CN110832301B - 用于检测生物及化学物质的光学磁光方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于检测一特定样品中是否存在一生物或化学物质的方法，所述特定样品与具有多个官能化磁性颗粒的一悬浮液混合，所述方法包括：提供一光源及检测器；通过施加一恒定的磁场梯度以及大于0.1T的一绝对数值来提供垂直于所述光的传播方向的一恒定磁力；以及测量所述颗粒悬浮液的透明度的随时间变化值，并且将其相比较于在不存在所述目标的生物或化学物质的情况下的磁性颗粒悬浮液的透明度的随时间变化值。本发明的所述方法允许在无关于所述发射的波长及颗粒的光学性质下监测所述透明度。
Description
背景技术
技术领域：
本发明涉及一种用于检测物质(有机、无机或生物)的方法。特别地，本发明使用一新颖的磁泳技术(magnetophoresis technique)，其中将一样品中的多种材料与多个官能化的磁性颗粒混合，从而监测随时间变化的所述多种光学性质的变化值并且将其与在不存在目标生物或化学物质的情况下随时间变化的所述多种光学性质的变化值进行比较。
相关技术说明：
近年来，由于涉及免疫学过程的临床诊断方法的特异性及高灵敏度，使得其在临床诊断中的应用越来越多。在现有的许多非均相(heterogeneous)及均相的免疫学分析方法(immunological assay methods)中，基于胶乳颗粒凝集的所述均相分析方法(homogeneous assays)继续广泛地被用于生物学及医学领域，以用于检测一液体测试样品中的少量的一抗体或抗原。这些分析方法的优点是操作简单、适用范围广、无危害性以及能在一很短的时间内得到检测结果。所述凝集反应涉及微观载体颗粒(通常具有聚合性质，称为乳胶)的体外聚集。这种聚集是由两个分子之间的特异性反应介导的，例如：抗体及抗原，抗体及抗原中的其中一个固定在所述乳胶颗粒的所述表面上，以增强灵敏度并扩展中和点(the point of equivalence)。将包含感兴趣的配体(ligand)的一流体引入所述多个敏化的载体颗粒的一悬浮液中，并且所述凝集被表示为所述配体的指示。所述凝集反应可以以几种不同的方式用于检测所述感兴趣的配体，并且每种方式都有其自身的局限性及应用。
有许多基于光散射现象的技术而用于检测乳胶颗粒的凝集：比浊法(turbidimetry)、浊度测定法(nephelometry)、角度各向异性(angular anisotropy)及光子相关光谱法。比浊法包括测量所述入射光束穿过所述样品时的强度。所述光束可以穿过一悬浮液，或者被所述多个颗粒吸收、反射或散射。结果，光的强度随着其传播通过所述悬浮液而降低。对于不吸收的多个颗粒，由于散射所引起的光强度的降低表示为浊度(turbidity)。这种技术快速且易于使用。实际上，比浊法不需要除了分光光度计以外的任何特殊设备，而所述分光光度计通常可在临床实验室中使用。
全自动分光光度计不仅可以在一所需的时间自动测量透射光，还可以将方便量的试剂缓冲液及样品稀释、移液并转移到所述比色皿中，在一设定的温度下培养并使用选定的算法及校准曲线来进行必要的计算。在这些自动分析仪中进行乳胶凝集测试的可能性允许在一短时间内处理数百个样品，而无需投资新的仪器或人员。
然而，为了优化凝集过程中发生的所述浊度变化，重要的是选择合适的粒径。例如，在所述免疫凝集过程中，成对的颗粒之间的抗原-抗体桥的数量约为2至10。对于较大的颗粒，当在自动机械中高速泵送时，跨过这些桥的所述剪切力(shear forces)可能会导致凝集物破裂。因此，较小直径的多个颗粒可以产生更稳定的测定。为了使多个颗粒凝集，首先所述多个颗粒必须发生碰撞，才能形成抗原-抗体桥。对于分子及小颗粒，扩散是足够快的以产生用于聚集体(aggregate)形成所需的初始碰撞。如果所述多个颗粒是大的，则扩散减少(即，所述凝集动力学)，因为所述扩散系数与粒径成反比。小颗粒是理想的，因为需要增加颗粒或聚集体之间的碰撞频率以提高免疫聚集体的产生速率。
