CN110804008A - 一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种1,3‑二取代的吲哚啉的衍生物及其制备方法,属于有机化合物合成领域,包括如下步骤,步骤1,按(1~3):(2~10):1:(3~8)的摩尔比例,在无氧的环境下,将SmI2、三级胺、烯丙基取代的2‑碘代芳香胺和去离子水溶解在四氢呋喃中,得到混合体系A;步骤2,将混合体系A在20~30℃下反应0.5~20min,将所得的反应液中的有机溶剂和副产物去除后,得到1,3‑二取代的吲哚啉的衍生物;水作为质子供体,在碘化钐的引发下和三级胺的催化作用下,在四氢呋喃中通过自由基环化,在温和的条件下得到,反应速度快,条件温和,得到的1,3‑二取代的吲哚啉的衍生物可广泛应用于医药、农药等工业领域。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域,具体为一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物及其制备方法。
背景技术
吲哚啉又名2,3-二氢吲哚,是吲哚在2,3位加氢得到的产物,是一种具有芳香性的双环有机杂环化合物。作为特征结构片段,吲哚啉骨架结构广泛存在于具有生物活性的天然产物及药物分子中,在抗炎症、抗微生物、抗恶性疟原虫以及抗癌等领域发挥着极其重要的作用。目前,已有一些含吲哚啉骨架的药物上市,比如:治疗高血压的有效药物Pentopril(喷托普利),过氧化酶增殖活化受体(PPARα/γ)以及肝X受体调节剂等,具体可见文献“J.Clin.Pharm.1986,26,156-164;Annu.Rev.Med.2002,53,409-435;J.Clin.Invest.2006,116,607-614;J.Med.Chem.1983,26,394-403”。另外吲哚啉也是有机合成反应的重要中间体,并且在材料科学领域也有广泛的应用。然而,相对于其类似结构的吲哚、吲哚啉酮而言,吲哚啉的衍生物的构建较为困难,合成具有较大的挑战性,已报道的合成方法也较少。
目前化学家已经发展出的吲哚啉的合成方法,归纳起来主要有以下三类:a)吲哚化合物的直接还原得到吲哚啉类化合物,该方法一般使用氢气或金属氢化合物作为还原剂达到吲哚环的还原,具体可见文献“Tetrahedron,1997,53,791;Org.Lett.,2004,6,2213.”。
b)单一化合物为原料进行分子内环化合成吲哚啉衍生物,该方法一般通过过渡金属催化的胺化/环化反应实现,具体可见文献“Org.Lett.,2008,10,2721;J.Am.Chem.Soc.,2009,131,10806;J.Org.Chem.,2006,71,8316;J.Org.Chem.,2009,74,212.”。
c)以两个化合物为原料经过分子间环化合成吲哚啉衍生物,该方法需要同时形成一个C-C键和一个C-N键,同样需要经过过渡金属催化的环化过程,具体可见文献“J.Am.Chem.Soc.,2008,130,10066;Org.Lett.,2007,9,5255.”。
虽然上述方法可以合成许多的吲哚啉的衍生物,但是仍然存在很多缺点,比如均需要过渡金属催化,同时反应条件较为苛刻,需要高温、较长的反应时间。因此,开发新的合成方法,从便宜易得的原料出发,实现吲哚啉的衍生物的高效合成具有重要的价值。
发明内容
针对现有技术中存在的问题,本发明提供一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物及其制备方法,反应条件温和、速度快、易于控制,无需加热和不需要额外的金属试剂和氧化剂即可制备得到1,3-二取代的吲哚啉的衍生物。
本发明是通过以下技术方案来实现:
一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法,包括如下步骤,
步骤1,按(1~3):(2~10):1:(3~8)的摩尔比例,在无氧的环境下,将SmI2、三级胺、烯丙基取代的2-碘代芳香胺和去离子水溶解在四氢呋喃中,得到混合体系A,
步骤2,将混合体系A在20~30℃下反应0.5~20min,将所得的反应液中的有机溶剂和副产物去除后,得到1,3-二取代的吲哚啉的衍生物。
优选的,步骤1中所述的三级胺为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三苯胺、三苄胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
优选的,步骤2中所述的混合体系A边搅拌边反应。
优选的,步骤2中先将反应液用去离子水猝灭反应后减压处理,再将所得的混合体系用乙醚萃取并分液,得到混合物A,将混合物A进行柱层析,得到1,3-二取代的吲哚啉的衍生物。
优选的,步骤1中,先对SmI2的四氢呋喃溶液进行排氧操作,之后依次加入三级胺和烯丙基取代的2-碘代芳香胺,最后在20~30℃下加入去离子水,得到混合体系A。
优选的,步骤1中所述的烯丙基取代的2-碘代芳香胺按如下方式得到,
碘代芳香胺在碳酸钾的DMSO溶液中或氢氧化钠的DMSO溶液中,按如下通式在20~30℃下反应2~36h,之后分离所得反应液中的产物,得到烯丙基取代的2-碘代芳香胺,
其中的X,Y均为氯、溴或碘。
进一步,步骤1中的R1基团为氢、直链或支链C1~C40烃基、取代的C5~C60或未取代的C5~C60、直链或支链的C1~C40烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基、醛基、乙酰基、酯基、三氟甲基或三氟甲氧基;
R2基团为直链或支链C1~C40烃基或乙酰基;
R3基团为氢、直链或支链C1~C40烃基、取代的C5~C60或未取代的C5~C60、氰基、醛基、酯基,以及直链或支链C1~C4烷氧基;
R4和R5基团均为氢、直链或支链C1~C40烃基、取代的C5~C60或未取代的C5~C60、氰基、酯基、醛基以及直链或支链C1~C4烷氧基;
上述的酯基的结构简式为-COOR6,R6为直链或支链C1~C4烷基。
优选的,所述的方法得到的1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的总收率为51%~85%。
