CN110857326B - 一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶及其制备方法和应用，以丙烯酰基甘氨酰胺和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱为原料，在引发剂的存在下以自由基聚合制备聚(丙烯酰基甘氨酰胺‑共聚‑丙烯酰氨基羧酸甜菜碱)超分子聚合物水凝胶。本发明的水凝胶通过改变起始单体浓度调节其力学性能，使其达到可室温注射及快速恢复的目的，同时在较低温度下能够实现自修复的功能，并且该凝胶具有良好的生物相容性，单体及水凝胶制备方法简单易行，本发明的水凝胶有望用于玻璃体替代物。
Description
技术领域
本发明涉及一种水凝胶及制备方法，更具体地说，涉及一种以丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱(CBAA)为单体制备的PNAGA-PCBAA水凝胶的制备方法及性能研究，该水凝胶具有快速恢复性、可自修复性、抗炎症和抗纤维化等多功能性，有望用于玻璃体替代材料。
背景技术
玻璃体是一种无色透明的胶状体，充满于晶状体与视网膜之间，主要由透明质酸及胶原纤维组成，绝大部分组分为水，具有屈光、固定视网膜的作用，无再生能力，随着年龄增加，当玻璃体周围组织发生病变时，玻璃体也会受到影响而发生液化、变性和浑浊等。目前，临床上广泛使用的玻璃体切除术后的填充材料为硅油，然而其作为玻璃体替代材料并不理想。硅油在眼内长期存留后容易发生乳化，白内障等眼部问题，一定程度上限制了玻璃体手术的广泛应用。因此，玻璃体替代物的开发成为了一件亟待解决的生物难题。作为玻璃体替代材料，首先要求材料的透明性、含水量或密度以及折光指数等应与天然玻璃体相近，并且便于储存和灭菌；同时，替代物应该具有良好的生物相容性，不会影响临近组织的生理功能，具有一定的稳定性，不能被降解或吸收；最后还需要具有持续的粘弹性能以及可注射性能等。
水凝胶是一种以水作为分散介质，具有亲水性而又不溶于水且能够吸收大量水分的交联网状结构的高分子聚合物材料。因为聚合物链间的物理交联和化学交联作用而不会溶解于水中，只能溶胀且保持一定的形状，同时，还具有良好的渗透性和生物相容性，作为人体植入物可以减少不良反应，同时，通过调节凝胶组分可以有效的控制凝胶含水量及其力学性质，使其具有可注射性能等。因而水凝胶作为优良的玻璃体替代材料具有很大的现实和理论应用价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶及其制备方法和应用，以丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱(CBAA)为单体的聚合物超分子水凝胶，这种超分子聚合物水凝胶除了表现出水凝胶的一些固有属性，同时还具有可注射性能、再加工性、自修复功能以及抗菌和抗纤维化特性。
本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现。
一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶及其制备方法，由丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱(CBAA)为单体，通过引发剂引发两个单体的碳碳双键进行自由基聚合而成。
将丙烯酰基甘氨酰胺和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱两种单体在水相条件下溶解并均匀分散，再加入引发剂引发丙烯酰基甘氨酰胺和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱的不饱和键，在绝氧条件下通过自由基聚合反应制备出具有可注射性能的超分子水凝胶。
其中丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体及引发剂三者质量占两种单体、引发剂和水的总质量之比为10—20％，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量比例为(1—5)：1，引发剂质量为丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量之和的1—5％。
优选的，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体及引发剂三者质量占两种单体、引发剂和水的总质量之比为15—20％，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量比例为(2—4)：1，引发剂质量为丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量之和的2—3％。
引发剂选择热引发剂，如偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰，反应温度为引发温度之上，反应时间为1—5小时。
引发剂选择光引发剂，如2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Irgacure 1173)，在紫外光照射的条件下引发自由基聚合，由于光引发效率高于热引发，因此根据所选引发剂的活性和用量调整照射时间时，照射时间可短于热引发的加热时间，反应时间为20—60min，如30—40min。
在反应结束后，从反应容器中取出共聚物，去除未参加反应的单体、引发剂和溶剂后，浸泡在水中直至达到溶胀平衡(如浸泡7天，每天24小时，每隔12h更换一次水，达到溶胀平衡)。
丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)，由于其聚合物分子链的侧链上带有两个酰胺基团，分子间可以形成强烈的分子间氢键作用，从而形成的物理交联作用使得丙烯酰基甘氨酰胺凝胶具有很好的力学强度，并且由于这种由双酰胺基团形成的氢键可以在加热情况下实现破坏和重建，使凝胶具有了热塑性和自修复的功能。同时，丙烯酰氨基羧酸甜菜碱(CBAA)具有超亲水性、抗菌及抗纤维化特性，可以赋予超分子水凝胶特有的功能性及良好的生物性能。本发明提供的一种可注射PNAGA-PCBAA水凝胶是以丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱(CBAA)为原料，在引发剂存在下引发制备而成，由于氢键的协同作用，这种水凝胶具有可注射性能，在较低温度下能够实现网络的快速恢复和自修复的功能，并且具有抗菌、抗纤维化性能和良好的生物相容性，有望用于临床新一代玻璃体替代材料。
附图说明
图1是本发明的PNAGA和PNAGA-PCBAA水凝胶的核磁谱图；
图2是本发明的PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4、PNAGA-PCBAA-20-4水凝胶流变学性能。
图3是本发明的PNAGA-PCBAA-10-4水凝胶的溶胶凝胶转变示意图。
图4是本发明的PNAGA-PCBAA-10-4水凝胶在37℃下实现自修复示意图。
图5是本发明的PNAGA-PCBAA-10-4水凝胶的体外稳定性测试示意图。
图6是本发明的水凝胶的体外抗蛋白吸附、体内抗菌及抗纤维化性能实验结果示意图。
图7是本发明水凝胶作为玻璃体替代物的体内检测实验结果示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
在实施例中合成了不同单体浓度的聚(丙烯酰基甘氨酰胺-共聚-丙烯酰氨基羧酸甜菜碱)(PNAGA-PCBAA)水凝胶，以PNAGA-PCBAA-10-4(丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体及引发剂占两种单体、引发剂和水的总质量之比为10％，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量比例为4:1)为例。将丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)(104mg)，1224μL的去离子水完全溶解后，加入丙烯酰氨基羧酸甜菜碱(26mg)和光引发剂Irgacure 1173(2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮)6μL。混合液经充氮气除氧后，将混合液注入密闭的模具中，模具在紫外固化箱中照射40分钟以保证充分引发自由基聚合。随后打开模具取出凝胶，在去离子水浸泡几天，达到溶胀平衡，每隔12h更换上述去离子水。
按相同步骤制备不同单体浓度的凝胶，进行流变学性能、热塑性和自修复等实验过程。此凝胶样品命名为PNAGA-PCBAA-X-Y，其中X代表的是凝胶的单体浓度，Y代表丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量比例。进行流变性能测试的样品的尺寸为直径35mm，厚为1mm。
改变丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体的浓度，光引发剂Irgacure1173的用量约为总质量的2％，制备如下水凝胶样品PNAGA-PCBAA-X-4的不同浓度的超分子聚合物水凝胶，其中X代表丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体及引发剂占总质量的比例(X＝10,15,20)。为了确定凝胶的结构，我们测试了PNAGA水凝胶和PNAGA-PCBAA水凝胶的核磁谱图，详见说明书附图1，其中(A)为聚丙烯酰基甘氨酰胺(PNAGA)核磁谱图；(B)为聚(丙烯酰基甘氨酰胺-共聚-丙烯酰氨基羧酸甜菜碱)(PNAGA-PCBAA)核磁谱图，PNAGA均聚物的相应特征峰分析如下：1.87-2.10(Ha,-CH2-CH-),2.41-2.67(Hb,-CH2-CH-),4.17-4.38(Hc,-NH-CH2-CO-)；PNAGA-PCBAA共聚物的相应特征峰分析如下：1.56-1.76(Ha,d,-CH2-CH-),2.01-2.22(Hb,e,-CH2-CH-),2.34(Hg,-CH2-CH2-CH2-),2.68(Hk,-CH2-CO-),3.09(Hi,N+(CH3)2),3.34(Hj,h,-CH2-N+-CH2-),3.57(Hf,-NH-CH2-),3.82-4.07(Hc,-NH-CH2-CO-)。
采用如下方法测试本发明的PNAGA-PCBAA水凝胶的流变学性能。测试的样品的尺寸为直径35mm，厚为1mm。这种超分子水凝胶的具有溶胶凝胶转变现象，并且随着单体浓度增加，溶胶凝胶转变温度增加；凝胶具有剪切变稀性能及快速恢复性能，详见说明书附图2。其中A为PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4和PNAGA-PCBAA-20-4三种凝胶的储能模量(G’)和损耗模量(G′‘)随着温度变化的测试结果。随着温度增加三种凝胶的储能模量和损耗模量逐渐降低，当达到一定温度时，损耗模量高于储能模量，此时表明三种材料由凝胶状态变成溶胶状态，也就是说材料在一定温度条件时能达到可注射条件，而作为玻璃体应用，此温度越接近体温，这样对周围组织的伤害越小。从图中可以看出，PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4和PNAGA-PCBAA-20-4三种凝胶的溶胶凝胶转变温度分别为47℃，63℃,69℃。随着起始单体浓度增加，氢键密度增加，所以溶胶凝胶转变温度增加。