所述浊度检测在很大程度上取决于所述粒径及所述入射光波长。重要的是仔细选择用于一适合波长的合适颗粒(尺寸)，因为所述浊度会随时间达到一最大值。当所述信号变化超过所述测量系统的所述光学极限时，将出现所述最大值。通过光子相关光谱法已经观察到所述聚集体尺寸的变化持续超过在比浊法中观察到的所述平缓区(plateau)。所述最佳性能可以是所述粒径与所述入射波长的所述比率以及所述颗粒的折射率的一函数。因此，所述颗粒材料、粒径及所述凝集反应的检测波长的选择都是优化测定灵敏度的重要因素。对于相较于所述光的波长而言较小的多个颗粒，所述散射随所述波长的逆四次方(inverse fourth power)而增加。相较于较长的波长(例如：450纳米)，较短的波长(例如：340纳米)在凝集过程中产生更大的信号差。另一方面，所述多个颗粒在所选的波长下的所述折射率越高，则所述光散射信号越高。
通常，一材料的所述折射率在一较短的波长下较大。已经提出具有一聚乙烯基萘核的颗粒以增强乳胶免疫凝集测定的灵敏度。加尔文(Galvin)等人宣称最低的检测极限为所述多个颗粒的尺寸应在40至70纳米之间并且具有一高折射率，但在使用光的所述波长处的吸收率低。
所述多个颗粒(材料)的所述尺寸及折射率以及所述入射光的所述波长之间的这种折衷可能对测试的所述灵敏度起决定性作用。结果，可能需要更高级的检测器(例如：高分辨率多波长检测器)来达成所述测试。不幸地，这些检测器价格昂贵，因而难以实施，特别是在发展中国家。另外，为每个测试选择最合适的颗粒可能需要一高水平的光学知识，并且容易获得一大量选择的颗粒。
在磁性微球及磁性纳米球领域的技术开发方面已取得重大进展。那些在一非磁性基质(以下称为磁性颗粒)中包含超顺磁性核的磁性纳米球及微球被用于许多生物学应用中。例如，它们被用作载体，并且可以使用一外部磁场将所述载体靶向至一特定部位。
上述磁性颗粒被设计为产生具有大的超顺磁响应的磁性颗粒。实际上，这些磁性颗粒通常是通过将超顺磁性纳米晶体嵌入一非磁性基质(例如：聚苯乙烯及纳米多孔二氧化硅)中来制成的。所得的磁性颗粒保留其组成的超顺磁性纳米晶体的所述超顺磁性响应，并且在施加一外部磁场时显示出较大的磁化强度。此外，在作用温度下未观察到矫顽磁力(coercivity)或剩磁(remanence)。然而，除了组成纳米晶体的所述固有超顺磁行为之外，还必须考虑所述骨架基质内部的所述多个纳米晶体之间的所述相互作用，这是由于所述多个纳米晶体的邻近性以及由于所述涂层的表面效应所致。这些会导致所述胶体颗粒的整体磁响应(magnetic response)发生变化。
在生命科学中，生物磁分离(使用上述磁性颗粒)具有许多应用。从细胞分选到分子诊断，这个技术的使用范围从几纳升(芯片实验室)到数十升(生产IVD试剂)。使用小管子及经典磁选机(或简单的磁铁)的多个问题中的一个是缺乏对所述磁力的限定。由于所述磁场及其梯度随距离而变化，因此所述悬浮液中作用在所述磁性颗粒上的所述力不是恒定的，并且所述悬浮液的行为的变化是难以控制的。
EP0339623公开了基于抗原-抗体反应的一激光磁免疫测定方法及系统。对于这种方法，需要纳米珠，并且使用电磁铁来产生磁力。磁性纳米颗粒(D＜＜100纳米)的使用意味着其磁矩(magnetic moment)非常小，因此每个颗粒移动时都不会与其邻近的颗粒发生磁性相互作用。所述分离速度为
其中D是所述粒径，n是所述缓冲液的所述粘度，ρ是所述颗粒的所述密度。这种个别的磁泳行为(magnetophoreticbehavior)意味着一慢的分离速度以及强烈依赖于所述个别的纳米微珠的特性。这意味着由于一组实际磁性颗粒的尺寸所固有的分散性而导致一大的变化性。此外，速度也将取决于所述磁场分布。使用具有软铁磁极片(soft ferromagnetic pole pieces)的电磁铁使得非常难以产生受控的磁场变化，因此，磁场梯度的所述可达到范围受到限制，所述可得到的磁力因而受到限制。由于所述极片的所述磁导率也将强烈取决于所述磁场的所述局部值(包括铁磁材料的所述固有磁滞现象(hysteresis))，因此所述磁通路径会在各个点之间产生平滑变化。所述极片上的所述磁场的所述局部值以及由此产生的间隙也将随所施加的磁通势(安培匝)及其先前的数值而变化。个别的磁性纳米珠上的所述磁力值将取决于所述电磁铁上施加的所述强度值，但是如果所述电流增加或减小以及所述磁极片是否饱和(即所述施加的电流已经达到足以达到所述极片材料的最大磁化强度的一数值)则会使所述磁力值不同。所有这些影响意味着，对于一组给定的个别的磁珠，到达其个别最终位置(或任何特定位点)所需时间的一变化很大，并且甚至是物理特性(尺寸、密度、磁特性)的分布也完全相同，实现再现性需要一精确的电流控制以及详细控制所述电流如何施加到所述电磁铁。
