·kg-1体重单次给药。
采样时间：在预试的基础上确定采样时间，给药前采空白血浆，给药后0.17、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、8、16、24h分别采集血液样品。
采血途径：猪只站立式保定，前腔静脉采血，每次采血5mL左右。
样品保存：采集静脉血置于含0.5％肝素钠的离心管中，混匀，3000rpm，离心10min，分离血浆，置-20℃冰箱保存，待测。
1.2.3猪不同方式给药后血药浓度的测定
将各时间点采集的血浆样品处理后，采用经验证的猪血浆中孟布酮含量HPLC检测方法进行测定，记录孟布酮色谱峰面积，以标准曲线回归方程计算血浆中孟布酮的浓度。
1.2.4数据分析处理
用美国Pharsight公司药动学软件Winnonlin5.2.1的非房室模型来处理药动数据，根据试验中测定的浓度及稳态血药浓度-时间数据，绘制多次给药后药-时曲线，求得相应的药代动力学参数，包括消除半衰期(T1/2)、峰时间(Tmax)、峰浓度(Cmax)、曲线下面积(AUC)、表观分布体积(V)、清除率(CL)、和尾端消除时间等。
1.3实验结果
1.3.1不同制剂平均血药浓度-时间数据
Figure BDA0002315799380000061
1.3.2其他相关药动参数
Figure BDA0002315799380000062
1.4实验结论
普通制剂达峰时间(Tmax)为1.5h明显晚于注射液的0.3h，比口服颗粒的1.0h略晚，证明增效制剂起效更快；最大药物浓度(Cmax)均在17.5-18.6之间，说明药物具有的有效性一致；曲线下面积(AUC)和表观分布体积(V)波动是由于不同剂型影响，但整体有效性一致，其中增效制剂注射液曲线下面积(AUC)94.0为增效制剂中的最低值基本与普通注射液曲线下面积(AUC)95.9相同，其他增效制剂曲线下面积(AUC)明显大于普通制剂，侧面证明了增效制剂生物利用率高于普通制剂；普通孟布酮制剂半衰期(T1/2)为7.4h与注射液和口服液的半衰期(T1/2)的8.0h和8.3h相比普通孟布酮注射液作用时间更短，更远远短于注射乳和口服颗粒的半衰期(T1/2)13.4h和9.6h，清除率(Cl)和半衰期(T1/2)表明增效制剂起效时间更长。
通过药动数据综合分析，新的增效制剂明显优于普通制剂。
本申请所述治疗仔猪腹泻的制剂的临床治疗试验
1、试验对象：某猪场自然发病的仔猪腹泻病例90例(日龄20天左右)，随机分为3组，每组各30头。
临床症状：仔猪排灰黄色或黄色的稀便，消瘦、精神沉郁，体温正常，未出现呕吐现象。初步诊断为生理性腹泻。个别仔猪体温升高，伴随呕吐症状，怀疑继发感染细菌病毒。
2、实验分组设置
1组颈部肌肉注射普通孟布酮注射液(对比例)；
2组颈部肌肉注射(实施例1)制备的孟布酮注射液；
3组颈部肌肉注射市售10％恩诺沙星注射液治疗组
3、试验方法
将所述3组仔猪病例分别进行注射给药，给药剂量均为10mg每1公斤体重，连续用药3天，每天1次，每天观察并记录各试验组的临床正传及死亡情况，具体结果见表2。
Figure BDA0002315799380000071
4、结果判定
病例判定标准：
有效：用药后患畜病症基本消失，精神、体温、食欲有所改善，尿液粪便正常。
治愈：用药后患畜病症完全消失，精神、体温、食欲恢复正常，尿液粪便正常。
临床实验结果表明，本申请实施例所述制剂较普通孟布酮注射液起效快，能够快速缓解仔猪腹泻症状，调节消化道内环境，有效预防其演变成细菌病毒等混合感染。

Claims (5)