B为PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4和PNAGA-PCBAA-20-4三种凝胶的储能模量(G’)和损耗模量(G′‘)随着频率变化的测试结果。储能模量和损耗模量随着频率的逐渐增加，它们的数值变化较小，说明凝胶具有较好的稳定性。并且随着单体质量浓度增加，氢键密度增加，储能模量和损耗模量都逐渐增加。C为PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4和PNAGA-PCBAA-20-4三种凝胶的粘度随着剪切速率变化的测试结果。从图中可以看出，随着剪切速率增加，三种凝胶的粘度都逐渐降低，说明三种凝胶都具有剪切变稀的特性，这样就有利于凝胶的可注射性能。D、E和F分别为PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4和PNAGA-PCBAA-20-4三种凝胶的交替变应变测试时储能模量(G’)和损耗模量(G′‘)随着应变变化的测试结果。对于三种凝胶来说，在10％较小应变时，储能模量总是高于损耗模量，凝胶表现出弹性行为，而在200％、400％和600％较大应变时，损耗模量高于储能模量，凝胶内部氢键被破坏，但是当应变恢复到10％，储能模量和损耗模量又可以回复到原来的数值，这就意味着三种凝胶具有很快的恢复性能，当材料注射到体内时，能够很快恢复到原来的粘弹性能。同时，通过倒置法更加形象地表述了凝胶的溶胶凝胶转变现象，详见说明书附图3，图中(A)为凝胶在较低温度时可保持凝胶状态，当温度升高时，变成溶胶状态图(B)，并且这种转变过程是可逆行为。
利用如下方法检测本发明的PNAGA-PCBAA水凝胶的自修复功能。将制备好的PNAGA-PCBAA-10-4水凝胶切成两半，然后将切开的两半凝胶界面接触，不需要外加压力或加热等条件，放入37℃恒温培养箱30分钟，最后切开的凝胶能够很好地结合实现自修复，并且修复后的凝胶能够承受其自身重量及拉伸，详见说明书附图4。此图为凝胶的自修复能力测试，首先我们将凝胶切开(A)，然后将界面重新接触(B)，然后放入37℃恒温培养箱一段时间后，凝胶即可达到自修复，并且自修复的凝胶能够承受其本身重量(C)和拉伸变形(D)。
利用如下方法检测本发明的PNAGA-PCBAA水凝胶的体外稳定性。将制备好的PNAGA和PNAGA-PCBAA凝胶分别放入到一定浓度的酶溶液中，溶菌酶浓度为10000U/mL，胰蛋白酶浓度为1000U/mL，然后每7天将凝胶冻干争取质量，为了降低误差，我们对每个比例进行了5个样品的平行实验，取平均值以及偏差作为测量结果，详见说明书附图5。为了证明凝胶的稳定性，我们测试了PNAGA、PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4和PNAGA-PCBAA-20-4四种凝胶在胰蛋白酶和溶菌酶中的降解行为。从图中可以看出，随着时间增加，PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4和PNAGA-PCBAA-20-4三种凝胶的剩余质量百分比几乎保持稳定，变化较小，这就意味着凝胶未发生降解性，说明凝胶具有较好的稳定性能；而PNAGA的凝胶的剩余质量百分比却有所增加，这主要是由于PNAGA凝胶吸附了一定的蛋白。
利用如下方法检测本发明的PNAGA-PCBAA水凝胶的体外抗蛋白吸附及体内生物相容性。将制备好的PNAGA和PNAGA-PCBAA凝胶放入2mg/mL的牛血清蛋白溶液中，在37℃条件下放置90分钟，然后用PBS缓冲液冲洗3次，最后通过超声法分离凝胶表面吸附的蛋白，并测试凝胶的蛋白吸附量。同时，我们将制备的PNAGA和PNAGA-PCBAA-10-4凝胶进行体内埋植实验，然后通过苏木精-伊红染色法(H&E)和马森三色染色法(MTS)对凝胶的体内生物相容性进行评价，详见说明书附图6。图中(A)为PNAGA、PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4和PNAGA-PCBAA-20-4四种凝胶的蛋白吸附测试结果。从图中我们可以看出，PNAGA凝胶的蛋白吸附量为0.45μg/cm2，而PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4和PNAGA-PCBAA-20-4三种凝胶的蛋白吸附量约为0.12μg/cm2左右。并且PNAGA的蛋白吸附量与PNAGA-PCBAA-10-4、PNAGA-PCBAA-15-4和PNAGA-PCBAA-20-4三种凝胶的蛋白吸附量表现出了显著性差异。说明CBAA的引入能够有效的提高凝胶的抗蛋白吸附能力。图中(B)为PNAGA和PNAGA-PCBAA-10-4的苏木精-伊红切片染色(H&E)结果。对于PNAGA凝胶，在其体内埋植部位存在大量的炎症细胞(图中双箭头所指位置)，而PNAGA-PCBAA-10-4凝胶周围几乎没有炎症细胞存在，表明其优良的生物相容性。图中(C)为PNAGA和PNAGA-PCBAA-10-4凝胶马森三色切片染色(MTS)结果。这个染色方法主要考察了材料周围的纤维化情况或胶原的沉积情况，即材料周围的蓝色越深，纤维化情况越严重或胶原沉积越多，材料生物相容性越差。PNAGA-PCBAA-10-4凝胶埋植部位几乎没有胶原沉积，而PNAGA凝胶埋植位置周围出现了大量的胶原沉积(双箭头所指部位)。CBAA组分的引入能够改善凝胶的抗蛋白吸附能力，进而缓解排异反应。
