CN110841719B - 固相化的手性催化剂及其制备方法、手性化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种固相化的手性催化剂，具有如下所示结构特征。该手性催化剂的反应选择性高，稳定性好，易于与反应产物分离，无金属残留，可以回收利用，降低反应成本。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，特别是涉及一种固相化的手性催化剂及其制备方法、手性化合物的合成方法。
背景技术
手性药物的合成有多种方法，应用比较普遍的有以下几种：1、从天然产物中提取，主要在动植物中提取某些重要手性物质；2、外消旋体拆分法，通过拆分外消旋体在手性药物的获取是目前最常用的方法；3、不对称催化合成法，不对称催化合成法主要包括化学不对称催化合成和生物不对称催化合成，通过使用催化剂量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量手性特征的产物，而手性催化剂在反应过程中循环使用，达到手性增值或手性放大效应的效果。不对称催化合成法仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手性药物，且污染小，是符合环保要求的绿色合成方法，已经成为有机化学研究领域中的前沿和热点。不对称催化合成已应用到几乎所有的有机反应类型中，并开始成为工业上，尤其是制药工业合成手性物质的重要方法。
但是，目前不对称催化合成研究依然处于萌芽阶段，还有许多问题亟待解决。例如：多数手性催化剂转化数较低，稳定性不高，难以回收和重复使用。因此，如何设计合成高效、新型的手性催化剂，同时解决手性催化剂的选择性、稳定性以及回收和重复利用，是不对称催化研究领域面临的新挑战。
发明内容
基于此，有必要提供一种固相化的手性催化剂。该手性催化剂的反应选择性高，稳定性好，易于与反应产物分离，无金属残留，可以回收利用，降低反应成本。
一种固相化的手性催化剂，具有如下所示结构特征：
其中，
表示双膦配体；
M表示过渡金属；
X为氯、溴、碘或氢；Y为氯、溴或碘；
R1为氢或C1～C12烃基；
R为高分子聚合物。
在其中一个实施例中，所述高分子聚合物为纤维素、淀粉、羟基丙烯酸酯、聚乙二醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、聚乳酸或聚丁二酸丁二醇酯。
在其中一个实施例中，所述高分子聚合物为聚乙二醇、纤维素或聚乳酸。
在其中一个实施例中，所述双膦配体为三苯基膦、BINAP、Diop、具有二萘基或取代二萘基的双膦类似物、具有二茂铁或取代二茂铁的双膦类似物。
在其中一个实施例中，所述双膦配体为BINAP或Diop。
在其中一个实施例中，R1为甲基、乙基、正丁基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、3,5-二甲基苄基或1-萘基。
在其中一个实施例中，X、Y分别独立地为氯或溴。
在其中一个实施例中，M为钌或铑。
在其中一个实施例中，所述的固相化的手性催化剂选自如下化合物：
本发明还提供如上所述的固相化的手性催化剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：
1)将原料1和原料2进行反应，得到中间体a；
2)将中间体a与高分子聚合物R进行反应，得到包含高分子聚合物R的双氮配体；
步骤二：
于有机溶剂中混合过渡金属化合物、双膦配体以及步骤一所述双氮配体，进行配位反应。
在其中一个实施例中，步骤一的2)中，所述反应的温度为60～90℃，时间为5-10h。
在其中一个实施例中，步骤二中，所述配位反应的条件包括：反应温度为20℃～120℃，时间为0.5h～20h；及/或，所述过渡金属化合物、双膦配体以及步骤一所述双氮配体的摩尔比为1:1～5:1～3。