所有这些变化将部份地或完全地掩盖由于所述免疫捕获的靶标而在所述磁珠上引起的所述磁泳改变。
此外，激光的使用使所述光学系统昂贵且复杂，因为需要将所述激光聚焦在一单个点上并测量所述散射的背光所需的一良好控制的光学环境。此外，用于产生所需磁力的所述笨重的电磁铁需要高功率的消耗，所述高功率消耗产生难以管理的热量。
发明内容
本发明提供一种基于一光磁泳技术而用于检测是否存在一生物或化学物质的方法，其中在一标准磁场梯度的存在下，所述多种材料与多个官能化磁性颗粒反应，所述多个颗粒的所述范围介于10至1000纳米之间。所述方法不需要如同在已知的比浊技术中那样依赖于所述多个磁性颗粒的所述非磁性基质的所述折射率，并且所述装置不需要一激光器或电磁铁，因此本发明解决了上述的问题。所述方法包括所述多个步骤：提供一光源及检测器、通过一恒定的磁场梯度以及大于0.1T的一绝对数值来提供垂直于所述光的传播方向的一磁力，并且测量所述磁性颗粒悬浮液的透明度的随时变化值。用于实施本发明的多种系统包括：一光源及检测器、由永久磁铁制成的一磁力发生器，用于产生垂直于所述光传播方向的一磁力，所述磁力具有一恒定的磁场梯度以及大于0.1T的一绝对数值，以及用于测量所述磁性颗粒悬浮液的透明度的随时间变化值的处理装置。在一个实施例中，所述磁力产生器由至少四个永久磁铁形成，所述永久磁铁遵循海尔贝克数列(Halbach progression)，用于一圆柱支撑件中的一四极杆。在另一个实施例中，所述磁力发生器由具有相反极性的两个永久磁铁及所述光形成，并且所述检测器是一分光光度计。
图示说明
为了完成所述描述并使得本发明更容易理解，提供了一组附图。所述多个附图示出了本发明的一优选实施例，其不应被解释为限制本发明的范围，而仅作为示出如何实施本发明的一示例。
图1a至图1d示出根据本发明的一系统的所述工作原理。
图2a是用于本发明的所述磁力发生器的一俯视图。
图2b是先前附图中描述的所述工作区域的一示意图。
图3a示出当合并四个容器时的本发明的一俯视图。
图3b示出所述分离过程完成时的所述先前实施例的一俯视图。
图3c示出所述先前实施例的两个侧视图。
图4a示出本发明的一第二实施例，所述第二实施例具有一线性构造而不是一圆形构造。
图4b是所述先前实施例的一俯视图。
图4c是所述先前附图中描述的所述工作区域的一示意图。
图5示出在所述磁分离过程中的一悬浮液的所述透明度的随时间变化值的所述数据，所述悬浮液包含利用抗C反应蛋白(anti-C-Reactive Protein,CRP)的抗体而官能化的多个磁珠。
图6示出使用图4a至图4b中所述的所述装置而在多个磁性颗粒的所述磁性分离期间的所述透明度的随时间变化值的数据。
具体实施方式
在本发明中，使一样品中的多种材料与多个磁性颗粒(可商购)反应，所述多个磁性颗粒被官能化以特异性地与溶液中的所述目标生物材料结合以产生一磁性胶体聚集体。所述多个磁性颗粒可以被多个蛋白抗原包覆并与相应的抗体反应或与互补或非互补的寡核苷酸一起用于遗传及病原体疾病的检测。其他聚集是基于所述多个磁性颗粒与所述多种生物材料之间的静电相互作用，或基于所述材料在所述多个磁性颗粒的表面上的吸收。在微生物的情况下，所述多个磁性颗粒被吸收在所述微生物的所述表面上。所述聚集体由磁力驱动而朝向包含所述悬浮液的所述透明容器的所述多个壁，从而在所述悬浮液中产生更高的透明度。所述悬浮液的逐步透明性被实时监控。本发明中的所述分离速度取决于所述多个颗粒的所述磁化强度(magnetization)及尺寸。这些参数可以通过调节所述多个颗粒的尺寸及所述磁性含量来调节。用于本发明的最合适的颗粒是直径为200至300纳米的颗粒，所述颗粒的一磁含量为20至60％。