利用如下方法检测本发明的PNAGA-PCBAA水凝胶作为玻璃体替代物的可行性。实验所用的为体重约2.5kg的成年实验兔子，然后注射盐酸甲苯噻嗪将兔子麻醉，并用22G针头的注射器将兔子玻璃体吸出，然后迅速将凝胶材料注射回玻璃体腔内，并对术后兔子眼睛恢复情况进行测试(详见说明书附图7)。此图为PNAGA和PNAGA-PCBAA-10-4两种凝胶作为玻璃体替代物注射到玻璃体腔后的检测结果。B超测试中，PNAGA凝胶组能够明显观察到玻璃体腔内异物的存在，而PNAGA-PCBAA-10-4凝胶组与未手术的正常组的组织基本相同，无异物存在。眼底照片和血管造影测试结果中，对于PNAGA凝胶组，很明显已经观察不到血管的存在，或者说血管已经被破坏，而作为玻璃体替代的PNAGA-PCBAA-10-4凝胶组，其检测结果与正常眼睛的测试结果基本相近，这也充分说明了PNAGA-PCBAA-10-4凝胶有望用于玻璃体替代材料。
根据本发明内容进行工艺参数的调整，均可实现水凝胶的制备且表现出与本发明基本一致的性能，即本发明的水凝胶在制备玻璃体替代材料、自修复材料、生物相容材料或者可注射材料中的应用。以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶，其特征在于，由丙烯酰基甘氨酰胺和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱为单体，通过引发剂引发两个单体的碳碳双键进行自由基聚合而成，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体及引发剂三者质量占两种单体、引发剂和水的总质量之比为10—20％，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量比例为(1—5)：1；水凝胶具有热塑性和自修复的功能且表现出生物相容性和可注射性能。
2.根据权利要求1所述的一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶，其特征在于，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体及引发剂三者质量占两种单体、引发剂和水的总质量之比为15—20％，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量比例为(2—4)：1。
3.一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，将丙烯酰基甘氨酰胺和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱两种单体在水相条件下溶解并均匀分散，再加入引发剂引发丙烯酰基甘氨酰胺和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱的不饱和键，在绝氧条件下通过自由基聚合反应制备出具有可注射性能的超分子水凝胶，其中丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体及引发剂三者质量占两种单体、引发剂和水的总质量之比为10—20％，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量比例为(1—5)：1，引发剂质量为丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量之和的1—5％。
4.根据权利要求3所述的一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体及引发剂三者质量占两种单体、引发剂和水的总质量之比为15—20％，丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量比例为(2—4)：1，引发剂质量为丙烯酰基甘氨酰胺单体和丙烯酰氨基羧酸甜菜碱单体质量之和的2—3％。
5.根据权利要求3或者4所述的一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，引发剂选择热引发剂，反应温度为引发温度之上，反应时间为1—5小时。
6.根据权利要求5所述的一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，引发剂采用偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰。
7.根据权利要求3或者4所述的一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，引发剂选择光引发剂，在紫外光照射的条件下引发自由基聚合，反应时间为20—60min。
8.根据权利要求7所述的一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，引发剂采用2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Irgacure 1173)。
9.如权利要求1或者2所述的一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶在制备玻璃体替代材料中的应用。
10.如权利要求1或者2所述的一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶在制备生物相容材料中的应用。
11.如权利要求1或者2所述的一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶作为自修复材料的应用，其特征在于，不需要外加压力或加热条件，在37℃恒温30分钟即可实现自修复，且修复后的凝胶能够承受其自身重量及拉伸。
12.如权利要求1或者2所述的一种具有可注射性及快速恢复性能的超分子聚合物水凝胶在可注射材料中的应用，其特征在于，具有剪切变稀性能且注射到体内时，能够很快恢复到原来的粘弹性能，凝胶在较低温度时可保持凝胶状态，当温度升高时，变成溶胶状态，并且这种转变过程是可逆行为。
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