CN110859829A - 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸及其制备方法，该微丸由载药丸芯、隔离层和缓释层构成，其中载药丸芯包括盐酸罗沙替丁醋酸酯、羟甲基纤维素、羟基磷灰石、其他药用辅料。本发明在载药丸芯中加入羟甲基纤维素和羟基磷灰石，能有效保护盐酸罗沙替丁醋酸酯避免外界的破坏，提高其稳定性，微丸的光学性能、晶型纯度也得到提高。

Description

一种盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
盐酸罗沙替丁醋酸酯由日本脏器制药株式会社(现改名Asuka Pharmaceutical)研发，规格有37.5mg/75mg缓释胶囊，75mg注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯及20％缓释细粒。目前罗沙替丁已在包括韩国、德国、法国、瑞典、瑞士、意大利等9个国家上市，关于盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释胶囊的技术资料目前未全部公开。
盐酸罗沙替丁醋酸酯可用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、Zollinger-Ellison综合征、反流性食管炎、麻醉前用药，能够改善胃粘膜病变(糜烂，出血，发红，水肿)急性胃炎、慢性胃炎急性发作。盐酸罗沙替丁醋酸酯是继西米替丁、雷尼替丁之后推出的第三代强效选择性竞争性H2受体拮抗剂，能强而持久地抑制基础胃酸和刺激所致的胃酸分泌，且其抑制胃酸分泌的效价强度比西米替丁大3-6倍，比雷尼替丁大2倍。
盐酸罗沙替丁醋酸酯具有光不稳定性，易酸解与水解，且在实验过程中发现盐酸罗沙替丁醋酸酯的晶型也具有不稳定性，容易转变为其他晶型，降低药物作用。目前现有技术中没有提高盐酸罗沙替丁醋酸酯及其晶型稳定性的相关研究报道。
发明内容
针对盐酸罗沙替丁醋酸酯稳定性不好的问题，本发明提供了一种盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，该微丸具有缓释作用，此外微丸中加入了羟甲基纤维素和羟基磷灰石，这两者结合具有稳定盐酸罗沙替丁醋酸酯及其晶型的作用，能够有效保护盐酸罗沙替丁醋酸酯，避免外界对其的破坏，提高了盐酸罗沙替丁醋酸酯的稳定性。
本发明还提供了上述盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸的制备方法，该方法操作简单，易于实施，便于工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
一种盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，该微丸包括载药丸芯，在载药丸芯表面覆有隔离层，在隔离层表面覆有缓释层；其中，所述载药丸芯包括以下重量份的组分：盐酸罗沙替丁醋酸酯75份，羟甲基纤维素2-4份，羟基磷灰石1-6份，其他药用辅料60-70份。
本发明上述微丸中，为了提高盐酸罗沙替丁醋酸酯的稳定性、安全性和有效性，在载药丸芯中加入羟甲基纤维素和羟基磷灰石作为药用辅料。羟基磷灰石是人体骨骼组织的主要无机组成成分，其生物降解性与生物相容性极好,对人体安全无毒无害，它的多孔结构，可以吸附药物到孔道中，避免药物与外界条件接触，从而起到保护药物、延长药物溶出时间的作用。但羟基磷灰石对盐酸罗沙替丁醋酸酯晶型的稳定效果一般，无法达到满意效果。经进一步研究，惊奇的发现，当采用羟甲基纤维素和羟基磷灰石的组合时，对盐酸罗沙替丁醋酸酯的稳定性增强作用有显著提升，能够同时提高盐酸罗沙替丁醋酸酯及其晶型的稳定性。优选的，羟甲基纤维素与羟基磷灰石的质量比为1-3：1。更优选的，当羟甲基纤维素与羟基磷灰石的质量比为2:1时，微丸的光学性能和晶型纯度更高，微丸的缓释效果及稳定性也极佳。
进一步的，上述微丸中，载药丸芯中的其他药用辅料为玉米淀粉、改性玉米淀粉、蔗糖和微晶纤维素中的至少一种，优选为环氧改性玉米淀粉、蔗糖和微晶纤维素的混合物。选择该优选药用辅料组合时，所得微丸的缓释性能更佳。
优选的，上述微丸中，所述其他药用辅料为质量比30:35:3.5的环氧改性玉米淀粉、蔗糖和微晶纤维素的混合物。
优选的，上述微丸中，所述载药丸芯包括以下重量份的组分：盐酸罗沙替丁醋酸酯75份，环氧改性玉米淀粉30份，蔗糖35份，羟甲基纤维素3份，羟基磷灰石1-3份，微晶纤维素3.5份。
更优选的，上述微丸中，所述载药丸芯包括以下重量份的组分：盐酸罗沙替丁醋酸酯75份，环氧改性玉米淀粉30份，蔗糖35份，羟甲基纤维素3份，羟基磷灰石1.5份，微晶纤维素3.5份。