当所述多个磁性颗粒被官能化并与所述分析物混合时，形成了包含所述多个磁性颗粒及所述分析物的多个胶体聚集体。这些聚集体在一均匀的磁场梯度作用下，将以比所述初始单分散磁性颗粒(不含分析物的胶体)更快的一速度移动。如Andreu等人(JS Andreu等人，PHYSICAL REVIEW E 84，021402(2011))所述，所述多个磁性颗粒的运动是一合作现象，其中所述个别的颗粒具有足够的磁矩以与邻近的颗粒产生磁偶极-偶极相互作用，所述相互作用强到足以克服热扰动(thermal agitation)。如果发生这种情况，形成多条链的所述多个磁性颗粒移动得比单独的多个磁性颗粒快。可以通过公式N＝√(Φ0*e(Γ-1))来估算形成一链的平均颗粒数，其中Φ0是多个颗粒的浓度以及Γ是磁能与热能Γ＝(μ0πD3Ms 2)/(72kBT)之间的所述比率，其中D是粒径、Ms是饱和磁化强度。当N＞1时，所述多个磁性颗粒相互作用并且移动得比N＜＜1时快，并且每个颗粒都单独地移动。因此，为选定的磁性颗粒选择合适的直径及饱和磁化强度，可以使所述磁性颗粒的移动如同在未凝集时作为一单独的颗粒的移动(缓慢)，但在凝集时协同地移动(快速)。通过与所述分析物反应连接的所述多个颗粒充当具有一更大直径的多个颗粒。应当注意，所述直径的增加对Γ的值具有一较大的影响(即使所述凝集的有效Ms较低)，并且其对N的影响是指数的。
这种行为在所述形成的多个聚集体及所述多个单分散的磁性颗粒的所述磁分离期间引起一重要的差异。这种在磁性分离期间的差异可以通过测量所述悬浮液的所述实时透明度来进行光学监控。在形成所述聚集体的情况下，与所述单分散磁性颗粒的所述悬浮液相比，所述悬浮液在较短的时间内达到更高的透明度。这种光学监控(所述悬浮液的透明度)可以在白光(所述电磁光谱中不同波长的组合)或特定波长(例如：紫外线可见光谱(350纳米、580纳米)下执行。相较于使用白光的所述光学监控，使用一特定波长的光学监控具有另一个优点，因为使用所述特定波长的光学监控可以检测浓度低至0.001％的聚集体。此外，由于所述聚集体集中在所述透明容器的所述多个壁处(在磁场最大的所述区域中)，这种行为使得可以收集所述聚集体以进行进一步分析。
在经典的比浊法中，由于所述聚集体保留在所述悬浮液中，因而增加所述悬浮液的浊度(较低的透射率)，因此应谨慎选择所述颗粒特性及入射光波长，以免超出所述测量系统的所述光学极限。相比之下，在本发明中，没有必要选择一适合波长的颗粒。由于所述聚集体是磁性的，并且经由磁力而从所述悬浮液中去除，因此所述实验的结果不取决于所述入射光与所述聚集体的相互作用。此外，可以使用多种类型的磁性颗粒(嵌入非磁性基质中的氧化铁纳米颗粒的多种复合物)。
图1a及图1b示出根据本发明的所述磁泳方法的一侧视图及俯视图。所述光以垂直于所述磁力(Fmag)的一方向传播，穿过所述悬浮液，到达位于所述透明容器另一侧的所述光学检测器。在图1c中，由于所述磁力(Fmag)，所述均匀分散的聚集体开始朝向所述容器壁移动。在图1d中的所述过程结束时，所有所述磁性颗粒都靠近所述容器壁，并且对于所述入射光，所述悬浮液变得透明。通过一光学检测器检测到的所述透射光指示所述分离过程的结束。
为了评估具有及不具有聚集体的多个样品的所述透明度的所述时间依赖性，在整个样品体积上产生一恒定的磁力。为了获得一恒定的磁力，必须满足两个条件：一恒定的磁场梯度及所述多个磁性颗粒的所述磁矩的所述饱和度。所述磁力必须垂直于所述光的传播方向。
作用在所述多个磁性颗粒上的所述磁力是所述磁矩与所述外加磁场乘积的所述梯度。如果所述多个颗粒的所述磁矩是恒定的，则当所述磁场梯度也恒定时，所述力是恒定的。同时，所述多个颗粒的所述磁矩取决于所述外加磁场。当所述外加磁场较小时，所述磁矩与后者成正比。然后，所述得到的磁矩是所述颗粒的所述体积(或质量)乘以嵌入所述非磁性基质(磁性颗粒)中的所述多个磁性纳米颗粒的所述磁化强度的数值的乘积。所述磁化强度是所述磁化率(magnetic susceptibility)(所述材料固有的一常数)乘以所述外加磁场的所述乘积。当所述磁场达到一特定值时，所述磁化强度几乎保持恒定，即变得饱和，并且每个颗粒的所述磁矩是恒定的。当所述磁矩将其响应(response)从线性改变为饱和，则所述外加磁场的所述数值被称为饱和磁场(Bs)。
根据本发明的所述磁力发生器是一磁场源，所述磁场源在放置所述样品以测量所述透明度变化的所述区域中产生具有一恒定梯度及绝对值高于所述饱和磁场的一磁场。出于实际目的，一0.1T磁场足以确保任何适用于本发明的商业颗粒的所述饱和。放置在所述样品架上的所述多个磁性颗粒的所述速度是所述磁力与所述阻力(drag force)之间竞争的结果，所述阻力由所述缓冲悬浮液的所述粘度产生。这些力的平衡所产生的所述速度与所述磁珠直径的平方、所述外加磁场的所述梯度、所述磁化强度及所述颗粒密度成正比，并且与所述缓冲液粘度成反比。对于较大的磁珠(保持其他特性不变)，由于直径较大，因此所述分离速度更快。所述聚集体充当较大的颗粒并且移动，因此所述聚集体比所述单个颗粒更快。