本发明还提供了一种手性化合物的合成方法，采用如上所述的固相化的手性催化剂作为催化剂。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的固相化的手性催化剂，在特定结构的过渡金属络合物中引入高分子载体，具体地，该过渡金属络合物具有分子结构较大的苯并咪唑结构单元，通过该结构单元与高分子载体进行负载，使该过渡金属络合物固相化，同时为避免高分子载体的引入对催化性能造成不良影响，进一步在苯并咪唑结构单元及其支链上的N配位点的基础上，结合双膦配体，能够保证与过渡金属配位后形成的手性中心结构稳定且选择性高，进而有效保证目标手性药物的催化转化率，且进行催化反应后，可通过简单的过滤与反应产物进行分离除掉，很好的解决金属残留风险，还可重复利用，降低手性药物的合成成本。
上述固相化的手性催化剂可以用于不对称氢化反应和转移氢化反应。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的固相化的手性催化剂及其制备方法、手性化合物的合成方法作进一步详细的说明。
本发明的实施例提供一种固相化的手性催化剂，具有如下所示结构特征：
其中，
表示双膦配体；
M表示过渡金属；
X为氯、溴、碘或氢；Y为氯、溴或碘；
R1为氢或C1～C12烃基；
R为高分子聚合物。
可以理解地，在如上结构特征的通式中，手性中心可以是顺式(cis)或反式(trans)构型。
在其中一个具体的实施例中，所述高分子聚合物为纤维素、淀粉、丙三醇、山梨醇、羟基丙烯酸酯、聚乙二醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、聚乳酸或聚丁二酸丁二醇酯。作为优选地，所述高分子聚合物为所述高分子聚合物为聚乙二醇、纤维素或聚乳酸。选择该聚合物作为手性催化剂活性结构的载体，其优点在于该类载体可以较高效地与化合物a反应，使该手性催化剂具有可固化并回收利用的优点，同时其手性催化活性高。更为优选地，所述高分子聚合物为聚乙二醇。
在其中一个具体的实施例中，所述双膦配体为三苯基膦、BINAP、Diop、具有二萘基或取代二萘基的双膦类似物、具有二茂铁或取代二茂铁的双膦类似物。其中，BINAP的中文名称为(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘，DIOP的结构为：
作为优选地，所述双膦配体为BINAP或Diop。特别优选为Diop，以该结构的磷化合物作为双膦配体，能够提高手性催化剂的催化活性，反应选择性高，且催化剂结构稳定。
在其中一个具体的实施例中，R1为甲基、乙基、正丁基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、3,5-二甲基苄基或1-萘基。
在其中一个具体的实施例中，X、Y分别独立地为氯或溴。
在其中一个具体的实施例中，M为钌或铑。
更为具体地，所述的固相化的手性催化剂选自如下化合物：
上述固相化的手性催化剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：
1)将原料1和原料2进行反应，得到中间体a；
2)将中间体a与高分子聚合物R进行取代反应，得到包含高分子聚合物R的双氮配体；
步骤二：
于有机溶剂中混合过渡金属化合物、双膦配体以及步骤一所述双氮配体，进行配位反应。
在其中一个具体的实施例中，步骤一的2)中，所述反应的温度为60～90℃，时间为5～10h。
在其中一个具体的实施例中，步骤二中，所述配位反应的条件包括：反应温度为20℃～120℃，时间为0.5h～20h。作为优选地，反应温度为90℃～110℃，时间为0.5h～2h。
在其中一个具体的实施例中，步骤二中，所述过渡金属化合物、双膦配体以及步骤一所述双氮配体的摩尔比为1:1～5:1～3。作为优选地，所述过渡金属化合物、双膦配体以及步骤一所述双氮配体的摩尔比为1：2：2。
在其中一个具体的实施例中，所述过渡金属化合物为过渡金属的卤化物或其衍生物，以Ru为例，可为RuX2(PPh3)3或RuX3，其中X为氯、溴或碘。
本发明的实施例还提供一种手性化合物的合成方法，采用前述的固相化的手性催化剂作为催化剂。