进一步的，上述微丸中，所述隔离层的成分包括致孔剂和抗粘剂，所述致孔剂优选为聚维酮K30，所述抗粘剂优选为微粉硅胶。在本发明某一具体实施方式中，致孔剂和抗粘剂的质量比为1:2-4。
进一步的，上述微丸中，所述缓释层包括高分子聚合物和增塑剂，所述高分子聚合物优选为聚乙烯醇，所述增塑剂优选为丙二醇。在本发明某一具体实施方式中，高分子聚合物和增塑剂的质量比为4-6:1。
进一步的，上述微丸中，隔离层为载药丸芯重量的4-6％，缓释层为载药丸芯和隔离层总重量的6-10％。
进一步的，本发明还提供了一种上述微丸的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将盐酸罗沙替丁醋酸酯、羟甲基纤维素、羟基磷灰石和其他药用辅料溶于水中，搅拌均匀，所得混合物制丸，干燥，得到载药微丸；
(2)将致孔剂、抗粘剂和乙醇溶液混合，形成隔离层包衣液，将该隔离层包衣液以喷雾的方式喷在载药丸芯表面，干燥，形成隔离层；
(3)将高分子聚合物、增塑剂和水混合，形成缓释层包衣液，将该缓释层包衣液以喷雾的方式喷在隔离层表面，干燥，形成缓释层。
进一步的，当其他药物辅料为环氧改性玉米淀粉、蔗糖和微晶纤维素时，本发明还提供了一种优选的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸罗沙替丁醋酸酯、环氧改性玉米淀粉和蔗糖溶于水中，搅拌均匀，在30-50℃下加入羟甲基纤维素和羟基磷灰石，搅拌至溶液呈胶状，然后加入微晶纤维素，通过挤压滚圆法制成球形丸，干燥，得载药丸芯；
(2)将致孔剂、抗粘剂和乙醇溶液混合，形成隔离层包衣液，将该隔离层包衣液以喷雾的方式喷在载药丸芯表面，干燥，形成隔离层；
(3)将高分子聚合物、增塑剂和水混合，形成缓释层包衣液，将该缓释层包衣液以喷雾的方式喷在隔离层表面，干燥，形成缓释层。
进一步的，上述步骤(1)中，水的用量满足制丸要求即可。优选的，步骤(1)中各成分重量份用量如下：盐酸罗沙替丁醋酸酯75份，羟甲基纤维素2-4份，羟基磷灰石1-6份，其他药用辅料60-70份，水60-70份，更优选的，各成分重量份用量如下：盐酸罗沙替丁醋酸酯75份，环氧改性玉米淀粉30份，蔗糖35份，羟甲基纤维素3份，羟基磷灰石1-3份，微晶纤维素3.5份，水60份。
进一步的，步骤(1)中，加入羟甲基纤维素和羟基磷灰石后，搅拌20-40min后溶液会呈胶状。
进一步的，步骤(1)中，挤压滚圆法制备丸芯时，挤出速度为28-32r/min，滚圆速度为680-720r/min，滚圆时间为2-3min。按此方法得到的丸芯的粒径在0.5-1mm范围。
进一步的，步骤(2)中，所述乙醇溶液优选为体积浓度90-95％的乙醇水溶液。
本发明微丸包括载药丸芯、隔离层和缓释层三部分，具有药物缓释的作用。在载药丸芯中选择羟甲基纤维素和羟基磷灰石作为药物稳定剂，能有效保护盐酸罗沙替丁醋酸酯，避免外界对其的破坏，提高盐酸罗沙替丁醋酸酯及其晶型的稳定性，提高了微丸的晶型纯度和光学性能。
附图说明
图1为实施例1-3的微丸以及市售盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释胶囊中盐酸罗沙替丁醋酸酯的DSC图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步说明，下述说明仅是示例性的，并不对其内容进行限制。
实施例1
本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸由载药丸芯、隔离层和缓释层构成，各层所含组分及各组分含量如处方1所示。
Figure BDA0002321734610000041
该微丸制备方法如下：
1、按处方1所示含量的盐酸罗沙替丁醋酸酯、环氧改性玉米淀粉和精制蔗糖混合于去离子水中，搅拌均匀，在30℃下，添加处方1所示含量的羟甲基纤维素与羟基磷灰石，搅拌20min后观察溶液状态，呈胶状，后加入处方1所示含量的微晶纤维素，通过挤压滚圆法制成球形丸，挤出速度为30r/min，滚圆速度为700r/min，滚圆时间为2.5min，干燥，得载药丸芯。
2、将处方1所示含量的聚维酮K30、微粉硅胶和体积分数95％的乙醇溶液混合形成隔离层包衣液，聚维酮K30在包衣液中的质量浓度为20％，利用喷雾方式将该隔离层包衣液喷射在载药丸芯表面，干燥，形成隔离层，载药丸芯增重4-6％；
3、将处方1所示含量的聚乙烯醇、丙二醇、纯化水混合形成缓释层包衣液，聚乙烯醇在包衣液中的质量浓度为5％，利用喷雾方式将该缓释层包衣液喷射在包覆隔离层的载药丸芯表面，形成缓释层，包覆隔离层的载药丸芯增重8-10％。
实施例2