对于用于这种应用所选择的磁珠直径及磁性电荷的所述合适范围(即，当未通过捕获目标来链接时，多个磁珠以单独的颗粒形式移动，但当通过捕获目标物质而聚集时则具有一协同磁泳运动)，如果要在几分钟而不是几小时内完成所述分离，则需要在大体积以上介于1T/m及100T/m之间的磁场梯度。由于使用软铁磁极片所固有的局限性，使用电磁铁很难获得这些梯度(在相对较大的间隙)。然而，使用现代的磁晶各向异性永久磁铁(magneto crystalline anisotropic permanent magnets)，例如：稀土基材料，可以增加具有不同方向的磁场源的所述影响，而不会影响所述相邻磁铁的所述磁化方向，从而产生较大的空间磁场变化，包括比使用更大、更厚重的电磁铁所能达到的线性常数梯度更高的线性常数梯度，而无需使用电源。应当注意，对于用于磁激活细胞分选或专利EP0339623的非常小的磁珠而言，这些磁场梯度可能不够高，不足以对实际应用进行足够快的分离。
当所述产生的磁力在所述样品的位置处是均匀的(即，所述磁场梯度是恒定的并且所述磁场高于所述饱和磁场)时，所有所述磁珠都以相同的速度移动。因此，一旦最远的磁珠开始移动，它们的移动就标示所述透明缓冲区及所述不透明区域之间的所述边界。当所有磁珠以相同速度移动时，在所述边界前面的所述区域中的所述光密度是恒定的。在这些条件下，所述透明度随时间变化的一函数是容易设定的。这导致能够以一更容易的方式将所述聚集体的所述存在/不存在以及相应的所述感兴趣的分析物的存在相关联。
所述光学装置可以如同产生所述光的一LED一样简单以及一检测器(例如：一光电二极管或一光敏电阻器)则可以测量穿透所述样品的所述光量。这种简单的设置允许将一个带有自己的光源及用于测量单个分析物的检测器的样品放置在一圆柱腔内，或者将几个样品(每个都具有自己的光源及检测器)放置在一圆柱腔内，从而允许一多重分析或中重分析(mid-plex assay)，所述分析可以同时测量在所述分析的一单次运行中的多种分析物。它不同于一次测量一种分析物的程序。
在一第一实施例中，所述装置具有一圆柱形构造。在这种情况下，所需的磁场是四极的。这样，所述径向磁场梯度是恒定的，在所述圆柱轴处的强度为零。这还具有以下优点：所述获得的磁场轮廓(magnetic field profile)大到足以放置多个样品，每个样品都有其光源及光学传感器。为此，按照四极的所述海尔贝克曲线，将几个磁铁放置在一环形支撑件中：每个磁铁的所述磁化方向应为相对于由所述腔体定义的所述圆柱坐标系统(cylindrical coordinates systems)中其中心的所述角位置的所述角度的3倍，如图2a中所述。
在一优选实施例中，为了简单且容易地制造，使用正方形截面的磁铁。沿着所述磁铁的两侧中的一侧磁化的N个相同的磁铁(N大于4)以距离所述圆柱轴中心相同的径向距离R并以规则的角度间隔θ分布，其中θ＝2π/N。对于n＝1、…、N，所述永久磁铁的角位置将是nθ，并且每个磁铁的所述磁化方向由γ(n)＝3nθ定义(图2a)。如果需要一更高的磁场梯度，可以添加几个同心环。利用这种配置，容易获得介于1及100T/m之间的所述范围内的多个梯度。将所述多个样品放置在径向距离处，其中所述磁场高于所述磁性纳米颗粒(Bs)的所述饱和磁场。当所述多个样品放置的距离为r>rs 
时，其中
是由所述永久磁铁组件产生的所述恒定磁场梯度的所述径向分量的所述数值(图2b)。
根据本发明的一实施例的一圆柱形磁力发生器，使用12个钕铁硼(NdFeB)永久磁铁，所述永久磁铁的高度为40毫米以及其多个侧面中的一个被磁化为20x20毫米的一方形截面。可以将所述多个磁铁的中心沿56毫米的一圆周放置，所述多个磁铁之间的一角距离为30°。如上文所述，所述磁化强度应在连续的磁铁之间旋转90°(30°x3)。这种磁力发生器将在由所述多个磁铁限定的所述圆柱体的中心平面处产生依8T/m的一磁梯度。所述磁力发生器将在由磁铁限定的圆柱体的中心平面处产生8T/m的磁梯度。