以下为具体实施例，如无特别说明，原料均为市售产品。
实施例1
本实施例为一种固相化的手性催化剂(S)-1，其结构如下：
其制备方法步骤如下：
步骤一：双氮配体的合成：
1)以二氯甲烷作为溶剂，EDC.HCl作为缩合剂，将1.1mol原料1和1.2mol原料2在常温条件下混合进行缩合反应5h，反应结束后，于反应液中加水，分离收集有机相，干燥，去除溶剂，得到中间体a；
2)将1.1mol中间体a与1.2mol聚乙二醇(PEG)混合，以DMF作为溶剂，于80℃反应8h，然后抽滤，收集固体，即得到包含高分子聚合物R的双氮配体；
步骤二：(S)-1的合成
在氩气保护下，将[RuCl2(C6H6)]2 8.2mg和(S)-Diop(购自阿拉丁)20mg悬浮在2mL经氩气脱气处理的DMF中，100℃下搅拌1小时；在50℃真空除去溶剂，得到褐色固体；然后，加入双氮配体5.3mg和5mL氩气脱气处理的二氯甲烷溶剂，氩气保护室温反应12小时；真空除去溶剂，加入3mL正己烷沉淀，过滤。真空干燥，得产物23.3mg。
实施例2
本实施例为一种固相化的手性催化剂(S)-2，其制备方法类似实施例1，区别在于，采用的高分子聚合物为纤维素。其制备方法步骤如下：
步骤一：双氮配体的合成：
1)中间体a的制备同实施例1；
2)将1.1mol中间体a与1.2mol羟丙基甲基纤维素(HPMC)混合，以DMF作为溶剂，于80℃反应8h，然后抽滤，收集固体，即得到包含高分子聚合物R的双氮配体；
步骤二：(S)-2的合成
在氩气保护下，将[RuCl2(C6H6)]2 8.2mg和(S)-Diop(购自阿拉丁)20mg悬浮在2mL经氩气脱气处理的DMF中，100℃下搅拌1小时；在50℃真空除去溶剂，得到褐色固体；然后，加入双氮配体7.2mg和5mL氩气脱气处理的二氯甲烷溶剂，氩气保护室温反应12小时；真空除去溶剂，加入3mL正己烷沉淀，过滤。真空干燥，得产物25.2mg。
实施例3
本实施例为一种固相化的手性催化剂(S)-3，其制备方法类似实施例1，区别在于，采用的高分子聚合物为聚对苯二甲酸乙二醇酯。其制备方法步骤如下：
步骤一：双氮配体的合成：
1)中间体a的制备同实施例1；
2)将1.1mol中间体a与1.2mol聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)混合，以DMF作为溶剂，于80℃反应8h，然后抽滤，收集固体，即得到包含高分子聚合物R的双氮配体；
步骤二：(S)-3的合成
在氩气保护下，将[RuCl2(C6H6)]2 8.2mg和(S)-Diop(购自阿拉丁)20mg悬浮在2mL经氩气脱气处理的DMF中，100℃下搅拌1小时；在50℃真空除去溶剂，得到褐色固体；然后，加入双氮配体8.1mg和5mL氩气脱气处理的二氯甲烷溶剂，氩气保护室温反应12小时；真空除去溶剂，加入3mL正己烷沉淀，过滤。真空干燥，得产物15.6mg。
实施例4
本实施例为一种固相化的手性催化剂(S)-4，其制备方法类似实施例1，区别在于，采用的高分子聚合物为聚乳酸。其制备方法步骤如下：
步骤一：双氮配体的合成：
1)中间体a的制备同实施例1；
2)将1.1mol中间体a与1.2mol聚乳酸(PLA)混合，以DMF作为溶剂，于80℃反应8h，然后抽滤，收集固体，即得到包含高分子聚合物R的双氮配体；
步骤二：(S)-4的合成
在氩气保护下，将[RuCl2(C6H6)]2 8.2mg和(S)-Diop(购自阿拉丁)20mg悬浮在2mL经氩气脱气处理的DMF中，100℃下搅拌1小时；在50℃真空除去溶剂，得到褐色固体；然后，加入双氮配体6.4mg和5mL氩气脱气处理的二氯甲烷溶剂，氩气保护室温反应12小时；真空除去溶剂，加入3mL正己烷沉淀，过滤。真空干燥，得产物20.2mg。
实施例5
本实施例为一种固相化的手性催化剂(S)-5，其制备方法类似实施例1，区别在于，采用的双膦配体为BINAP。其制备方法步骤如下：
步骤一：双氮配体的合成同实施例1。
步骤二：(S)-5的合成