本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸由载药丸芯、隔离层和缓释层构成，各层所含组分及各组分含量如处方2所示，微丸制备方法同实施例1。
Figure BDA0002321734610000051
实施例3
本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸由载药丸芯、隔离层和缓释层构成，各层所含组分及各组分含量如处方3所示，微丸制备方法同实施例1。
Figure BDA0002321734610000052
Figure BDA0002321734610000061
对比例1
本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸由载药丸芯、隔离层和缓释层构成，各层所含组分及各组分含量如处方4所示。
Figure BDA0002321734610000062
Figure BDA0002321734610000071
该微丸制备方法如下：
1、按处方4所示含量的盐酸罗沙替丁醋酸酯、环氧改性玉米淀粉和精制蔗糖混合于去离子水中，搅拌均匀，在30℃下，添加处方4所示含量的羟甲基纤维素，搅拌20min后观察溶液状态，呈胶状，再加入处方4所示含量的微晶纤维素，通过挤压滚圆法制成球形丸，挤出速度为30r/min，滚圆速度为700r/min，滚圆时间为2.5min，干燥，得载药丸芯。
2、隔离层的制备：同实施例1；
3、缓释层的制备：同实施例1。
对比例2
本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸由载药丸芯、隔离层和缓释层构成，各层所含组分及各组分含量如处方5所示。
Figure BDA0002321734610000072
该微丸制备方法如下：
1、按处方5所示含量的盐酸罗沙替丁醋酸酯、环氧改性玉米淀粉和精制蔗糖混合于去离子水中，搅拌均匀，在30℃下，添加处方5所示含量的羟基磷灰石，搅拌20min后观察溶液状态，呈胶状，再加入处方5所示含量的微晶纤维素，通过挤压滚圆法制成球形丸，挤出速度为30r/min，滚圆速度为700r/min，滚圆时间为2.5min，干燥，得载药丸芯。
2、隔离层的制备：同实施例1；
3、缓释层的制备：同实施例1。
验证例1溶出度考察
将上述实施例1-3和对比例1-3制备的微丸分别装入胶囊中，使每个胶囊中盐酸罗沙替丁醋酸酯含量为75mg。将所得的各胶囊和市售的75mg缓释胶囊(厂家：日本ASKA)一起进行溶出度考察。溶出度检测按照桨法加沉降篮，参照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。溶出度结果如下表1所示。
表1
时间 市售品 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2
0.5h 12.40 14.23 20.78 21.46 22.53 21.33
1h 33.41 34.92 31.39 33.82 45.47 32.56
1.5h 51.82 52.46 50.34 53.19 69.32 54.82
2h 57.63 57.97 56.54 58.51 70.83 58.43
3h 65.92 65.50 69.47 72.47 N/A 67.30
4h 73.60 72.12 75.32 75.51 N/A 80.14
6h 80.93 79.64 82.41 82.7 N/A 95.65
8h 92.16 93.45 97.36 97.7 N/A 99.93
从上表可以看出，实施例1的产品溶出度与市售品最接近，实施例2和3的产品溶出度稍差于实施例1。对比例1未使用羟基磷灰石，其溶出速率明显快于市售品，对比例2单独加入羟基磷灰石后溶出度有了较大改善，比实施例1-3稍差，但明显优于对比例1。
验证例2稳定性考察
将上述实施例和对比例制备的微丸分别装入胶囊中，使每个胶囊中盐酸罗沙替丁醋酸酯含量为75mg。将所得各胶囊进行6个月加速试验，以市售的75mg缓释胶囊(厂家：日本ASKA)为对照。
将市售品和各实施例和对比例的胶囊产品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别在0个月和放置6个月后对样品进行HPLC检测，所用色谱柱为不锈钢柱，填充有氰基丙基硅烷化硅胶，根据峰面积计算杂质含量。通过杂质的含量变化来表征盐酸罗沙替丁醋酸酯的稳定性。
实验结果如下表2所示。
表2
Figure BDA0002321734610000091