一种由上述任意一项所述的1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法得到的1,3-二取代的吲哚啉的衍生物。
与现有技术相比,本发明具有以下有益的技术效果:
本发明1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法,以工业上非常易得的烯丙基取代的2-碘代芳香胺作为反应原料,水作为质子供体,在碘化钐的引发下和三级胺的催化作用下,在四氢呋喃中通过自由基环化,在温和的条件下仅一步即可得到1,3-二取代的吲哚啉的衍生物;使用的原料简单、来源广泛,所使用引发剂碘化钐、添加剂三级胺价格较为便宜,反应速度快,条件温和,制备方法更加优越,得到的1,3-二取代的吲哚啉的衍生物可广泛应用于医药、农药等工业领域。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物的核磁氢谱谱图。
图2为本发明实施例1所得产物的核磁碳谱谱图。
图3为本发明实施例2所得产物的核磁氢谱谱图。
图4为本发明实施例2所得产物的核磁碳谱谱图。
图5为本发明实施例3所得产物的核磁氢谱谱图。
图6为本发明实施例3所得产物的核磁碳谱谱图。
图7为本发明实施例4所得产物的核磁氢谱谱图。
图8为本发明实施例4所得产物的核磁碳谱谱图。
图9为本发明实施例5所得产物的核磁氢谱谱图。
图10为本发明实施例5所得产物的核磁碳谱谱图。
图11为本发明实施例6所得产物的核磁氢谱谱图。
图12为本发明实施例6所得产物的核磁碳谱谱图。
图13为本发明实施例7所得产物的核磁氢谱谱图。
图14为本发明实施例7所得产物的核磁碳谱谱图。
图15为本发明实施例8所得产物的核磁氢谱谱图。
图16为本发明实施例8所得产物的核磁碳谱谱图。
图17为本发明实施例9所得产物的核磁氢谱谱图。
图18为本发明实施例9所得产物的核磁碳谱谱图。
图19为本发明实施例10所得产物的核磁氢谱谱图。
图20为本发明实施例10所得产物的核磁碳谱谱图。
图21为本发明实施例11所得产物的核磁氢谱谱图。
图22为本发明实施例11所得产物的核磁碳谱谱图。
图23为本发明实施例12所得产物的核磁氢谱谱图。
图24为本发明实施例12所得产物的核磁碳谱谱图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明,所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明从碘代芳香胺出发,首先通过取代反应合成烯丙基取代的2-碘代芳香胺,进而以碘化钐作为自由基引发剂,水作为质子供体,在三级胺存在条件下,通过自由基引发的环化,实现温和条件下1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的合成,具体按照以下通式进行,
式中:
R1基团主要选自五种,第一种是氢,第二种是直链或支链C1~C40烃基,常用的有直链或支链C1~C8烷基,具体可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基,第三种是取代的或未取代的C5~C60,常用的有C5~C20芳香基团,具体可以是苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、呋喃基或吡啶基;第四种是直链或支链的C1~C40烷氧基,常用的有C1~C8烷氧基,具体可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基苯或正丁氧基,第五种是卤素,具体可以是氟、氯或溴;此外还有硝基、氨基、氰基、醛基、乙酰基、酯基、三氟甲基或三氟甲氧基;
R2基团选自直链或支链C1~C40烃基,常用的有直链或支链C1~C8烷基,具体可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基;此外还有乙酰基;
R3基团选自三种,第一种是氢,第二种是直链或支链C1~C40烃基,常用的有直链或支链C1~C8烷基,具体可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基,第三种是取代的或未取代的C5~C60,常用的有C5~C20芳香基团,常用的有苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、呋喃基或吡啶基;此外还有氰基、醛基或酯基,以及直链或支链C1~C4烷氧基;
R4和R5基团均选自三种,第一种是氢,常用的有直链或支链C1~C40烃基,其中有直链或支链C1~C8烷基,具体可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基,第三种是取代的或未取代的C5~C60,常用的有C5~C20芳香基团,具体可以是苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、呋喃基或吡啶基;此外还有氰基、醛基或酯基,以及直链或支链C1~C4烷氧基;
上述中酯基的结构简式为-COOR6,其中R6为直链或支链C1~C4烷基,选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
X,Y均独自选自氯、溴或碘中的一种。
具体地包括以下步骤,
步骤1,通过取代反应得到烯丙基取代的2-碘代芳香胺化合物;
步骤2,按(1~3):(2~10):1:(3~8)的摩尔比例,将SmI2的四氢呋喃溶液首先加入反应管中,惰性气体保护下加入三级胺和烯丙基取代的2-碘代芳香胺原料,最后在室温下加入去离子水,具体可以是20~30℃,搅拌0.5~20min以加快反应,之后继续加去离子水猝灭反应,之后一次萃取、分液,进而柱层析分离即可得到目标产物。
步骤1,取代反应合成烯丙基取代的2-碘代芳香胺采用现有的方法,大量应用于医药和农药等行业,因而在工业生产方面有重要的应用前景,可以采用常用的碱性条件下的取代方法,例如,在碳酸钾或氢氧化钠的DMSO溶液中,由碘代芳香胺与含烯丙基的卤代烃室温下反应2~36小时,具体可以是20~30℃;