在氩气保护下，将[RuCl2(C6H6)]2 8.2mg和(S)-BINAP(购自阿拉丁)25mg悬浮在2mL经氩气脱气处理的DMF中，100℃下搅拌1小时；在50℃真空除去溶剂，得到褐色固体；然后，加入双氮配体6.4mg和5mL氩气脱气处理的二氯甲烷溶剂，氩气保护室温反应12小时；真空除去溶剂，加入3mL正己烷沉淀，过滤。真空干燥，得产物32mg。
采用实施例1-5的固相化的手性催化剂催化苯乙酮的不对称氢化反应：
反应步骤如下：
在氩气保护下，在一个具有磁力搅拌子的经120℃预干燥的100mL玻璃反应釜内加入1.0mg手性催化剂(S)-1～(S)-5和对比催化剂中的一种，以及7.5mgt-BuOK；抽真空至少10min后通入氩气进行置换，重复3次；在一个预干燥的Schlenk管中加入0.12mL苯乙酮和3.0ml新蒸馏甲苯。氩气鼓泡脱气5min后在氩气保护下转入玻璃反应釜；先通入高纯氢气至10atm然后小心释放氢气，放气-充气重复三次，最后充入氢气至8atm并维持25℃快速搅拌2小时，反应完全后，反应液抽滤除去催化剂，滤液减压蒸馏除去溶剂。
其中，对比催化剂为
(制备方法参考实施例1，仅未进行步骤2))。
通过手性GC柱进行产物苯乙醇转化率和ee值的检测，产品的绝对构型由旋光仪确定。结果如下表1：
表1
| 对映异构体过量值 | 转化率 | 绝对构型 | 催化剂回收收率 | |
| 实施例1 | 99.5％ | 99％ | S构型 | 79％ |
| 实施例2 | 98.0％ | 98％ | S构型 | 82％ |
| 实施例3 | 97.2％ | 95％ | S构型 | 83％ |
| 实施例4 | 98.3％ | 98％ | S构型 | 75％ |
| 实施例5 | 97.9％ | 96％ | R构型 | 77％ |
| 对比催化剂 | 99.4％ | 99％ | S构型 | 0(无法回收) |
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种固相化的手性催化剂，其特征在于，具有如下所示结构特征：
其中，
表示双膦配体，所述双膦配体为Diop；
M表示过渡金属；
X为氯、溴、碘或氢；Y为氯、溴或碘；
R1为氢或C1～C12烃基；
R为羟丙基甲基纤维素。
2.根据权利要求1所述的固相化的手性催化剂，其特征在于，R1为甲基、乙基、正丁基、异丙基、环丙基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、3,5-二甲基苄基或1-萘基。
3.根据权利要求2所述的固相化的手性催化剂，其特征在于，R1为甲基、乙基。
4.根据权利要求1所述的固相化的手性催化剂，其特征在于，X、Y分别独立地为氯或溴。
5.根据权利要求1所述的固相化的手性催化剂，其特征在于，M为钌或铑。
6.根据权利要求1-5任一项所述的固相化的手性催化剂，其特征在于，其选自如下化合物：
7.一种权利要求1-6任一项所述的固相化的手性催化剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：
1)将原料1和原料2进行反应，得到中间体a；
2)将中间体a与高分子聚合物R进行反应，得到包含高分子聚合物R的双氮配体；
步骤二：
于有机溶剂中混合过渡金属化合物、双膦配体以及步骤一所述双氮配体，进行配位反应。
8.根据权利要求7所述的固相化的手性催化剂的制备方法，其特征在于，步骤一的2)中，所述反应的温度为60～90℃，时间为5～10h。
9.根据权利要求7-8任一项所述的固相化的手性催化剂的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述配位反应的条件包括：反应温度为20℃～120℃，时间为0.5h～20h；及/或，所述过渡金属化合物、双膦配体以及步骤一所述双氮配体的摩尔比为1:1～5:1～3。
10.一种手性化合物的合成方法，其特征在于，采用权利要求1-6任一项所述的固相化的手性催化剂作为催化剂。
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