从上表结果可以看出，各实施例的产品在经过6个月的加速试验后，杂质含量变化小，稳定性好，且不同比例的羟基磷灰石和羟甲基纤维素的组合也影响了杂质含量的变化。实施例1-3的杂质含量变化均明显低于仅加入羟甲基纤维素的对比例1和仅加入羟基磷灰石的对比例2，这说明羟基磷灰石和羟甲基纤维素的组合对盐酸罗沙替丁醋酸酯的稳定性有明显的增效作用。
验证例3晶型稳定性考察
差示扫描量热法(differential scanning calorimeter，DSC)是在程序控温下，测量物质间的能量差随温度变换的一种技术，是一种多科学通用的物理分析测试技术，在药剂学领域中，它是研究药物晶型、纯度、药物辅料相互作用等方面的重要手段。
将实施例1-3制备的微丸分别装入胶囊中，使每个胶囊中盐酸罗沙替丁醋酸酯含量为75mg。将实施例1、实施例2、实施例3所制备的胶囊和市售品缓释胶囊(厂家：日本ASKA)进行DSC测试，进行晶型稳定性的比较，结果如图1所示。从图中可以看出，实施例1的产品仅存在盐酸罗沙替丁醋酸酯的峰(137-141℃之间)，而实施例2和3和市售品除了在137-141℃之间的主峰外还含有其他的杂峰，说明实施例1的晶型最稳定。

Claims (10)

1.一种盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，其特征是：包括载药丸芯，在载药丸芯表面覆有隔离层，在隔离层表面覆有缓释层；其中，所述载药丸芯包括以下重量份的组分：盐酸罗沙替丁醋酸酯75份，羟甲基纤维素2-4份，羟基磷灰石1-6份，其他药用辅料60-70份。
2.根据权利要求1所述的盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，其特征是：羟甲基纤维素与羟基磷灰石的质量比为1-3：1，优选为2:1。
3.根据权利要求1或2盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，其特征是：所述其他药用辅料为玉米淀粉、改性玉米淀粉、蔗糖和微晶纤维素中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，其特征是：所述其他药用辅料为质量比30:35:3.5的环氧改性玉米淀粉、蔗糖和微晶纤维素的混合物。
5.根据权利要求1或4所述的盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，其特征是：所述载药丸芯包括以下重量份的组分：盐酸罗沙替丁醋酸酯75份，环氧改性玉米淀粉30份，蔗糖35份，羟甲基纤维素3份，羟基磷灰石1-3份，微晶纤维素3.5份。
6.根据权利要求1或4所述的盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，其特征是：所述载药丸芯包括以下重量份的组分：盐酸罗沙替丁醋酸酯75份，环氧改性玉米淀粉30份，蔗糖35份，羟甲基纤维素3份，羟基磷灰石1.5份，微晶纤维素3.5份。
7.根据权利要求1、5或6所述的盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，其特征是：所述隔离层包括致孔剂和抗粘剂，所述致孔剂优选为聚维酮K30，所述抗粘剂优选为微粉硅胶；优选的，致孔剂和抗粘剂的质量比为1:2-4。
8.根据权利要求1、5或6所述的盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，其特征是：所述缓释层包括高分子聚合物和增塑剂，所述高分子聚合物优选为聚乙烯醇，所述增塑剂优选为丙二醇；优选的，高分子聚合物和增塑剂的质量比为4-6:1。
9.根据权利要求1所述的盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸，其特征是：隔离层为载药丸芯重量的4-6% ，缓释层为载药丸芯和隔离层总重量的6-10%。
10.一种权利要求4-8中任一项所述的盐酸罗沙替丁醋酸酯微丸的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（1）将盐酸罗沙替丁醋酸酯、环氧改性玉米淀粉和蔗糖溶于水中，搅拌均匀，在30-50℃下加入羟甲基纤维素和羟基磷灰石，搅拌至溶液呈胶状，然后加入微晶纤维素，通过挤压滚圆法制成球形丸，干燥，得载药丸芯；
（2）将致孔剂、抗粘剂和乙醇溶液混合，形成隔离层包衣液，将该隔离层包衣液以喷雾的方式喷在载药丸芯表面，干燥，形成隔离层；
（3）将高分子聚合物、增塑剂和水混合，形成缓释层包衣液，将该缓释层包衣液以喷雾的方式喷在隔离层表面，干燥，形成缓释层。
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