对于直径为8公分的一圆柱体腔中的一8T/m径向恒定磁场梯度，可以将包含所述聚集体的所述透明容器放置在距离所述空腔的所述圆柱体轴的半径大于1.25公分半径(0.1/8＝0.0125公尺)的位置处。当所述多个纳米颗粒沿着所述径向移动时，所述光学系统与所述纳米颗粒垂直对齐，即，所述光学系统与由所述样品架中心限定的所述圆周相切(图3a至图3c)。
图3a及图3b示出所述磁光装置的多个俯视图。将装有所述多个样品的四个比色杯(cuvettes)引入所述装置中。每个样品都从一侧照亮，而所述光学检测器则放置在所述透明容器(样品)的所述相对侧。所述磁力垂直于所述光传播的方向。图3a表示将所述多个样品引入系统时的所述初始状态(t＝0)。所述样品对于所述入射光而言是不透明的，因此没有光透射到所述光学传感器。在所述分离过程结束时(t＝tf)，所有磁性颗粒均被捕获在所述透明容器的一壁上(图3b)，然后所述悬浮液对所述入射光而言是透明的，表示所述过程结束。图3c的步骤1及步骤2分别示出图3a及图3b的侧视图。
在所述分离过程结束时，获得一S形曲线，所述曲线示出所述悬浮液的所述透明度与所述时间t的关系。通过测量达到一特定程度的透明度(例如：最小及最大透明度之间的50％)的所需时间来确定由于多个聚集体的存在/不存在而导致的所述磁分离速度的所述差异。所述参考时间是使用不含分析物的一磁珠悬浮液而获得的。当需要测试一新样品中是否存在所述分析物时，将添加相同数量的磁珠以保持浓度恒定。培养所述样品并将其引入所述磁力发生器中。监控所述透明度的变化，并确定达到所述定义的透明度的所需时间。这个时间可以等于所述参考时间：这表示如果所述测试样品中不存在所述分析物，则不会形成所述聚集体。所述第二个可能的结果是达到所述定义的透明度的程度的所需时间比所述参考时间短。这个第二个结果表明存在多个聚集体(在所述分离过程中的移动速度更快)，由于所述分析物存在于所述测试样品中而形成。
为了提高所述灵敏度，可以使用最小二乘法(或其他类似的算法)将所述实验数据拟合到一S形曲线。然后可以在其最大透明度及最小透明度之间对所述数据进行标准化。所述多个拟合参数(fitting parameters)允许获得一分析曲线并更精确地确定所述时间值。例如，可以使用所述最小二乘法来通过所述表达式V(t)＝V0+(Vf-V0)/(1+(t/t50)p)拟合所述多个实验点(透明度与时间)。所述多个拟合参数为V0，即所述过程开始时所述光学传感器的所述输出(较低的透明度值)；Vf，在t＝无限大时(最大透明度)的所述光学传感器的所述输出；t50，当所述传感器的输出恰好是V0及Vf的所述平均值的所述时间；以及p是与t50处的所述曲线的斜率成正比的一指数。所述透明度曲线与时间的关系可以归一化(normalized)(V0＝0％，Vf＝100％)，Vn＝100％/(1+(t/t50)p)。如果所述选定的透明度为50％，则这种拟合将直接提供所述时间值(t50)。
对于在特定波长下确定所述分离时间的多种实验，提出了一种矩形磁力发生器，以便可以将其合并到一分光光度计中。提供两组永久磁铁，每组永久磁铁包括两个磁铁，所述两个磁铁产生一均匀的磁力。具有不同厚度的所述两个磁铁嵌入两个平行的表面中，并且具有相反的极性(图4a至图4b)。这个实施例的所述光源是一分光光度计的光源(通常是紫外线可见光)。如上文所述，光在垂直于所述磁力方向的一方向上透射。所述组件在所述样品体积中产生一恒定的梯度(请注意，所需体积相对较小)(图4a)，并且与之前的实施例相同。通过使用具有不同厚度的磁铁并且通过将所述样品放置在更厚的磁铁附近，从而产生一恒定的磁场梯度以及高于所述样品的所述饱和磁场的一磁场，如图4c所示。这种矩形设置呈现出与所述圆柱设置相同的特性(在图4a至4b所示的所述样品的所述体积中的n个均匀磁力的产生方面，在图2a中进行了描述)。这种矩形装置的所述设计允许在所述磁场Br高于所述饱和磁场Bs的情况下将所述样品插入所述工作区域(如图4c所示)。使用一铁轭(或任何其他软铁磁材料)允许在不增加所述装置尺寸的情况下最大化所述磁场梯度的强度，从而有利于在商用分光光度计中进行集成(如图4a至图4b所示)。
在一特定实施例中，将2个20×20×40毫米的钕铁硼磁铁放置在一5毫米厚的铁板上。两个磁铁都沿所述较短侧中的一侧而被磁化。所述两个磁铁的放置使得其长边平行，以1毫米分隔，在其顶部对齐并且所述磁化方向指向所述铁板外。将一第二组钕铁硼磁铁(尺寸为10x10x40毫米)放置在一第二个5毫米厚的铁板上。所述4个磁铁沿所述多个10毫米方向中的一个方向而被磁化，并且沿所述40毫米侧面(以1毫米分隔)平行放置并且在所述顶部对齐。所述磁化方向指向所述铁板。所述两块铁板(附有所述多个磁铁的所述铁板)的所述内表面应平行放置，并且与所述多个磁铁的中心对齐。通过这种配置，所述磁场梯度在所述中心区域是恒定的，其值为7T/m。距离尺寸为10x10x40的磁铁的所述表面的20毫米处的所述磁场的数值为零，所述磁铁位于距离所述多个铁板的所述多个内表面的等距平面15毫米处。结果，位于所述中心(放置所述样品以进行光学监控)的磁场为0.113特斯拉，足够使所述多个磁珠饱和。
相较于先前的实施例，这种矩形设计的优点是可以轻松地将磁力发生器结合到任何商用分光光度计中，然后选择特定波长以测量作为一时间函数的所述悬浮液的所述透射率的变化，同时所述多个磁性纳米颗粒正在移动至所述保留位置。使用永久磁铁组件及分光光度计光学的这种组合，即使磁性纳米颗粒的浓度低于0.001％(w/v)，也可以通过比较所述透射率的所述时间依赖性来区分具有/不具有多个聚集体的多个样品。
在一优选的实施例中，对于一免疫测定测试，利用一抗体或抗原将所述多个磁性颗粒官能化，然后与所述样品混合，从而用于分析(包含所述分析物)。培养后，一较短的分离时间表示所述多个磁性颗粒的所述凝集，所述多个颗粒可以分别与所述样品中存在的所述分析物含量成正比或间接成正比，取决于所述方式是免疫三明治法(Immunosandwich)还是竞争法(competitive)。所述系统也可以在不使用作为一分子捕获物的抗体或抗原的情况下工作，但可以使用适体(aptamer)(基于核苷酸或肽)、广泛使用的生物对(例如：链霉亲和素及生物素等)、利用具有结合另一分子的天然能力的多种分子，以及在官能化或非官能化颗粒与存在于所述样品中的所述分析物之间的一特异性结合或非特异性结合的任何其他选择。所述方法包括通过混多个官能化的磁性颗粒来应用于多种微生物及细菌，所述多个官能化的磁性颗粒识别所述样品中的所述微生物以进行分析。可以利用多种抗体(或任何能够识别并特异性结合暴露于所述感兴趣的微生物中的某些分子)将所述多个磁性颗粒官能化。然后，利用所述磁光系统来形成并监控所述微生物-磁性颗粒的聚集体。此外，可以收集所述分离的微生物聚集体以用于其培养及随后的分析。
在另一个优选实施例中，对于寡核苷酸杂交测试，将两个磁性颗粒群分别利用互补或非互补的寡核苷酸来进行官能化，并与所述样品混合以进行分析，其中可能包含与涂覆在所述多个磁性颗粒上的一个或两个互补的一寡核苷酸。这个样品可能是一PCR核苷酸扩增(DNA)的产物、一特定细胞或微生物的所述DNA或RNA提取的结果或任何其他DNA或RNA来源。在培养所述混合物之后，如果所述分离时间短于所述磁性颗粒的所述分离时间，则表示形成团聚体(agglomerates)，然后来自两个颗粒的所述多个寡核苷酸的所述杂交则表示所述样品不含所述互补的寡核苷酸。替代地，所述多个颗粒的所述聚集可能是由于所述样品中存在的所述DNA/RNA与结合至所述多个颗粒的所述多个寡核苷酸之间的杂交或连接。
多个示例：
图5显示一浓度为0.1％w/v的两种悬浮液在所述磁分离过程中的所述透明度的随时间变化的所述数据。所述多个颗粒的直径为230纳米，并且磁铁矿的含量为60％，以及所述分离过程是使用一径向梯度为14T/m的一圆柱形磁力发生器来完成的。通过利用白色LED照射所述样品并将一LDR放在相对侧来测量所述透明度。所述样品、多个LED及检测器对齐并垂直于由所述磁力发生器定义的所述圆柱的所述半径。所述多个实心符号是用抗C反应蛋白(CRP)的抗体悬浮液与一不含CRP的样品培养的一官能化磁珠的所述透明度的随时间变化数据。所述多个实心符号曲线对应于与不含CRP的样品一起培养的所述悬浮液。所述多个空心符号曲线对应于与含CRP的样品一起培养的所述悬浮液。在分离过程开始时(t＝0)，两个悬浮液都是不透明的，并且没有光透射到光学检测器。大约在10到20秒之后，所述悬浮液变为部分透明，以及所述入射光部分透射到所述检测器，并且在60秒之后，两种悬浮液几乎完全透明。使用所述最小二乘法将所述实验数据拟合为所述表达式V(t)＝V0+(Vf-V0)/(1+(t/t50)p)，其中V0及Vf是最小透明度及最大透明度。
不含CRP(实心符号)的所述样品的所述t50值为14.5秒。所述空心符号曲线的t50为8.7秒，比所述参考值14.5秒短，因此表示由于所述样品中存在CRP而导致磁珠聚集的存在。所述方法可用于检测蛋白质、小分子、微生物及其他之间的DNA。
图6示出使用图4a至图4b中所述的装置，在所述磁性颗粒(直径为240纳米以及铁素体含量为40％)磁性分离的期间，所述透明度随时间变化的数据。所述描述的装置产生7T/m的一磁场梯度。制备两种磁性颗粒(0.001％w/v)的悬浮液，并且以350纳米的波长而在一商业分光光度计中进行所述磁分离过程。在所述两种悬浮液的一种悬浮液中，不存在目标DNA序列(实心符号)。对于所述第二个(空心符号)，存在所述目标DNA序列。在所述分离过程开始时(t＝0)，所述悬浮液中的所述多个磁性颗粒吸收所述入射光，然后将所述光部分地传输到所述检测器(所述分光光度计检测器)。随着所述多个磁性颗粒在所述外加磁力作用下开始移动至所述壁，更多的光被传输到所述检测器。在所述过程结束时，所述透射率达到最大值，表示所述过程结束。所述实验数据已使用所述最小二乘法拟合为所述表达式V(t)＝V0+(Vf-V0)/(1+(t/t50)p)，其中V0及Vf是所述最小透明度及最大透明度。对于不含所述目标DNA序列的样品，所述获得的t50为219秒。对于所述开放符号图，我们获得176秒的一t50，表示存在由所述DNA序列的存在而引起的多个聚集体。相较于检测CRP的所述示例(图4)，由于所述悬浮液中所述多个磁性颗粒的所述浓度较低，因此所述分离时间更长。通过使用具有较高磁梯度的磁力发生器可以缩短所述分离时间。
如本文所用，所述术语“包括”及其派生词(例如“包含”等)不应以一排他性的方式理解，即，这些术语不应解释为排除所描述内容的所述可能性，并且定义可能包括其他元件、步骤等。
另一方面，本发明显然不限于本文所述的特定实施例，而是还包括本领域技术人员可以考虑的任何变型(例如：关于材料、尺寸、部件、配置等的选择)，这些变形包含在所述多个权利要求书所限定的本发明的一般范围内。
Claims (7)
1.一种用于检测一特定样品中是否存在一生物或化学物质的方法，其特征在于：所述特定样品与具有多个官能化磁性颗粒的一悬浮液混合，所述多个官能化磁性颗粒具有一直径介于10至1000纳米之间以及具有一饱和磁化强度使得所述多个官能化磁性颗粒在不存在或存在所述生物或化学物质的情况下的磁分离时间不同，所述方法是通过监测所述悬浮液的多种光学性质进行的，所述方法包括以下步骤：
提供一光源及检测器；
通过施加一恒定的磁场梯度以及大于0.1T的所述磁场的一绝对数值来提供垂直于光的传播方向的一恒定磁力；
测量具有所述多个官能化磁性颗粒的所述悬浮液的透明度的随时间变化值；
比较在存在或不存在感兴趣的所述生物或化学物质的情况下两者的具有所述多个官能化磁性颗粒的所述悬浮液的透明度的随时间变化值。
2.如权利要求1所述的用于检测具有多个官能化磁性颗粒的一悬浮液中是否存在一生物或化学物质的方法，其特征在于：所述磁力由包括多个永久磁铁的一磁力发生器提供。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述磁力发生器由至少四个永久磁铁形成，所述永久磁铁遵循海尔贝克数列，用于一圆柱支撑件中的一四极杆。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述磁力发生器由两组极性相反的磁铁组成。
5.如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于：所述检测器是一分光光度计。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述多个官能化磁性颗粒的磁矩小于10-16埃/平方公尺。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述光源是一紫外线可见光源。
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| GR01 | Patent grant | ||
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