步骤2中,三级胺作为催化剂,选自下列化合物中的一种或多种:三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三苯胺、三苄胺和二异丙基乙胺。
本发明的制备可进一步用代表性化合物的制备过程进行体现。
实施例1:从2-碘代苯胺出发,合成1,3-二甲基吲哚啉
将2-碘苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加碘甲烷(CH3I,1.42克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加烯丙基溴(1.21克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-甲基-N-烯丙基-2-碘苯胺粗产物(2.42克),该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下排除氧气,依次加入三乙胺(5.05克)以及N-甲基-N-烯丙基-2-碘苯胺(2.42克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到1,3-二甲基吲哚啉(1.24克,总收率为84%)。
结合图1和图2中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-7.05(m,2H),6.74–6.69(m,1H),6.52-6.49(m,1H),3.54(t,J=9.6Hz,1H),3.35-3.22(m,1H),2.83-2.75(m,4H),1.32(d,J=6.8Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ152.7,135.0,127.2,122.6,117.6,107.0,63.9,35.9,35.1,18.0.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物1,3-二甲基吲哚啉。
实施例2:从2-碘苯胺出发,合成N-乙酰基-3-甲基吲哚啉
将2-碘苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加烯丙基溴(1.21克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘苯胺(2.77克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘苯胺粗品(2.77克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3-甲基吲哚啉(1.49克,总收率为85%)。
结合图3和图4中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=8.1Hz,1H),7.29–7.18(m,2H),7.10-7.04(1H),4.23(t,J=9.6Hz,1H),3.63-3.49(m,2H),2.25(s,3H),1.39(d,J=6.8Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,142.4,136.4,127.8,123.8,123.4,116.9,57.0,34.8,24.3,20.4.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3-甲基吲哚啉。
实施例3:从2-碘苯胺出发,合成N-乙酰基-3,5-二甲基吲哚啉
将2-碘-4-甲基苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加烯丙基溴(1.21克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-4-甲基苯胺(3.03克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-4-甲基苯胺粗品(3.03克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3,5-二甲基吲哚啉(1.56克,总收率为83%)。
结合图5和图6中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.00(d,J=6.6Hz,1H),6.96(s,1H),4.18(t,J=9.7Hz,1H),3.55(dd,J=10.0,6.7Hz,1H),3.45(m,1H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.34(d,J=6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,140.1,136.4,133.3,128.2,124.0,116.6,57.1,34.7,24.1,21.0,20.2.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3,5-二甲基吲哚啉。
实施例4:从2-碘-5-甲基苯胺出发,合成N-乙酰基-3,6-二甲基吲哚啉
将2-碘苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加烯丙基溴(1.21克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-5-甲基苯胺(2.98克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-5-甲基苯胺粗品(2.98克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3,6-二甲基吲哚啉(1.48克,总收率为78%)。
结合图7和图8中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.85(dd,J=7.6,0.7Hz,1H),4.19(t,J=9.7Hz,1H),3.56(dd,J=10.0,6.7Hz,1H),3.45(m,1H),2.34(s,3H),2.21(s,3H),1.33(d,J=6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,142.5,137.7,133.5,124.4,123.0,117.6,57.3,34.4,24.2,21.6,20.4.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3,6-二甲基吲哚啉。
实施例5:从2-碘苯胺出发,合成N-乙酰基-3-甲基-6-氟吲哚啉
将2-碘-5-氟苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加烯丙基溴(1.21克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-5-氟苯胺(3.01克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-5-氟苯胺粗品(3.01克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3-甲基-6-氟吲哚啉(1.64克,总收率为85%)。
结合图9和图10中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J=8.7,4.9Hz,1H),6.84–6.75(m,2H),4.16(t,J=9.8Hz,1H),3.53(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),3.47–3.36(m,1H),2.14(s,3H),1.28(d,J=6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,159.5(d,J=241.8Hz),138.5,138.3,117.7(d,J=7.9Hz),113.9(d,J=22.6Hz),110.6(d,J=23.9Hz),57.1,34.8,23.9,20.0.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3-甲基-6-氟吲哚啉。
实施例6:从2-碘苯胺出发,合成N-乙酰基-3-甲基-5-氯吲哚啉
将2-碘-4-氯苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加烯丙基溴(1.21克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-4-氯苯胺(3.17克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-4-氯苯胺粗品(3.17克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3-甲基-5-氯吲哚啉(1.56克,总收率为74%)。
结合图11和图12中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J=8.6Hz,1H),7.15(ddd,J=8.6,2.2,0.7Hz,1H),7.10(s,1H),4.21(t,J=9.8Hz,1H),3.58(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),3.47(m,1H),2.20(s,3H),1.34(d,J=6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,141.0,138.2,128.5,127.6,123.6,117.8,57.0,34.6,24.1,20.1.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3-甲基-5-氯吲哚啉。
实施例7:从2-碘苯胺出发,合成N-乙酰基-3-甲基-6-氯吲哚啉
将2-碘-6-氯苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加烯丙基溴(1.21克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-5-氯苯胺(2.99克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-5-氯苯胺粗品(2.99克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3-甲基-6-氯吲哚啉(1.49克,总收率为71%)。
结合图13和图14中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=1.7Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),4.22(t,J=9.8Hz,1H),3.59(dd,J=10.1,6.7Hz,1H),3.51–3.41(m,1H),2.21(s,3H),1.34(d,J=6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,143.4,134.8,133.2,124.0,123.6,117.1,57.3,34.4,24.1,20.3.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3-甲基-6-氯吲哚啉。
实施例8:从2-碘-4-氰基苯胺出发,合成N-乙酰基-3-甲基-5-氰基吲哚啉
将2-碘苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加烯丙基溴(1.21克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-4-氰基苯胺(2.87克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-4-氰基苯胺粗品(2.87克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3-甲基-5-氰基吲哚啉(1.38克,总收率为69%)。
结合图15和图16中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=8.5Hz,1H),7.51(ddd,J=8.4,1.7,0.6Hz,1H),7.41(s,1H),4.28(t,J=9.9Hz,1H),3.66(dd,J=10.2,6.7Hz,1H),3.54(m,1H),2.25(s,3H),1.38(d,J=6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,146.1,137.3,132.9,127.1,119.3,117.1,106.5,57.0,34.4,24.3,20.2.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3-甲基-5-氰基吲哚啉。
实施例9:从2-碘-4-硝基苯胺出发,合成N-乙酰基-3-甲基-5-硝基吲哚啉
将2-碘苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加烯丙基溴(1.21克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-4-硝基苯胺(2.69克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及N-乙酰基-N-烯丙基-2-碘-4-硝基苯胺粗品(2.69克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3-甲基-5-硝基吲哚啉(1.12克,总收率为51%)。
结合图17和图18中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=10.3Hz,1H),8.14(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),8.03(s,1H),4.35(t,J=9.9Hz,1H),3.72(dd,J=10.3,6.8Hz,1H),3.58(m,1H),2.28(s,3H),1.43(d,J=6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,147.8,143.7,137.6,124.8,119.3,116.2,57.5,34.3,24.3,20.2.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3-甲基-5-硝基吲哚啉。
实施例10:从3-碘-4-氨基苯甲酸乙酯出发,合成N-乙酰基-3-甲基吲哚啉-5-甲酸乙酯
将2-碘苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加烯丙基溴(1.21克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得3-碘-4-(N-乙酰基-N-烯丙基)氨基苯甲酸乙酯(3.45克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及3-碘-4-(N-乙酰基-N-烯丙基)氨基苯甲酸乙酯粗品(3.45克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3-甲基吲哚啉-5-甲酸乙酯(1.53克,总收率为62%)。
结合图19和图20中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=8.5Hz,1H),7.93(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.83(s,1H),4.40–4.32(m,2H),4.27(t,J=9.8Hz,1H),3.64(dd,J=10.0,6.8Hz,1H),3.58–3.47(m,1H),2.24(s,3H),1.42–1.35(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,166.4,146.2,136.5,130.3,125.7,124.8,116.1,60.8,57.3,34.4,24.3,20.3,14.4.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3-甲基吲哚啉-5-甲酸乙酯。
实施例11:从2-碘苯胺出发,合成N-乙酰基-3-乙基吲哚啉
将2-碘苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加1-溴-2-丁烯(1.35克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-(but-2-en-1-yl)-N-(2-iodophenyl)acetamide(2.85克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及N-(but-2-en-1-yl)-N-(2-iodophenyl)acetamide粗品(2.85克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3-乙基吲哚啉(1.15克,总收率为61%)。
结合图21和图22中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.17–7.03(m,2H),6.96(t,J=7.4Hz,1H),4.08(t,J=9.9Hz,1H),3.61(dd,J=10.3,5.9Hz,1H),3.32–3.23(m,1H),2.17(s,3H),1.84–1.73(m,1H),1.58–1.46(m,1H),0.92(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,142.7,135.0,127.8,123.8,123.6,116.9,54.7,41.5,28.1,24.3,11.2.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3-乙基吲哚啉。
实施例12:从2-碘苯胺出发,合成N-乙酰基-3-异丙基吲哚啉
将2-碘苯胺(2.19克),碳酸钾(2.76克),二甲基亚砜(DMSO,50毫升)加入圆底烧瓶中,冰浴下缓慢滴加乙酰氯(AcCl,785毫克),滴加完毕,撤去冰浴,将所得的混合体系升至室温,继续搅拌12小时;之后继续冰浴下滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯(1.49克),滴加完毕,室温反应16小时后,加去离子水(50毫升)猝灭反应,使用50毫升的乙醚萃取3次,合并有机相,在旋转蒸发仪上减压除去溶剂得N-(2-iodophenyl)-N-(3-methylbut-2-en-1-yl)acetamide(2.83克)粗品,该产品无需进一步纯化即可进行下一步反应;
首先将SmI2(0.1摩尔/升四氢呋喃溶液,120毫升)加入反应管中,氮气保护下依次加入三乙胺(5.05克)以及N-(2-iodophenyl)-N-(3-methylbut-2-en-1-yl)acetamide粗品(2.83克),最后在室温下将去离子水(100毫克)缓慢加入,搅拌1分钟后加去离子水(10毫升)猝灭反应,在旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂四氢呋喃,之后依次用50毫升的乙醚萃取3次并分液,进而柱层析分离即可得到N-乙酰基-3-异丙基吲哚啉(1.06克,总收率为52%)。
结合图23和图24中的核磁氢谱及碳谱谱图,图中的信息如下,
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=8.1Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),6.95(td,J=7.5,1.0Hz,1H),3.93(t,J=10.2Hz,1H),3.72(dd,J=10.6,5.0Hz,1H),3.27(dt,J=9.4,4.6Hz,1H),2.16(s,3H),2.03–1.94(m,1H),0.91(d,J=6.9Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,143.2,133.7,127.8,124.3,123.4,116.8,51.2,47.0,31.9,24.3,20.0,17.3.
因此,利用本发明的方案可以顺利制备目标化合物N-乙酰基-3-异丙基吲哚啉。
经验证,本发明在制备1,3-二取代的吲哚啉的衍生物时,若将其他以上列举的化合物,通过所述步骤的其他摩尔比例与温度、时间,得到的1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的总收率仍为51%~85%。
Claims (9)
1.一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤,
步骤1,按(1~3):(2~10):1:(3~8)的摩尔比例,在无氧的环境下,将SmI2、三级胺、烯丙基取代的2-碘代芳香胺和去离子水溶解在四氢呋喃中,得到混合体系A;
步骤2,将混合体系A在20~30℃下反应0.5~20min,将所得的反应液中的有机溶剂和副产物去除后,得到1,3-二取代的吲哚啉的衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法,其特征在于,步骤1中所述的三级胺为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三苯胺、三苄胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法,其特征在于,步骤2中所述的混合体系A边搅拌边反应。
4.根据权利要求1所述的一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法,其特征在于,步骤2中先将反应液用去离子水猝灭反应后减压处理,再将所得的混合体系用乙醚萃取并分液,得到混合物A,将混合物A进行柱层析,得到1,3-二取代的吲哚啉的衍生物。
5.根据权利要求1所述的一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法,其特征在于,步骤1中,先对SmI2的四氢呋喃溶液进行排氧操作,之后依次加入三级胺和烯丙基取代的2-碘代芳香胺,最后在20~30℃下加入去离子水,得到混合体系A。
7.根据权利要求6所述的一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法,其特征在于,步骤1中的R1基团为氢、直链或支链C1~C40烃基、取代的C5~C60或未取代的C5~C60、直链或支链的C1~C40烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基、醛基、乙酰基、酯基、三氟甲基或三氟甲氧基;
R2基团为直链或支链C1~C40烃基或乙酰基;
R3基团为氢、直链或支链C1~C40烃基、取代的C5~C60或未取代的C5~C60、氰基、醛基、酯基,以及直链或支链C1~C4烷氧基;
R4和R5基团均为氢、直链或支链C1~C40烃基、取代的C5~C60或未取代的C5~C60、氰基、酯基、醛基以及直链或支链C1~C4烷氧基;
上述的酯基的结构简式为-COOR6,R6为直链或支链C1~C4烷基。
8.根据权利要求1所述的一种1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法,其特征在于,所述的方法得到的1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的总收率为51%~85%。
9.一种由权利要求1~8中任意一项所述的1,3-二取代的吲哚啉的衍生物的制备方法得到的1,3-二取代的吲哚啉的衍生物。
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