1.葡萄糖酸在制备孟布酮制剂中作为增效剂的用途，在制备孟布酮制剂中，孟布酮与葡萄糖酸的质量比为(1-10)：1；
所述制剂的活性成分为孟布酮，所述制剂的增效成分为葡萄糖酸。
2.根据权利要求1所述的制备孟布酮制剂的用途，其特征在于：在制备孟布酮制剂中，孟布酮与葡萄糖酸的质量比为(2-3)：1。
3.根据权利要求1所述的一种具有增效作用的孟布酮制剂，其特征在于：孟布酮与葡萄糖酸的质量比为(1-10)：1。
4.根据权利要求3所述的一种具有增效作用的孟布酮制剂，其特征在于：孟布酮与葡萄糖酸的质量比为(2-3)：1。
5.根据权利要求3-4任一项所述的一种具有增效作用的孟布酮制剂，其特征在于：所述的孟布酮制剂为孟布酮注射液、孟布酮注射乳、孟布酮可溶性粉、孟布酮颗粒或孟布酮口服液。
CN201911276889.5A 2019-12-12 2019-12-12 具有增效作用的孟布酮制剂 Active CN110859831B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911276889.5A CN110859831B (zh) 2019-12-12 2019-12-12 具有增效作用的孟布酮制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911276889.5A CN110859831B (zh) 2019-12-12 2019-12-12 具有增效作用的孟布酮制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110859831A CN110859831A (zh) 2020-03-06
CN110859831B true CN110859831B (zh) 2023-04-25

Family

ID=69658805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911276889.5A Active CN110859831B (zh) 2019-12-12 2019-12-12 具有增效作用的孟布酮制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110859831B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103405389A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 西南大学 兽用孟布酮粉及其制备方法
CN103417476A (zh) * 2013-08-22 2013-12-04 西南大学 兽用孟布酮注射液及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103405389A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 西南大学 兽用孟布酮粉及其制备方法
CN103417476A (zh) * 2013-08-22 2013-12-04 西南大学 兽用孟布酮注射液及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
葡萄糖氧化酶在猪饲料中的研究进展;王冰;《饲料博览》;20180131(第1期);第22页左栏倒数第1段，第23页左栏第3段 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110859831A (zh) 2020-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2224918B1 (en) Use of edta and its salts for prevention and treatment of bacterial intestinal diseases of pigs
JPH0587052B2 (zh)
US9694041B2 (en) Milk yield and/or milk quality improving agent, perinatal disease preventive or therapeutic agent, and reproductivity improving agent for ruminant
AT500455B1 (de) Verwendung von benzophenanthridinalkaloiden als futteradditiv
CN109198187A (zh) 一种防治猪只血痢的饲料添加剂及其制备方法和应用
US5112624A (en) Prevention of digestive disturbances in herbivores
CN110859831B (zh) 具有增效作用的孟布酮制剂
JP4428553B2 (ja) 家畜動物用予防及び／又は治療剤
US3081225A (en) Enzyme treatment for "scours" in animals
SU674653A3 (ru) Корм дл животных
US8911802B2 (en) Composition for increasing milk production containing Artemisia capillaris
EP1776956B1 (en) Preventive and/or therapeutic agent for calcipenia
CN114431340A (zh) 儿茶素制备动物饲料添加剂的应用及其饲料
US2856327A (en) Lactate-lactobionate composition for treatment of bovine ketosis
CN108524494A (zh) 穿琥宁在制备兽用药物中的应用及穿琥宁兽用药剂
US3085936A (en) Gastro-enteritis-diarrheal syndrome treatment
WO2021112171A1 (ja) 腸管細胞の炎症抑制剤
RU2746146C1 (ru) Способ повышения интенсивности роста новорожденных телят
JP3030048B2 (ja) 家畜用薬剤の製造方法
CN113577112B (zh) 一种防治禽沙门氏菌病的药物组合物及制备方法
KR20040107527A (ko) 케토프로펜 보강된 동물 사료 및 그것의 동물 그룹의발열, 염증 그리고/또는 통증을 동반하는 경과에 대한동시 치료에 사용되는 용도
WO2022250027A1 (ja) 家畜の腸管細胞の炎症抑制剤
CN116019903A (zh) 一种用于舒肝提高饲料吸收率的制剂及其制备方法
KR20210112145A (ko) 반추위 산도 유지를 위한 펠렛 형태의 장시간 체류형 완충제 조성물
JPH10226643A (ja) 家畜用予防剤及び治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant