CN110799830A - 正交多生物感测和成像系统 - Google Patents

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Abstract

为了形成可以在培养器内操作的单一混合生物感测成像系统，结构和方法旨在将模块化和可移动的生物传感器以及生物相容性界面放置在3D透明测试井中，该3D透明测试井包含生物样本。该技术支持在与分析物交互时或在进展期间，活细胞或细胞簇的多个同时的参数和功能的连续监测，诸如细胞配体、理化生物标志物、表型和/或细胞外成分的变更。提出了从2D和3D生物样本中捕获和分析直接正交信息的方法，其有助于生成新的见解。

Description

正交多生物感测和成像系统
相关申请的交叉引用
本专利申请根据35U.S.C 119(e)要求以下共同待决的美国临时专利申请的优先权：于2017年4月27日提交的题为“INTEGRATED POLYBIOSENSORS AND SYSTEMS”的申请序列号为62/491,090的美国临时专利申请、于2017年8月18日提交的题为“METHODS OFMONITORING BIOLOGICAL SAMPLES PROPERTIES”的申请序列号为62/547,573的美国临时专利申请、于2017年8月18日提交的题为“OPTICAL SYSTEM FOR MONITORING BIOLOGICALSAMPLES”的申请序列号为62/554,617的美国临时专利申请、以及于2017年11月8日提交的题为“METHODS FOR DELIVERY AND EXTRACTION OF FLUIDS FROM WELLS”的申请序列号为62/583,387的美国临时专利申请，所有这些申请以整体内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及生物传感器、生物相容性接口和生物仪器领域。更具体地，本发明涉及使用混合接口和生物感测成像系统来托管(host)、分析、操纵和整合来自生物样本的正交信息的系统和方法。耦合多种转导方法可以提供来自样本的附加和/或互补的正交(即，独立、不引起干扰的)数据，并且可以提高结果的置信度。
背景技术
技术能够感测和跟踪与相同的(多个)细胞和其他(多个)生物样本相关联的多个理化参数和功能。现有技术需要对处于分开环境中的、相关但是是不同的样本的、且随着时间连续的各种理化参数和的功能的感测。这样的限制可能不利于随着时间连续地测量改变的特性，或者不利于在诸如从正常状态到疾病状态的细胞进展、或者在细胞随着时间对药物、探针或毒素的反应等过程期间，解卷曲(deconvolute)与其他样本行为不同的亚群体的功能。传感器在包含生物样本的2D和3D透明测试井(well)中。传感器支持在细胞进展期间、在从正常阶段转变到疾病阶段期间或者在与诸如药物的分析物交互时，对活细胞以及细胞配体、理化生物标志物、表型、功能和/或细胞外成分的变化连续的监测。
附图说明
参考附图描述了数个示例实施例，其中相似的组件被提供有相似的附图标记。示例实施例旨在说明而不是限制本发明。附图包括以下各图：
图1示出了根据一些实施例的示例性实现中的生物感测成像系统的概念图。
图2示出了根据一些实施例的载物片的俯视图。
图3示出了图2中的载物片的分解图。
图4示出了根据一些实施例的应用于单个井的生物感测成像系统的剖面侧视图。
图5示出了根据其他实施例的应用于单个井的生物感测成像系统的剖面侧视图。
图6示出了根据一些实施例的具有被附接到内表面的电极的井侧壁的剖面侧视图。
图7示出了具有图6的电极的井侧壁的背侧视图。
图8示出了到井侧壁的声传感器的示例性应用。
图9示出了根据一个实施例的井的周边部分的剖面侧视图，该井具有用于照射传感器点的路由(routing)光学件。
图10示出了根据一个实施例的相邻井的一部分的剖面侧视图，该相邻井具有用于照射传感器点的路由光学件。
图11示出了根据一个实施例的井的周边部分的剖面侧视图，该具有用于通过井侧壁来照射井的路由光学件。
图12示出了根据一些实施例的在井内的特定位置点的高热学传导材料的示例性放置。
图13示出了根据一些实施例的光学系统的概念图。
图14示出了根据一些实施例的被包括在光学系统内的电子电路系统的示意性框图。
图15示出了根据一些实施例的具有流体通道的井侧壁的剖面侧视图。
图16示出了图15的井侧壁的前视图，其中该前视图是以从井的内部的视角。
图17示出了图15的井侧壁的俯视图。
图18示出了具有备选形状的流体通道路径的图15的井侧壁的前视图。
图19示出了具有四个井侧壁的井的俯视图，该四个井侧壁中的两个井侧壁被配置有流体通道。
图20示出了具有类似于图19的八个井和流体通道的示例性载物片的俯视图。
图21示出了根据一些实施例的具有被路由到井侧壁顶部表面的流体通道的井侧壁的剖面侧视图。
图22示出了图21的井侧壁的俯视图。
图23示出了具有四个井侧壁的井的俯视图，该四个井侧壁中的两个井侧壁被配置有自上而下通路的流体通道。
图24示出了具有类似于图23的八个井和流体通道的示例性载物片的俯视图。
图25示出了类似于图24的示例性载物片的俯视图，但是每个井只有一个井侧壁具有流体通道。
图26示出了根据一些实施例的化学传感器阵列的剖面侧视图。
图27示出了根据其他实施例的化学传感器阵列的剖面侧视图。
图28示出了根据另一些其他实施例的化学传感器阵列。
图29示出了根据一些实施例的化学传感器阵列的剖面侧视图，该化学传感器阵列具有利用阶梯状厚度来形成的保护容器。
图30示出了根据一些实施例的化学传感器阵列的剖面侧视图，该化学传感器阵列具有利用锥形厚度来形成的保护容器。
图31示出了根据一些实施例的具有插入物的井的透视图，该插入物被配置为用于引导分子和生物样本的递送。
图32示出了图31的插入物，其中细胞通过选择的开口。
图33示出了根据一些实施例的被定位在井内的插入物的剖面侧视图。图34示出了根据其他实施例的被定位在井内的插入物的剖面侧视图。
图35示出了根据一些实施例的被耦合到插入物的盖结构的剖面侧视图。
图36示出了根据一些实施例的插入物的俯视图。
图37示出了具有备选形状的截面的插入物。
图38示出了具有各种不同配置的单个片状物(flap)的前视图。
图39示出了图37的插入物的俯视图，其中片状物被向下推动以插入井中。
图40示出了具有孔的各种片状物。
图41示出了根据一些实施例的被配置为形成多个分隔物的插入物的俯视图。
图42示出了根据其他实施例的被配置为形成多个分隔物的插入物的俯视图。
图43示出了配置为选择性地访问八个不同传感器的示例性多路复用器电路系统。
图44示出了图43的多路复用器电路系统中的两个多路复用器电路的实现。
图45示出了针对图44所示的两个块符号的简化块符号。
图46示出了被配置为被附接到八个井或微型井中的传感器的多路复用器电路的示例性框图。
图47示出了被配置为以9×9井或微型井配置被附接到传感器的多路复用器电路的示例性框图。
图48示出了根据一些实施例的被配置为形成多个分隔物的另一插入物的俯视图。
图49示出了沿着图48中的线A-A'的插入物242的放大横截面图。
图50A和50B示出了根据一些实施例的根据混合方式被配置的插入物。图51示出了通过盖而被带入到井中的插入物概念。
图52示出了示例性算法/策略的概念图。
图53示出了所测量的来自不同细胞类型的正交参数的一个示例。
具体实施方式
本申请的实施例涉及生物感测成像系统。本领域普通技术人员将认识到，以下对生物感测成像系统的详细描述仅是说明性的，而绝非旨在进行限制。对于受益于本公开的本领域技术人员来说，生物感测成像系统的其他实施例将是容易地被想到的。
现在将详细参考附图中所示的生物感测成像系统的实现。在整个附图和以下详细描述中将使用相同的附图标记来指代相同或相似的组件。为了清楚起见，没有示出和描述本文中描述的实现的所有例行特征。当然，应当理解，在开发任何这样的实际实现时，必须做出很多特定于实现的决策，以实现开发人员的特定目标，诸如遵守应用和业务相关约束，并且这些特定目标从一个实现到另一实现、从一个开发者到另一开发者而有所不同。此外，将意识到，虽然这样的开发工作可能是复杂且耗时的，但是对于受益于本公开的本领域普通技术人员而言，仍将是工程的例行工作。
在本文档中，术语“生物感测成像系统”或“多感测成像”、“多模态感测和成像”以及“多感测和成像”可以互换使用。
生物感测成像系统能够无创且连续地跟踪生物样本的多个理化参数。生物感测成像系统和使用生物感测成像系统的方法实现了检测、监测和询问(interrogate)多重生物标志物的新方法。例如，新的多模态特征和时间/空间相关性可以被测量，其将以其他方式被静态和单个端点测量所遗漏，或者被分开的设备感测到的或在不同时间感测到的单模特征的总和所遗漏。固有的和/或外在的样本异质性可以被检测和预测。异质性和调控元件的比率可以被比较，以探索在深度上变化的模式。在一些实施例中，生物感测成像系统包括井(well)，每个井具有多种不同的传感器类型，并且生物感测成像系统还包括培养器友好型的读取器，用于对来自生物样本中理化和表型特性的连续且同时的捕获。生物感测成像系统支持在每个井内托管、分析和处理生物样本。在其他实施例中，每个井在相同时刻进行不同的感测。测量模态的一些示例包括但不限于电、光学、声学和化学。化学传感器的一些示例是传感器点和传感器箔，其测量化学分析物，并且在被暴露于不同分析物时产生(诸如，光学的或电的)信号。传感器的示例包括但不限于离子敏感的FET、化学敏感的FET或颜色改变的传感器。其他类型的传感器是浸没传感器，其通过有线或无线连接而被连接到化学读取器，并且测量井内部的化学分析物的改变。其他示例是从每个井中收集样本并且将样本发送到化学读取器以感测和分析化学变化的系统。这些传感器还可以被实现为被插入井中的插入物，或者它们可以被实现为落入井中的包(packet)，或者它们可以被打印在井表面的底部。当将这个概念扩展到多井实现时，不同的井可以具有相同的传感器功能，或者不同的井可以配备有不同的传感器类型。换言之，针对不同井的不同传感器类型的混合和匹配可以被应用。光学件或电子件用于测量不同井的传感器输出。
生物样本可以从受试者来获取。受试者可以是包含所表达的遗传物质的生物实体。生物实体可以是植物、动物或微生物，包括例如细菌、细菌质粒、病毒、真菌和原生动物。受试者可以是体内获取或体外培养的生物实体的组织、单个细胞、细胞簇及它们的后代。受试者可以是哺乳动物。哺乳动物可以是人类。生物样本可以是环境样本。环境样本的示例可以包括空气、水、土壤、农业或地质。
生物样本可以包含多个细胞。多个细胞可以以各种三维结构呈现。多个细胞可以是粘附的、悬置的或其组合。多个细胞可以彼此粘附或粘附于表面。细胞可以粘附于表面并且以单层、双层等形式呈现。
多个细胞可以是异质的或同质的。多个细胞最初可以是同质的，并且随着时间改变以变成异质的。多个细胞可以是异质的，并且异质性可以连同细胞的性质随着时间改变。可以随着时间改变的异质细胞群体的一个示例是癌细胞，其可以表现出异常的增殖或分化(例如，如在肿瘤生长或肿瘤转移中所表现的)。
生物样本可以是固体物质，诸如生物组织。生物组织可以包括多个细胞，诸如原代细胞、细胞系、悬置细胞、内皮细胞、成纤维细胞、星状细胞等。
生物样本可以是流体，诸如生物流体。生物流体可以包括与活的生物体相关联的任何流体。生物流体可以包括流体内的组分。例如，生物样本可以包括具有血液成分(诸如白细胞、红细胞、血小板等)的血液、以及其成分。生物样本可以包含细胞组分，包括例如生物分子和细胞内结构。生物分子的非限制性示例包括蛋白质、核酸、脂质、碳水化合物、激素、细胞外基质等。细胞内结构的非限制性示例包括细胞器，诸如囊泡、线粒体、溶酶体、中心体、外泌体等。生物样本可以包括体外模型，诸如诱导性多能干细胞(iPS)、球状体、类器官、体外受精样本(例如，卵子、精子、胚胎)或肿瘤模型。诸如组织的生物样本可以在三维环境中培养。生物样本可以包含非宿主组分，诸如细菌、病毒、真菌、酵母、线虫或其他微生物。
生物样本可以从受试者的任何解剖位置获取，诸如皮肤、心脏、肺、肾、呼气、骨髓、粪便、精液、阴道液、来源于肿瘤组织的组织液、乳房、胰腺、脑脊髓液、组织、咽喉拭子、活检、胎盘液、羊水、肝脏、肌肉、平滑肌、膀胱、胆囊、结肠、肠、脑、腔液、痰、脓、微生物群、胎粪、母乳、前列腺、食道、甲状腺、血清、唾液、尿液、胃液和消化液、眼泪、眼液、汗液、粘液、耳垢、油、腺分泌物、脊髓液、头发、指甲、皮肤细胞、血浆、鼻拭子或鼻咽洗液、脊髓液、脐带血、强积液(emphatic liquid)和/或其他排泄物或身体组织。
生物样本可以使用各种技术从受试者获取。直接从受试者获取生物样本的方法的非限制性示例包括：(例如，经由注射器或其他针头通过静脉或通过动脉)访问循环系统、收集分泌的生物样本(例如，粪便、尿液、痰、唾液等)、外科手术(例如，活检)、擦拭(例如，颊拭子、口咽拭子)、移液和呼吸。生物样本可以从期望生物样本所位于的受试者的任何解剖部分来获取。
生物样本可以被分析以检测单个分析物(例如，蛋白质或核酸)或多个分析物(例如，蛋白质和核酸)。多个分析物可以同时地或随后地被检测。分析物可以是细胞和/或非细胞分析物。细胞分析物的非限制性示例可以包括离子、质子、氧、肽、蛋白质、酶、外泌体或核酸分子。
生物样本的分析物可以通过标记分析物来检测。分析物可以与标记偶联用于由传感器的检测。标记可以是产出可检测信号的成分，该可检测信号指示分析物的存在或不存在。标记可以是直接可检测标记(例如，荧光标记)。荧光标记可以是任何荧光标记，诸如荧光标记(例如，荧光素、德克萨斯红、罗丹明、
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标记等)、荧光蛋白(例如，GFP、EGFP、YFP、RFP、CFP、樱桃、番茄橘子、以及其任何荧光衍生物)。标记可以是间接可检测标记(例如，结合对成员)。间接标记可以包括生物素(结合对成员)，其可以通过链霉亲和素(其自身可以直接或间接被标记)来结合。标记的非限制性示例包括：放射性标记(直接标记)(例如，3H、1251、35S、14C或32P)；酶(间接标记)(例如，过氧化物酶、碱性磷酸酶、半乳糖苷酶、荧光素酶、葡萄糖氧化酶等)；荧光蛋白(直接标记)(例如，GFP、RFP、YFP及其任何衍生物)；金属标记(直接标记)；比色标记；结合对成员；等等。结合对成员可以是指第一半部分和第二半部分中的一者，其中第一半部分和第二半部分彼此具有特异性结合亲和力。结合对的非限制性示例包括：抗原/抗体(例如，地高辛/抗-地高辛、二硝基苯基(DNP)/抗DNP、丹磺酰-X-抗丹磺酰、荧光素/抗荧光素、萤光黄/抗萤光黄、以及罗丹明抗罗丹明)、生物素/亲和素(或生物素/链霉亲和素)、以及钙调素结合蛋白(CBP)/钙调素。任何结合对成员可以适合用作间接可检测标记。
标记可以使用合适的检测方法来检测。例如，诸如线粒体的细胞成分可以用诸如荧光标记(例如，MitoSox Red染料)的直接可检测标记来标记。荧光标记可以使用光学测量模态来检测。在另一示例中，诸如蛋白质的细胞成分可以使用诸如抗原/抗体等结合成员对来检测。蛋白质可以与被标记的初级抗体或被标记的次级抗体接触，并且蛋白质与被标记的抗体的结合可以使用诸如化学模态的合适的方式来检测。化学模态可以检测与抗体偶联的酶(例如，过氧化物酶)的活性，其指示抗体与蛋白质的结合。
分析物可以使用无标签技术来检测。无标签检测可以例如使用无标记成像、传感器点、电、阻抗、光谱法、显微镜、生物分子交互、化学、电化学或声学测量来实现。
分析物可以是细胞成分，例如核酸分子、DNA或RNA。核酸分子可以与用于检测核酸分子的标签偶联。核酸分子可以在检测之前被处理。例如，核酸分子可以在检测之前被扩增。在这种情况下，随着核酸分子经历扩增，标记可以是可检测的。在另一实例中，诸如RNA等核酸分子可以被逆转录以便检测核酸分子。标记可以与核酸分子共价或非共价(例如，离子交互)地偶联。在一些情况下，与核酸分子偶联的标记可以是光学活性的染料(例如，荧光染料)。在一些情况下，标记可以是当与互补核酸分子杂交时具有光学活性的序列特异性寡核苷酸探针。在一些其他情况下，标记可以是放射性类。用于检测核酸分子的方法可以包括光学检测方法(例如，荧光法和紫外可见光吸收度)、光谱检测方法(例如，质谱法、核磁谐振(NMR)光谱法和红外光谱法)、静电检测方法(例如，诸如凝胶电泳的基于凝胶的技术)或电化学检测方法(例如，在对扩增产物进行高效液相色谱分离之后的扩增产物的电化学检测)。
模态可以基于检测方法来选择。例如，光学测量模态可以使用共焦显微镜模块，用于检测荧光标记。在另一示例中，阻抗测量模态可以使用用于测量电导率的模块以便确定阻抗的改变。化学测量模态可以使用化学反应的检测产物，诸如通过酶的底物转化。声学测量模态可以检测通过生物样本的声波的吸收和/或发射。
从使用一种或多种模态的检测方法所获取的信号可以由一个或多个传感器来测量。所测量的信号可以被组合或分开地分析，以生成针对诸如细胞群体等生物样本的资料。例如，来自光学测量模态的信号可以由传感器测量，以确定细胞群体的物理和/或化学资料。信号可以用于确定物理资料，诸如包括大小、形状、细胞成分等的形态学资料。信号可以用于确定化学资料，诸如分析物的浓度。
井可以容纳凝胶，例如3D层粘连蛋白丰富的凝胶，以促进在井内培养的细胞或其他生物样本的3D生长。每个井还可以容纳对要被分析的每个生物样本具有特异性的培养介质，并且提供例如用于培养每种样本类型的营养物质、血清和/或抗生素。
图1示出了根据一些实施例的示例性实现中的生物感测成像系统的概念图。生物感测成像系统10被配置为是可移除地可安装在培养器2的内部腔室4内。在一些实施例中，生物感测成像系统10被配置为被定位于内部腔室4内的架子6上。成像系统10耦合到外部电子设备8。在一些实施例中，培养器2包括接口(未示出)，该接口支持在培养器2内的设备(诸如生物感测成像系统10)与培养器2外部的设备(诸如外部电子设备8)之间的电和网络互连。在一些实施例中，外部电子设备8是主机处理设备，诸如计算机或服务器。在一些实施例中，放置有生物感测成像系统的培养器被替换为放置有载物片、或载物片和载物片支架的较小的培养器。在这种情况下，培养器可以包括CO2端口和用于控制温度和湿度的模块。较小的培养器由诸如玻璃或塑料等透明材料制成。
生物感测成像系统10将独立的一次性载物片与一次性或非一次性电子件相结合，每个电子件被配置用于在培养器内放置和连续使用。图2示出了根据一些实施例的载物片12的俯视图。图3示出了图2中的载物片12的分解图。载物片12包括被安装到底部基板16的井壁结构14。井壁结构14为多个井18提供侧壁结构。井可以被布置成各种图案和/或大小(例如直径和深度)。应当理解，图2所示的井配置仅用于示例性目的，并且很多备选配置还可以被想到。还应当理解，尽管图2所示的配置示出了具有相同大小和间隔的井，但是应当理解，载物片可以被配置为具有不同大小和图案的井。
每个井18的底部由底部基板16的对应部分形成。底部基板16包括针对每个井18的多个传感器、以及多路复用器电路系统20(诸如提供对传感器的访问的开关)。多路复用器电路系统20支持对单独的传感器和对应的传感器信号的选择性的访问。在一些实施例中，多路复用器电路系统20包括单独的可寻址选择线，用于选择性地访问来自每个单独的传感器的传感器信号。在一些实施例中，传感器信号由外部连接器22来发射以离开载物片。除了数据捕获和转移，载物片12还用于承载光、电(诸如阻抗)和声学激励。
载物片12包括光学透明区域，其使得每个井18能够被光学地询问。在一些实施例中，整个底部基板16是光学透明的。在一些实施例中，底部基板16的部分(例如在每个井下方的区域)是光学透明的，而底部基板16的其他部分(例如在井之间的区域)是光学不透明的。如下面更详细地描述的，载片12可以从井的顶部和底部中的任一者或两者而被光学地询问。
生物感测成像系统10还包括非一次性电子件，诸如图4中的非一次性电子件24。在一些实施例中，非一次性电子件被耦合到单个载物片。在其他实施例中，非一次性电子件被耦合到多个载物片。图1所示的生物感测成像系统10被配置有被耦合到多个载物片的非一次性电子件24。图4示出了根据一些实施例的被应用于单个井的生物感测成像系统的剖面侧视图。
生物感测成像系统的概念和功能在下面在单个井中上下文中进行描述。应当理解，概念和功能可以扩展，以同时应用于单个载物片内的所有井、以及多个载物片中的所有井。非一次性电子器件24被配置为执行井18的光学询问和相关数据捕获，以及提供用于使用电极的阻抗测量、以及使用被耦合到每个井的声学传感器的声学测量的电子电路系统。非一次性电子件24包括诸如读取器26、光学过滤器28、光学透镜30和相机32等组件。如下面更详细地示出和描述的，读取器还可以包括附加的控制和处理电路系统，诸如致动器和致动器控制电路系统、系统控制以及数据和图像处理器。尽管光学透镜30和相机32均被示出为单个光学组件，但是应当理解，光学透镜30和相机32旨在表示任何数目的光学组件，其被配置为从井18接收光，并且向相机内的成像传感器光学地发射所接收的光。过滤器28、光学透镜30和相机32被统称为成像单元。读取器26被电耦合到底部基板16的连接器22(图2)。在一些实施例中，读取器24包括弹簧针，该弹簧针被布置成与底部基板16上的连接器22相配合的。在这种情况下，连接器可以是平坦的接触垫(pad)。在其他实施例中，连接器22被配置为插头或其他类型的适配器，并且具有适当配置的适配器的连接线可以用于将连接器22连接到读取器24。
光源用于照射井18的内部，并且支持对被存储在其中的流体样本的光学询问。在一些实施例中，光源被定位于井的下方，被包括作为相机32的一部分。在其他实施例中，光源被定位于井18的上方，诸如图5中的被定位于井18的上方的光源42。
每个单独的井18由侧壁15和底壁17形成，以用于存储流体样本34。流体样本是凝胶、液体或包括待分析生物样本33的其他介质。尽管随后在下文中就细胞分析进行描述，但应当理解，其应用不限于细胞或细胞集落，并且通常适用于生物样本。侧壁15是井壁结构14的一部分(图3)，并且底壁17是底部基板16的一部分(图3)。液体和生物样本也可以以从盖上悬垂的滴状(未示出)来形成。
多个电极40被耦合到侧壁15和底壁17，其支持二维和三维阻抗测量。二维阻抗测量是指细胞作为单个层粘附到电极并且测量该电极处的阻抗。如果细胞结构没有被附接到电极，或者如果细胞结构被附接到电极、并且其厚度大于电极上单层细胞的厚度，则生物成像感测系统还具有测量阻抗的能力。在一些实施例中，如图4所示，电极40被嵌入在侧壁15和底壁17内。诸如导线或图案化迹线等导电互连件(未示出)将每个电极40连接到底部基板16的多路复用器电路系统20(图2)。导电互连件被嵌入在井壁结构14和底部基板16内。在其他实施例中，电极被附接到井侧壁的内部表面和井底壁的内部表面，其中内部表面是那些被暴露于井18的内部的表面。图6示出了根据一些实施例的井侧壁15的剖面侧视图，井侧壁15具有被附接到内部表面的电极40。导电互连件44连接到电极40中每个电极。在图6所示的示例性配置中，导电互连件44被定位于侧壁15内并且向下被路由到底部基板16(未示出)。图7示出了具有图6的电极40的井侧壁15的背侧视图。可以理解，导电互连件可以备选地诸如沿着井的内部表面而被路由。在一些实施例中，导电互连件是电传导性的线。应当理解，备选形式和材料可以被用于导电互连件。如本文中使用的，术语“导线”和“导电互连件”可互换使用，并且旨在传达电传导性路径的一般概念。
包括所有井侧壁15的井壁结构14以及包括用于每个井18的井底壁17的底部基板16彼此机械和电连接。在一些实施例中，导电互连件在井壁结构14和底部基板中的每一者的接口表面处作为接触垫终止。当彼此正确对准时，井壁结构14的接口表面上的接触垫与底部基板的接口表面上的对应的接触垫对准。在一些实施例中，导电环氧树脂或压敏焊料材料被用于连接对应的接触垫。应当理解，备选的连接技术，包括但不限于负载有弹簧的连接器可以被利用。在一些实施例中，生物相容性粘附性材料提供在这两者之间的必要的密封。粘附性材料具有两种功能。一种功能是为井壁结构/背平板结构提供机械刚度。第二功能是提供密封功能以避免井内液体的泄漏。可以理解，井壁结构14和底部基板16可以使用其他传统的附接技术来附接，传统的附接技术包括但不限于将每一者的接触表面与另一者热接合。在其他实施例中，井壁结构14和底部基板16是其内被嵌入有导电互连件的单个集成单元。
该电极被配置为具有到井的内容物的适当的电接口。该适当的接口是电容性的和非欧姆性的。电极由具有生物相容性的材料组成，并且该材料与井中的流体样本没有任何化学反应。这种非欧姆特性通常表示为双层电容器(C-dbl)。
该电极的目的是测量在由多路复用器电路系统选择的任何选定的电极对之间呈现的阻抗。电极对之间的场线穿过井中的细胞。细胞的阻抗影响所测量的整体阻抗。通过将电极添加到井的侧壁以及底壁，可以被测量的场线的数目增加。增加可测量场线的数目使得能够更好地表征细胞阻抗，其中多个不同的测量的磁场线被使用以测量细胞阻抗。在一些实施例中，电极由金(Au)或氧化铟锡(ITO)制成。可以理解，电极可以由生物相容的备选的电传导性材料制成。相似的材料可以用于从每个电极到井边缘的导电互连件。不同的材料可以被用于电极和导电互连件。例如，电极可以由Au制成，而导电互连件由ITO制成，ITO是透明的并且因此不会干扰井内部的光学询问。在一些实施例中，导电互连件具有外部绝缘层以减少来自该路由层的对阻抗测量的干扰。如果绝缘层被省略，阻抗测量仍然可以被获取，但其值与使用绝缘导电互连件所获取的测量不同。这两种方法均产生有效的测量。
电极的相对位置和几何形状可以变化。在一些实施例中，电极以条带形式被布置，该条带相对于侧壁或底壁的平面内部表面沿着X或Y方向中的一者横穿。这种方法的优点是，路由的多路复用量被最小化。用于阻抗测量的信号耦合量被最大化，但空间分辨率相对较差。在其他实施例中，电极以正方形、八边形或六边形垫的形式被布置在井侧壁和/或底壁上。这种方法的优点是，各种垫可以被选择以便得到在xy域中阻抗的更好的测量。不利的一面是，电连接的数目更多，并且这些信号的路由是更困难的。垫的数目是另一设计考量。垫数越多，空间分辨率越好。同时，垫越多，路由挑战就越大。垫的空间分布是另一设计考量。在一些实施例中，相比于井的外围处，更高密度的垫被定位在井的中心处或其附近。这样的配置对于预期条件是有益的，在预期条件中，细胞最有可能被放置靠近井的中心。应当理解，备选的空间分布和密度考量也被考虑。
导电互连件或布线用于将电极电连接到读取器。如前所述，布线可以将电极连接到底部基板16的多路复用器电路系统，并且多路复用器电路系统又电连接到读取器。在这样的实施例中，导线可以延伸到井结构外并且最终被连接到多路复用器电路系统。这种路由可以以各种方式中的任何一种来提供。该路由可以延伸超出井壁内部表面，并且然后可以通过通孔被连接到载物片的底部。备选地，布线可以在井壁的下方终止，并且可以通过通孔连接到载物片的底部。仍然备选地，布线可以延伸超出井壁，并且在外部表面上具有垫，使得被夹持的设备可以连接到这些垫。被夹持的设备可以包括用于连接到底部基板的导电互连件、或用于直接连接到读取器的导电互连件。应当理解，存在备选的路由路径，用于通过载物片的壁结构来配置导电互连件。
多路复用器电路系统20用于在不同的导电互连件之间进行选择，并且减少到读取器的连接数目。在没有多路复用的情况下，导线可以直接连接到读取器。
再次参考图4，底壁17还可以包括诸如压电接收器的一个或多个声学传感器，其与压电超声发射器和压电膜结合使用。一个或多个声学换能器(发射器)和接收器，其被统称为声学传感器，其可以如图8的顶部图所示被安装在每个井的侧壁上，或者其可以如下所详细描述的被插入到壁。另外，声学传感器被安装在井的底表面上以防止遮挡光学件，但是是以稀疏方式被安装。诸如材料刚度等机械性能也可以使用声学传感器基于声波的传播时间和已知的环境刚度来测量。图8的中间图示出了针对声波在井的同一侧的声学传感器之间来回传播的传播时间的测量，而图8的底部图示出了针对声波从井的一侧传播到另一相对侧的传播时间的测量。
底壁17包括诸如珀耳帖元件的热学元件36，用于控制放置在井18内的流体样本的温度。每个热学元件36电连接到读取器26。热学元件36可以由读取器26中的控制电路系统中的控制电路系统、或电连接到生物感测成像系统10的外部控制和处理系统中的控制电路系统来控制。
底壁17还可以包括用于测量井18内的温度的一个或多个温度传感器(未示出)。温度传感器可以是工业上常用的类型(基于半导体的、热敏电阻等)。温度传感器可以经由电信号来询问。用于温度传感器的相关联的布线可以类似于用于电极的布线。备选地，温度传感器可以是光学地被询问的类型。存在可以被使用的、颜色随温度变化的材料。这些温度传感器点可以被打印在井的底表面上，并且它们的颜色可以由成像单元来测量。在使用基于光学的温度传感器点的情况下，校准点还可以被打印，校准点的颜色对应于不同的温度，但是它们的颜色是固定的(即，独立于温度)。这使得能够相对于已知的颜色响应来校准温度传感器。
再次参考图4，指示器38被定位于底壁17的内部表面上。指示器38用于化学感测。指示器38是用于测量井18内的化学成分的化学检测器。存在多个用例，对于该多个用例而言，这是很重要的。细胞是活的生物体，并且从化学角度来修改其环境。能够测量由这些细胞引起的化学性质(chemistry)中的改变是重要的。待测量的化学性质可以包括但不限于pH、O2、CO2、细胞代谢产物、活性氧类(ROS)、糖和葡萄糖、脂肪和其他相关化学性质，诸如分泌的糖胺聚糖和外泌体。例如，存在化学检测器，其成分被调节用于检测pH，其他化学检测器被调节以检测O2，而又一些其他化学检测器被调节以检测CO2。应当理解，化学传感器可以与对要被测量的其他感兴趣的化学参数敏感的不同化学性质和成分一起使用。例如pH值的每种类型的化学检测器可以进一步被定制，以使得其颜色响应对于给定的pH范围是最佳的。例如，一个化学检测器在7到8的pH范围内可能具有最高敏感度或响应，而另一化学检测器在6到7的pH范围内可能具有最高敏感度或响应。以这种方式，一组化学检测器可以被使用，该一组化学检测器针对给定化学性质C(i，j)(i＝l至n)和特定浓度范围(j＝l至m)而被调节。除了上面提到的类型的化学检测器，特定化学检测器可以被设置以检测其他分泌组。监测多种代谢物和/或分泌组并不是简单地扩展单个分析物检测的问题，它们是相互依赖的并且在某些情况下是依赖菌落的。
在一些实施例中，指示器38是用于测量流体样本中的离子浓度的ISFET(离子感测场效应晶体管)。从ISFET输出的电信号可以被转变为pH测量值。在其他实施例中，指示器38是化学传感器点，它们的颜色基于它们所暴露于的化学性质而改变。化学传感器点可以被光学地询问。与上述类似，每个化学传感器点可以针对一种化学类型的敏感度和特定浓度范围来调节。这些化学传感器点可以被打印在井的底面上，并且它们的颜色可以由成像单元来测量。校准化学传感器点可以被使用，校准化学传感器点的颜色对应于不同的化学性质和浓度，但它们的颜色是固定的。这使得能够相对于已知的颜色响应来校准每个化学传感器点。
化学传感器点的厚度将被合理地很好地控制，因为化学传感器点的厚度影响由被耦合到载物片的成像单元接收到的光信号的水平。井内的流体样本的、或其他介质的背景颜色也可以对由成像单元所感测到的化学传感器点的颜色有影响。存在用于这种影响的缓和策略。化学传感器的点可以用多孔盖来覆盖，该多孔盖允许化学性质通过，但可以挡住来自周围流体样本的颜色。该盖可以是反射性的，或者它可以是某种其他固定颜色。化学传感器点的孔隙率也可以对由成像单元感测到的信号有影响。
化学传感器点的大小也是设计考量。小的化学传感器点导致光信号较少，并且是更难以标识的。理想地，这些化学传感器点由图像传感器上的多个像素来测量，以使得可以丢弃最不重要的像素，例如在化学传感器点的边缘处的像素。这种能力可以在软件中实现，其中化学传感器点的边界可以被确定，边缘像素信息被丢弃，并且主要测量的信号来自化学传感器点的中心。较大的化学传感器点是优选的，用于更好的信号获取，因为跨化学传感器点之间的更平均化可以被实现。同时，较大的化学传感器点还可以遮挡井内的细胞集落的成像。
这些化学传感器点的放置是另一设计考量。如果化学传感器点被放置在井的边缘附近、在井侧壁附近、或者在侧壁上，则存在针对成像单元的较少的细胞集落遮挡。井中的化学浓度可能是不均匀的，在这种情况下，化学传感器点的多个放置可能是必要的。多个化学传感器点的放置可以允许量化井内的化学梯度。这可以以利用xy定位作为变量的数种方式来完成。化学梯度可以被计算为两个化学传感器点之间的读数的差值(delta)除以化学传感器点之间的距离。这构成了一阶梯度。在极限情况下，当存在极大数目的化学传感器点(诸如一行化学传感器点)时，则化学性质可以作为位置的函数来有效地绘制。这可能不是线性的，但是一阶导数、二阶导数等可以使用这个信息来确定。为了使相邻化学传感器点之间的光学耦合最小化，一些考量被考虑。一种考量是增加相邻化学传感器点之间的间隔。
化学传感器点的所有上述性质可以在QA(质量保证)样本上测量，并且针对每个批次使用用于每个载物片的唯一标识符而被记载。
唯一标识符(ID)可以被打印为载物片上的黑色或多色标识点阵列，以对序列号进行编码。这可以通过将载物片的一部分专用于放置标识点来实现。这些标识点可以被打印在载物片上，以使得它们的放置和颜色为每个载物片创建唯一的签名。这些标识点可以被打印在载物片的顶部表面上(在井内或邻近井)，也可以被打印在载物片的底面上。这种机制类似于条形码，但是相反的，它是点编码。在单色标识点的情况下，为了传达唯一ID，标识点的数目是更大的。在彩色标识点的情况下，针对ID的字符(alphabet)可以增加，并且唯一ID可以在更小的面积内实现。在上述实施例中，化学传感器点的放置是与唯一ID功能的解耦合的放置。换言之，存在某种化学传感器点图案，其功能仅用以测量化学性质，而存在另一种标识点图案，其功能仅用以表示唯一ID。备选地，这两者可以被组合，以使得传感器点的阵列执行两个功能。
针对载物片的唯一ID可以对应于针对载物片的校准表。在这种情况下，知道载物片的ID，就存在可以被存储在云或其他大容量存储设备中的特性表，其描述载物片的各种属性。例如，化学感测点的来源批次、化学感测点的厚度、化学感测点的孔隙率等。由于在进行光学测量时的化学感测点的这些批次的变化，该信息允许补偿。类似的标识信息可以被包括用于温度传感器的校准表中，例如温度传感器是电传感器还是光学传感器。
唯一ID可以被放置在每个井的内部，以示出每个井的特定特性。这允许成像单元在其正常操作过程期间读取ID，例如，成像单元读取标识点，如同它还读取化学传感器点、温度传感器点，并且获取井内的细胞集落的图像。备选地，唯一ID可以被放置在井结构外。与这个ID相关联的校准表可以包含特定于每个井的信息。通过将唯一ID放置在井外的区域中，成像单元必须关注该区域。唯一ID还可以是电方式来实现。这可以通过在可以由成像设备读取的一组垫上提供一系列短路和断路来完成。这些短路和断路可以通过数种方法来创建。一种方法是在将要创建短路的地方打印导电墨水。
为了确定诸如化学传感器点、温度传感器点或校准点的任何前述传感器点的颜色，传感器点需要被照射。在一些实施例中，传感器点通常通过诸如由被定位在井的下方(图4)、或在井的上方(图5)的光源施加到井的内部的其余部分的光来照射。在这种情况下，传感器点的反射特性被测量。如果意图测量传感器点的光学透射特性，则诸如被定位于井上方的光源42(图5)的从上方照射传感器点的光源被使用，，并且在井的底侧感测所得到的透射光。在光源被定位于井上方的情况下，井内的凝胶被定位于光源与传感器点之间。这里的问题是，凝胶的颜色可能随着时间改变(浊度)。如果是这样，则照射传感器点的光具有影响传感器点的颜色读取的颜色分量。解决这个问题的一种方法是将光源放置在尽可能靠近传感器点的位置。在一些实施例中，光从光源被管道输送到在传感器点上方的标称距离处。例如，透明的柱体、或备选地成形的体积从井的顶部延伸到在井底表面上的传感器点上方的一小距离处。该透明柱体可以将光直接路由到传感器点上方，而无需使用反射表面。在这种情况下，光来自上方，移动通过透明柱体而不被凝胶的浊度更改，并且射入在传感器点的表面上，其中来自传感器点上方的凝胶的浊度的干扰最小。
在传感器点是化学传感器点的情况下，该距离是足够小以最小化来自凝胶的颜色失真，并且是足够大以允许到传感器点的化学扩散。在其他实施例中，使用入射光路由光学件，光被引导通过井侧壁到传感器点上。图9示出了根据实施例的井18的周边部分的剖面侧视图，该井18具有用于照射传感器点的路由光学件。该示例性配置示出了被定位于底壁17的内部表面上并且邻近侧壁15的指示器38(传感器点)。反射表面(诸如具有反射表面48的玻璃棱镜46)被定位于侧壁15的任一侧，由于井侧壁和底壁是由诸如玻璃的透明材料制成的，这使得来自在井18下方的光源的光被引导到指示器38上。类似的路由光学件可以被使用来引导来自被定位于井上方的光源的光。如图9的示例性配置中所示，反射表面48中的一个反射表面(左侧)被定位于井18内，而另一反射表面48(右侧)被定位到井的外部并且到井壁结构14(图3)外部。这种配置被实现以用于位于载物片的周边处的井，其中侧壁中的至少一个侧壁形成井壁结构的周边边缘。该实现对于单个井载物片特别有用，其中反射表面可以被定位于井壁结构的外部侧表面处。
图9所示出的实现对于那些内部定位的井没有用，内部定位的井不具有在井壁结构的周边处的侧壁。对于这些内部井，一个反射表面将被定位于井中，而另一反射表面将被定位于相邻井中。备选地，井之间的间隔可以增加，以适应井之间的反射和光学路由结构。作为另一备选方案，可以在实际的井侧壁内配置反射表面。图10示出了根据一个实施例的相邻井的一部分的剖面侧视图，其具有用于照射传感器点的路由光学件。该示例性配置示出了被定位于底壁17的内表面上、并且邻近井18的侧壁15的指示器38(传感器点)，以及被定位于底壁17的内表面上、并且邻近井18'的侧壁15的指示器38'。反射表面(诸如具有反射表面48的玻璃棱镜46)被定位在井18中的侧壁15上，并且反射表面49被配置在侧壁15内，使得来自位于底壁17下方的光源的光经由反射表面49和反射表面48而被引导到指示器38上，这是由于井侧壁和底壁是由诸如玻璃的透明材料制成的。类似的路由光学件可以被用来引导来自被定位于井上方的光源的光。如图10的示例性配置所示，反射表面中的一个反射表面48(左侧)被定位位于井18内，而另一反射表面49被定位于井侧壁15内。类似地，反射表面(诸如具有反射表面48'的玻璃棱镜46')被定位于井18'中的侧壁15上，而反射表面49'被配置在侧壁15内，使得来自被定位于底壁17下方的光源的光经由反射表面49'和反射表面48'而被引导到指示器38'上。
用于克服由于随时间的凝胶的浊度而引起的传感器点的潜在颜色感测误差的另一种技术是用多孔但光学反射的层覆盖传感器点，以使得从下方发出的光从反射层反射，并且不会受到其上面的凝胶颜色的影响。备选地，传感器点可以用高度光学吸收性的材料来覆盖，以再次将凝胶的颜色与感测到的颜色屏蔽开。
上面将传感器点描述为颜色传感器点，其颜色通过光学询问来读取。在其他实施例中，传感器点可以被备选地配置。例如，传感器点本质上可以是电的，这表示，通过改变感兴趣的化学性质的浓度，传感器点的电阻或电导率改变。在这种情况下，每个传感器点可以以与上述电极类似的方式被连接到导电互连件。
化学传感器点可以在暴露于感兴趣的化学物质之后，通过测量和监测颜色或电学改变(诸如电导率变化)来实时测量化学信号。通常，传感器点可以采用各种形状和形式(诸如固体、半固体或膜)，这些形状和形式可以通过不同的机制定性和定量地感测和检测特定的化学分析物，不同的机制包括但不限于改变诸如颜色(颜色、荧光、亮度)的光学性质以及改变电学性质(诸如阻抗和极性)。化学传感器点可以使用粘附剂被打印或附接到井内、侧壁上或插入物上(如下面更详细地描述的)。
以上将化学感测描述为使用化学传感器点来完成。备选方法还可以被想到。在一些实施例中，来自每个井的生物样本被通过微流体系统，微流体系统可以包括管道、泵、阀等以收集生物样本，并且将其转移到化学测量单元，并且转移回到井中。
一种照射井中的细胞的方法是如图5所示的从井的上方投出光。另一种方法是如图4所示的从井的下方投出光。一种备选或补充方法是以与用于照射传感器点的方式相似的方式，通过侧壁以恰当限定的轨线将光投出到单元上。图11示出了根据一个实施例的井18的周边部分的剖面侧视图，其具有用于通过井侧壁来照射井的路由光学件。该示例性配置示出了反射表面50，由于井侧壁是由诸如玻璃的透明材料制成的，该反射表面50被定位成将来自位于底壁17下方的光源的光通过侧壁15反射到井18中。类似的路由光学件可以被用来引导来自被定位在井的侧向上方的光源的光。如图11的示例性配置所示，反射表面50被定位于井侧壁15的与井18相反的一侧。来自位于底壁17下方的光源的光经由反射表面50被引导到井18上。这样的配置被实现用于被定位在载物片的周边处的井，其中侧壁中的至少一个侧壁形成井壁结构的周边边缘。该实现对于单个井的载物片特别有用，其中反射表面可以被定位于井壁结构的外部侧表面处。这样的配置还可以被实现用于内部定位的井，其中反射表面位于与井18相邻的井中。在这种情况下，具有反射表面被定位在其中的井可以是空的没有待分析的流体样本。备选地，井侧壁可以以类似于图10所示的方式被用作光学管道介质。
使用这种侧壁照射方法的优点是，在细胞壁上非常特定的位置可以被照射。当细胞壁上的特定位置被照射时，光学反射可以通过成像单元内的图像传感器来测量。聚焦光束的光学反射不同于当光源是宽束光源时获取的反射。例如，再次参考图11，光可以被聚焦作为光束L1到细胞壁的第一位置上，该第一位置的光学反射由图像传感器测量。然后，经聚焦的光束可以被移动(扫描)，光束L2，以照射细胞壁上的第二位置。光学反射可以从细胞壁上的特定点来测量的这一事实提供了关于细胞形状的更多信息。经聚焦的光束可以扫描细胞的整个侧视图。附加的反射器可以被放置在井18的周围(未示出)，用以扫描细胞的整个表面以高准度地映射细胞的侧壁。该信息增强了通过使用其他形式的射入光从下方或上方对细胞进行成像而获取的信息。
通常，光源以如下方式被定位：使得射入到图像传感器的入射光是来自被井和传感器点中存在的任何对象(生物样本)反射的光、或是来自通过该任何对象透射的光。一个设计考量是，在可能的情况下避免用来自光源的直接反射或透射来饱和光学系统。多种多色或单色光源可以在该系统中使用，包括但不限于在例如从可见光到近红外的波长范围内、或在固定波长下的基于LED或基于激光的光源。一些应用可以使用高光谱成像系统。其他应用可以使用光片。光片生成大且薄平面的光，其照射正交于检测物镜样本，使得成像单元的轴向分辨率完全或部分地由光片的厚度确定。与其他照射方法相比，光片的使用使得能够利用减少的样本辐射来快速3D体积成像。光源或耦合到光源的光学元件提供光锥，该光锥是以柱形的形式，该光锥在图像传感器上的覆盖区(footprint)近似是圆形。在这种情况下，经准直的光被导向图像传感器，其中光的入射角被限制在垂直于图像传感器的+/-X度。如果X＝0，则认为光源是高方向性的，但是那么图像传感器的全部光学敏感度没有被使用。如果X太大，那么在生成来自图像传感器的信号时，相对于图像传感器表面呈广角入射的光线不是同样有效的。因此，X的值被调节以使来自图像传感器的输出信号最大化，同时最小化井中的细胞所暴露于的总的光剂量。光源的色温需要被测量和控制。用于该色温测量的参考点可以来自测量校准点颜色的一些组合。
尽管生物感测成像系统主要是针对依赖于来自外部光源的透射光或反射光的实现来描述，但是生物感测成像系统也可以被配置为检测荧光。荧光可以包括但不限于无标记天然荧光、标记特异性荧光、电压敏感荧光、可激活荧光和用于各种光学询问的多重荧光。信息可以通过无标记方法从完整的系统来获取、通过标记特定的方法从操纵的细胞、环境或细胞/环境界面来获取，或者上面所列出的组合。
如上所描述，每个井可以包括热学元件(诸如珀耳帖元件)，用于控制被放置在井内的流体样本的温度。在一些实施例中，热学元件以如下方式与载物片和读取器耦合：该方式支持对井和其中的内容物的适当的控制。与这种实现有关的权衡是，在一个极端情况下，良好的热学耦合可以通过将热学元件放置在每个井的底部的较大区域之上来实现，但是这种配置会遮挡成像单元的成像窗口。在另一极端情况下，大的光学窗口可以被提供，但其具有差的热学耦合。一种解决方案是将高热学传导材料放置在井中的特定位置，该特定位置远离光学窗口。在一些实施例中，这些区域由井的拐角(水平和垂直)组成。图12示出了根据一些实施例的在井内的特定位置的高热学传导材料的示例性放置。在图12所示的示例性配置中，高热学传导材料60被放置在侧壁15和底壁17的邻接界面和拐角处。通常，高热学传导材料是热学传导的、电绝缘的材料，诸如热学油脂或热学传导硅树脂。热学传导材料的策略性放置使得热学元件能够与这些热学传导材料是处于良好的热学接触，并且可以进行有效的热学控制。在一些实施例中，热学元件被附接到如下井的底壁的下侧：该井被定位在井内的热学传导材料的直接下方。热学元件被配置为具有热学传导材料的匹配的覆盖区，以便最小化光学遮挡。在一些实施例中，间隙可以形成在井侧壁中，并且热学传导介质放置在该间隙中。该间隙可以延伸到井侧壁的顶部或底部之外，以便暴露间隙内的热学传导介质。然后热学元件可以被耦合到暴露的热学传导介质。备选地，热学元件被耦合到井侧壁的侧面。这种布置的优点在于，热学元件不被包括在一次性载物片中，载物片仅具有由高热学传导材料制成的热沉(heat sink)，该热沉被放置在井中的有限数目的位置。在一个示例性应用中，凝胶首先被引入井中，接着引入待分析的细胞集落。最初，凝胶应当保持液态，大约4摄氏度。当细胞集落被引入到液体凝胶中时，凝胶的温度升高到大约37摄氏度。这可以通过热学元件完成。另外，读取器和载物片被放置在培养器中。培养器的温度控制在37摄氏度。热学元件在这种环境下仍是活动的，但是由于环境是被温度控制的，因此它需要完成的热学调节的量显著减少。热学元件的另一功能是防止由非一次性电子件24(图4)生成的热量造成井中的温度上升。热学元件实际上成为非一次性电子件与井之间的热学屏蔽。通常，系统应当提供快速的热学平衡，该热学平衡跟随有热学隔离、温度稳定和井温度的并行检测。井的温度感测可以被使用，以便向热学元件提供反馈、或者在生物样本没有正被适当地热学调节的情况下简单地记录生物样本的温度。
如前所描述，当被暴露于不同的分析物时改变颜色的化学传感器点被可以使用。这种颜色改变由光学系统检测。一些化学传感器点是峰检测器，由于该化学传感器点的反应是不可逆的，该峰检测器可以峰值检测对分析物的暴露。使用化学传感器点对于确定分析物的一次性检测值是有效的。然而，一些化学传感器点的使用对于随着时间进行的连续的、或一系列离散的测量可能不太有效，或者在某些情况下是无效的。开发了一种方法和结构，该方法和结构支持随着时间系列地被暴露于分析物的化学传感器阵列的使用，其提供对(多个)特定分析物的连续的或随着时间的感测，以产生和测量(多个)特定的经感测的信号。该方法支持化学传感器点对一种或多种无细胞分析物或细胞分析物的时间受控的暴露，以连续地或在某些时间点创建一个或多个信号。化学传感器对(多个)分析物的时间受控的暴露通过在化学传感器点周围提供保护层和涂层来实现，该保护层和涂层可以在某些时间点使用各种措施而被移除，各种措施包括激光脉冲、电脉冲、超声脉冲或理化肿胀和溶解。容器被形成，该容器存储化学传感器点的阵列并且阻止分析物到达化学传感器点。容器可以像沉积在传感器上方的保护涂层一样简单。每个容器可以通过某种刺激被激活(例如向分析物开放)。
图26示出了根据一些实施例的化学传感器阵列的剖面侧视图。化学传感器阵列156被定位于井的底壁154上。化学传感器阵列156包括保护层或容器160，其具有多个被隔离的隔间162。化学传感器点158被定位于每个隔间162内。当完好无损时，保护容器160防止保护容器160外的材料(诸如生物样本)进入隔间162。保护容器160由光学透明材料制成，以便支持化学传感器点158的光学询问。吸收层164被附接到每个隔间162。为了激活隔间162-1中的化学传感器点158-1，激光166被引导在与隔间162-1相对应的吸收层164-1处。吸收层164-1从激光166吸收能量，并且在达到能量阈值水平时刺穿隔间162-1的保护性容器材料，形成开口168。开口168使得化学传感器点158-1被暴露于井中的生物样本。在一些实施例中，凝胶与液体介质混合，因此其可以随着时间流动并且通过开口进入隔间以到达传感器。然后化学传感器点158-1被光学询问以获取经感测的信号。在一段时间之后，隔间162-2可以通过将激光引导到吸收层164-2并且光学地询问化学传感器点158-2来激活。在一段时间，连续的隔间162-3、162-4、162-5和162-6可以类似地被激活(打开)以随着时间获取一系列经感测的信号。在一些实施例中，激光本身足以刺穿保护容器160的材料。在这种情况下，不需要吸收层。图27示出了根据其他实施例的化学传感器阵列的剖面侧视图。图27的化学传感器阵列156'与图26的化学传感器阵列156相同，除了不存在吸收层并且保护容器160'被激光直接刺穿以形成开口168。
存在多种技术可以用于确保激光命中到正确的目标，例如吸收层。在一种技术中，光学系统使用基准件来适当地对齐激光器的位置。在另一种技术中，目标区域被使用以确定激光实际命中的地方。这类似于在练习区域进行尝试以确定激光命中的地方，然后相应地调整激光的位置。
作为激光的备选，也可以使用超声脉冲。这是上述技术的扩展，上述技术通过使保护容器破裂的激光来递送能量的突发(burst)。以类似于基于激光的技术的方式，声学吸收层(类似于激光吸收层)可以被附接到化学传感器阵列的每个隔间。声学能量被引导到目标隔间的声学吸收层，并且当声学吸收层吸收足够的能量时，与目标隔间相对应的材料被刺穿，从而使封闭的化学传感器点暴露于化学传感器阵列周围的分析物。
在一些实施例中，电脉冲可以被使用来代替激光以选择性地刺穿化学传感器阵列的保护容器。图28示出了根据其他实施例的化学传感器阵列。顶部的两个图示出了化学传感器阵列的侧面剖视图，底部的图示出了化学传感器阵列的单个隔间的俯视图。图28的化学传感器阵列176类似于图26的化学传感器阵列156，除了导体184被使用来代替吸收层164。当向导体184施加足够的电流时，保护性容器160的材料被刺穿，在隔间182中形成开口186并且暴露出化学传感器点178。导体184包括一对电导体，其被路由到介于中间的电阻层。该电阻层被设计成当电流的电脉冲被施加到其上时，加热和刺穿保护容器180的材料。
在一些实施例中，保护容器由如下材料制成，该材料随着时间溶解、并且使其下面的传感器暴露于分析物。保护容器可以具有不同的厚度。图29示出了根据一些实施例的化学传感器阵列的剖面侧视图，该化学传感器阵列具有用阶梯式的厚度而形成的保护容器。化学传感器阵列188包括保护容器190，保护容器190由如下材料形成：该材料当被暴露于凝胶或存在的其他特定液体介质时，随着时间溶解。由于保护容器部分192-1的厚度小于保护容器部分192-2的厚度，因此保护容器材料的厚度是阶梯式的厚度，使得化学传感器点194-1比化学传感器点194-2更快地被暴露。代替使用阶梯状厚度图案，保护容器材料的厚度可以是逐渐变薄的，诸如图30所示的锥形保护容器198。保护容器材料可以由可以在不同时间点溶解的不同材料制成。备选地，保护性容器材料可以是具有不同交联密度的相同材料，其提供不同的溶解度、溶胀和渗透特性。
图25-29的侧视图以单个维度示出了化学传感器阵列。可以理解，化学传感器阵列可以在两个维度延伸，例如延伸到页面中。此外，各种类型的传感器可以被放置在每个隔间中。备选地，不同传感器类型可以被放置在不同隔间中。
尽管以上将其描述为化学传感器阵列具有多个化学传感器点，但是应当理解，该结构通常可以应用于其他类型的传感器，以延迟暴露于井分析物。传感器类型包括但不限于生物、化学、物理、电、光学或组合的传感器。(多个)分析物包括无细胞和细胞分析物。细胞分析物是由生物细胞、组织、器官和有机体分泌到介质中的分泌的有机分子和无机元素的总称。一些示例是离子、质子、氧、肽、蛋白质、酶、外泌体、诸如DNA、RNA、mRNA的生物分子，以及适体。经感测的信号是传感器暴露于分析物的输出，该输出与基线相比是一种特定的改变，该改变包括但不限于化学、物理、电、光学、颜色(包括可见、荧光、发光、磷光)、热学和磁性改变。
为了获取阻抗测量，根据一些实施例，已知幅度和频率的正弦波形跨选定的电极被施加。这些正弦波形可以通过使用DAC(数模转换器)生成。读取器包括电路系统，该电路系统用于向电极施加适当电信号的，诸如在选定电极对之间，并且用于处理所得到的信号。存在诸多电路配置，该电路配置可以在两个电极上施加电信号/波形，并且提供流过电极的电流的放大版本。
这种电路系统的主要功能包括在两个电极上施加正弦波形，测量流过电极的电流，放大该测量值并且将其转换为电压。在一些实施例中，DAC在不同频率生成高保真正弦波形以创建频率扫描。到选定电极的正弦波形施加、以及在选定电极对的相对电极处的电流测量可以提供在刺激波形(电压)与通过电极的电流(被转换为电压)之间关系。然后这两个电压可以通过ADC(模数转换器)被数字化。来自ADC的比特流然后可以在数字域中被分析。通过行业中公知的标准技术，阻抗测量值可以从该数字比特流中获取。电极的任何组合可以用于形成电极对，其中阻抗测量针对任何数目的不同电极对组合来进行。被施加在两个电极上的正弦波形可以是正弦电压波形或正弦电流波形。
如果存在可测量信号耦合，该可测量信号耦合来自被连接到该电极的相邻导线，则存在多种方式，其中测量的信号耦合可以被“无效”掉(nulled out)，通常被称为去嵌入。去嵌入用于高频电路中，其中在高频处的寄生耦合可能很明显。在这里相同的原理可以被使用，其中液体样本被测量，该液体样本中没有细胞集落。阻抗特性存储在校准表中，并且在存在细胞菌落时用于补偿所获取的结果。这可以通过校准周期来完成。
除了在电极上施加正弦波形，可能还需要跨选定电极施加任意波形并且测量结果电流，以确定传递函数。该任意波形可以通过使用DAC和基于微处理器的系统来生成，DAC和基于微处理器的系统生成针对DAC的必要的代码，以创建期望波形(例如但不限于脉冲)。然后，电流感测电路系统和ADC数字化有效电流测量，并且将刺激和响应存储在存储器中。进一步分析可以对任意波形和所得到的电流进行，以确定适当的传递函数。一系列不同的任意波形允许该传递函数的进一步表征。本节实质上描述了阻抗测量的一种更广义的形式。应当理解，无论本文中在何处引用(用正弦输入波形测量的)阻抗，上述广义传递函数也可以被使用。换言之，阻抗是上述广义传递函数的子集。因此，对阻抗的引用也适用于广义传递函数。
前面的数据捕获和分析产生阻抗对频率的信息。该数据被存储，并且可以用于进一步分析。例如，阻抗对频率的曲线可以转换成描述该曲线的一组有限参数。在一些实施例中，该曲线被拟合以匹配一组元件(电阻器、电容器等)。可以进行的另一种拟合是该曲线不与任何物理元件匹配，而是提取描述该曲线的多项式系数。这样做的好处是，具有大量数据点的曲线可以描述，大量数据点被定义为一组有限参数。假定拟合已经对数据进行。下一步是查看经拟合的数据在细胞集落改变特性时如何随着时间改变。由读取器或外部控制和处理系统实现的软件被配置为“标记”经拟合的参数中的变化如何对应于研究人员正在寻找的信息。记住，这些参数可以因为细胞集落的大小已经改变而改变、或者这些参数可以因为细胞集落的本质因为一些化学或生物过程已经改变而改变。具有光学系统的好处是，细胞集落大小的改变可以通过光学手段来确定。然后，这允许标准化针对固定的细胞集落大小的阻抗测量值，使得细胞集落的本质是否已经改变可以被确定。在一些情况下，数据到见解的转变使用预定义的算法来执行。在其他情况下，该方法是使用机器学习技术来进行这种转变。
以上段落描述了诸如温度、pH和其他化学性质的各种参数如何通过测量各种传感器点的颜色的改变来测量。除了测量温度、化学和阻抗参数，其还旨在测量细胞的其他物理特性，诸如它们的形状、大小、移动以及它们生长的任何新物理特征。在一些实施例中，成像单元被进一步依赖以测量这样的物理特性。在一些实施例中，成像单元包括具有图像传感器，该图像传感器具有三个光学过滤器，红色过滤器、绿色过滤器和蓝色过滤器(RGB)。这些光学过滤器可以打印在感测像素的上方。当光子撞击其表面时，感测像素产生电流。在其他实施例中，不具有这种光学过滤器的图像传感器被使用。取而代之，图像传感器被定位在光学透明膜的下方，该膜的特征是该膜在它的大部分的区域中是透明的，但是具有窄带光学过滤器，该窄带光学过滤器以阵列形式被放置在该光学透明膜的一个角或一侧上。基本原理是，一系列窄带光学过滤器可以以被定位，这些光学过滤器的通带很好地被限定。这些光学过滤器的阵列可以以顺序方式在空间上分布在光学透明膜上。每个光学过滤器之间的区域可以涂黑以避免光学串扰。在一些实施例中，成像单元相对于井是可移动的，并且因此也可以通过这种布置询问传感器点。这是一种创建光谱仪的方法，该光谱仪利用光学图像传感器相对于井是可移动的这一事实。支持图像传感器相对移动克服了如下权衡：覆盖宽视场与具有非常高的空间分辨率之间的权衡。
在上述示例性实施例中，如图4所示，成像单元包括光学过滤器28、光学透镜30和相机32。通常，成像单元包括光源、光学组件、光传感器、以及电子电路系统，该电子电路系统用于生成和引导光进入井中，并且接收和成像反射和/或透射的结果光。光学系统包括成像单元、用于处理由经感测的接收到的光而产生的图像信号的电子电路系统、安装和移动机构、以及用于控制成像单元以及安装和移动机构的电子电路系统。图13示出了根据一些实施例的光学系统的概念图。基部板76形成用于光学系统70的安装基础。X-Y致动器堆叠74被安装到基部板76。X-Y致动器堆叠包括X方向致动器和Y方向致动器，其能够在X和Y方向上递增地且独立地移动安装平面72。传感器板92和安装臂100安装到安装板72。井托84被配置为保持一个或多个载物片12(图1)。夹具或其他紧固机构可以用于将载物片紧固到井。井托84被安装以被固定在相关于基部板76的位置。在一些实施例中，井托84被安装到基部板76。光源耦合到安装臂100。在一些实施例中，光源是具有一个或多个LED 80的LED板78。照射光学件82与光源，在这种情况下与LED 80光学地对准。照射光学件82被安装以被固定在相关于光源的位置。在一些实施例中，照射光学件82安装到安装臂100。在其他实施例中，照射光学件82安装到安装板72。照射光学件82被配置为选择性地将来自光源的光引导到被保持在井托84中的载物片12。接收光学件与照射光学件82光学地对准，以接收已经通过井托84中的载物片12的光。在一些实施例中，接收光学件包括物镜86和管透镜88。应当理解，其他光学组件可以用于接收已经通过载物片12的光，并且将所接收的光引导到传感器板92上的图像传感器94。接收光学件被安装以被固定在相关于光源的位置。在一些实施例中，接收光学件安装到安装臂100。在其他实施例中，接收光学件安装到安装板72。包括图像传感器94的传感器板92、包括LED 80的LED板78、照射光学件82、安装板72和安装臂100都被被固定在与彼此相关的位置中，以使得通过X-Y致动器堆叠74的安装板72的递增移动导致LED 80、照射光学件82、接收光学件和图像传感器94的对应的移动。诸如物镜86和管状透镜88的接收光学件在X和Y方向相关于传感器板92、LED板78、照射光学件82、安装板72和安装臂100被固定。安装板72相关于基部板76和井托84移动。光源、照射光学件82、接收光学件和图像传感器94相关于井托84内的载物片12的移动支持在X-Y平面中的图像捕获平移，以使得整个井可以以设计的特征分辨率被成像。在一些实施例中，单个捕获图像覆盖正在成像的井的整个面积(X-Y平面)。在其他实施例中，单个捕获图像的面积小于井的面积。在这种情况下，多个偏移的捕获图像可以在井的一组X-Y平面内获取，并且该多个捕获的图像被“拼接”在一起以形成单个图像，其表示井的整个面积。
Z方向致动器90耦合到接收光学件。Z方向致动器90支持接收光学系统的一个或多个光学组件(诸如物镜86)在Z方向上的移动，从而改变图像传感器94与载物片12的井内的Z位置之间的焦距。以这种方式改变焦点支持在设计的平面分辨率处通过凝胶的Z方向扫描。
光学系统70还包括附加电子电路系统，诸如ISP(图像信号处理器)板96和系统控制板98，其被电连接到传感器板92(参见图14)。在图13所示的示例性配置中，ISP板96和系统控制板98安装到安装板72。在其他实施例中，ISP板96和系统控制板98没有被安装到安装板，而是备选地被安放和安装在非一次性电子件24(图4)中，同时还被电连接到传感器板92。
图14示出了根据一些实施例的被包括在光学系统内的电子电路系统的示意性框图。该电子电路系统包括LED板74、传感器板94、ISP板96和系统控制板98。LED板包括一个或多个LED、LED驱动器电路系统、以及诸如微控制器单元(MCU)的控制器电路。传感器板94包括图像传感器94。ISP板96包括图像信号处理器，诸如SoC(片上系统)或FPGA(现场可编程门阵列)。系统控制板98包括系统控制器，诸如微处理器、MCU或其他控制电路系统。电子电路系统还包括X-Y电机控制器100和Z轴驱动器电路102。X-Y电机控制器100被配置为生成控制信号并且将控制信号发送到X-Y致动器堆叠74(图13)。Z轴驱动器电路102被配置为生成控制信号并且将控制信号发送到Z方向致动器90(图13)。该电子电路系统还可以包括加速计104和一个或多个环境传感器106。加速计104可以用于测量光学系统70的振动，或者通常可以用于测量生物感测成像系统10的振动。如下文更详细地描述的，振动测量值可以用于减轻载物片与成像单元之间的相对运动的影响。环境传感器106可以用于测量培养器内的环境条件，诸如温度和湿度水平。
在图14所示的示例性配置中，感测、处理和控制电路系统均是彼此电互连的独立电路板。应当理解，这样的配置是示例性的，并且每个板的各个组件可以被配置为分立的组件，或者以不同于LED板、传感器板、图像信号处理板和系统控制板的备选配置而被组合。还应当理解，一个或多个电路板可以集成为单个电路板。
图像传感器检测由光源照射产生的光。在一些实施例中，光源是白光源。该白光源的光谱含量也需要被测量。窄带光学过滤器和光学图像传感器相对于传感器点的机械移动的组合使得能够测量光的光谱含量。传感器点之间始终存在物理间隙。当窄带光学过滤器物理上被定位于传感器点的下方时，特定响应被可以测量，该特定响应与传感器点的窄带颜色分量相对应。当窄带光学过滤器物理上被定位于传感器点之间的间隙的下方时，则不同的响应被测量，其是入射光的窄带光谱含量。给定用以通过传感器点来测量光源的含量、以及光的含量的能力，这支持传感器点的光学性质的更精确地测量。这补偿了光源的光谱含量的不均匀性。这是用以校准光源的光谱含量的有益的校准步骤。在光源被定位为通过感测点发光，其对应于透射模式时，这种方法尤为适用。存在每个RGB图像传感器都需要一些形式的颜色补偿。假定在制造图像传感器时这种色彩补偿已经被注意，并且每个图像传感器具有校准表，其可以量化和标准化图像传感器输出以与参考匹配。
对井内的细胞成像存在特殊挑战。细胞是悬置在半刚性结构(诸如凝胶)中的不同大小的3D对象。针对这些对象的X、Y、Z坐标是随机的，例如，存在跨多个样本的可变性。视场中也可能存在多个对象。这些对象将被成像，并且至少以下参数要被导出：1)对象的大小；2)每个对象的位置；以及3)该信息需要作为时间的函数被记录。在一些实施例中，完成该记录的时间分辨率高达每秒1次。用于记录的持续时间可以是长达8天。数据可以本地或远程地(诸如被存储在云或外部硬盘驱动器上)被存储。成像单元包括可以垂直移动的透镜系统，以允许光学系统聚焦在井的不同深度。用于图像传感器的光学元件使得能够改变Z维度的焦点深度。由成像单元捕获的图像将被处理以查看对象的边缘。图像处理软件被采用，该软件提供了用于对象的边缘相对于其周围介质的适当的对比度。随着焦深被改变，该图像处理软件限定了针对这些3D对象的不同的边缘，其可以用于构造针对这些对象的大小和形状估计。不同区域的顺序图可以被构造，该不同区域是针对给定焦深的而对焦。这使得细胞集落的底部的、对相机是可见的一侧的轮廓能够被重建。细胞集落的顶部不可以用被定位于井的下方的相机来成像。然而，图像分析软件可以用来标识细胞集落的外边缘。该外边界的区是细胞集落的大小的代表。这提供了从细胞集落的底部到顶部的数学驱动的焦点标识。在一些实施例中，一系列图像在不同焦距处被获取，其提供信息以估计对象的横截面作为z的函数。焦深在约0.5mm至2.5mm的范围，焦深具有约1μm的分辨率，并且重构的精确度是约50nm至1000um。在一些实施例中，校准样本被使用，该校准样本具有被放置在特定位置、具有特定大小的对象，其可以用于校准整个系统的目的。在一些实施例中，使用焦深方法获取的图像数据和使用先前描述的侧壁照射方法获取的图像数据可以相互补充，以获取更全面的图像数据。
成像单元还可以被适配于在X-Y维度测量生物样本的荧光。改变焦深还可以提供信号，该信号可以提供Z维度的信息。激光系统的使用还支持X-Y-Z维度的荧光的空间图的生成，该激光系统被被耦合有如下分子：当该分子由激光激发时发荧光。
该系统具有及时获取多个快照、并且存储该数据以供将来分析的能力。图像传感器具有一定数目的像素、像素尺寸和其他特性。一个目的是获取大面积(例如，在一侧是2-3cm的区域)的高分辨率图像。在一些实施例中，将被成像的特征大小在100nm至1000um的量级。为了覆盖具有大面积的光学窗口，同时还能够解决小的特征，机械系统被使用，该机械系统可以相对于井在很长的距离移动成像单元，并且具有良好的分辨率。该机械系统与成像单元的耦合使得量高分辨率图片能够被获取，并且在软件中能够被拼接在一起。该拼接过程可以使用载物片上的校准标志来简化，其可以通过对准来自不同图像的校准标志来完成拼接。一种备选技术是使用载物片上的光学校准标志将机械致动器、并且因此将图像传感器伺服到已知位置。成像单元的移动引起系统中的有害振动，并且因此，稳定时间应当被实现在成像单元的移动与获取图像之间。此外，这种机械实现使得能够提高光学图像传感器的分辨率。例如，像素在一侧是1um。如果成像单元在X-Y方向上以100nm的递增被移动，则接近100个分开的图像可以被捕获。该附加信息可以用于在光学成像单元中获得更精细的有效空间分辨率。光学件可以提供的分辨率存在物理限制。这些物理限制取决于正被使用的光的波长。
在示例性应用中，成像单元被配置为在Z方向上以5um的间隔沿着Z方向捕获200个X-Y平面，直到在每像素8比特的1um分辨率。每个XY平面是跨越井的整体的横截面区。这将导致在非一次性电子件24、或外部控制和处理系统8中，520GB的原始数据被存储在存储器中。这对应于调查扫描的数据获取阶段。调查的最终产品是生成一系列100个RGB图像，每个RGB图像的大小是2000×2000像素，其表示细胞的位置和密度，以标识合适的ROI(感兴趣区域)以细化扫描。每个X-Y平面是分开地被成像的子平面的编绘，每个子平面图像具有小于X-Y平面的横截面积。为达到此，该系统将完整的平面(具有312个子平面图像，均以4112×2176像素的大小)读取到存储器中(需要2.6GB的工作存储器)。每个子平面图像可能需要被预处理以调整光水平和由于光学件而引起的图像变形。这产生存储器中的经校正的直线的子平面图像。此时，子平面图像通过在每个子平面图像周围的图像重叠区域中定位基准点或公共参考特征(如果可用)，而彼此套准。该模型假定子平面图像重叠50μm以启用该套准。在经校正且套准之后，包括X-Y平面的312个块状(tile)的子平面图像被拼接在一起，以形成单个20k×20k像素图像。所得到的图像可以按比例缩小到2k×2k像素的最终大小(仅消耗12MB的存储器)。此时，该平面的2.6GB工作存储器可以重新用于处理后续平面。上述过程针对200个X-Y平面中的每个平面均完成，在其后200个2k×2k图像在工作存储器中(消耗2.4GB的存储空间)。附加步骤可以被执行，以通过针对跨相邻X-Y平面的每个像素的沿着Z轴的插值，来将这200个图像缩减为100个图像。最终结果是存储器中的100个2k×2k图像(需要1.2GB的存储空间)，其可以(用25％的平均压缩率)被压缩至286MB，并且被写入到存储器作为调查扫描的最终产品。元数据被包括在所得到的扫描图像中。
图像传感器和聚焦光学件使用精细和粗略机械移动来被移动，以便实现范围和分辨率两者。该精细和粗略移动的双重机械调节会创建振动。成像单元中的光学件被锚定在最靠近载物片的机械部上，以便最小化与振动有关的伪影。具有非常快的光圈时间或图像获取时间的相机进一步减少了与振动有关的伪影，因为光学校准标志可以用于将连续的图像彼此叠加，从而无效掉振动效果中的一些。外部干扰是超出系统控制的事情，诸如耦合到培养器和光学系统的实验室区域内的突然移动。这样的外部干扰可以通过在生物感测成像系统与培养器基部或架子之间使用隔离支架或震动吸收器来减轻。另一种技术将成像单元连接到培养器的主体，以在培养器与成像单元之间创建类似类型的振动。又一种技术是使用磁体将成像单元连接到培养器中的架子。
光学系统的高分辨率要求，连同机械组件的平移行为导致了如下状况：由于机械谐振的移动或振动可以导致像素模糊和分辨率下降。在一些实施例中，类似于高速闪光灯摄影的频闪照射方案被实现以最小化(如果不能避免)捕获图像的模糊。通过知道最大预期的平移速度和所得到的谐振频率，光源的照射频闪周期可以被调整，使得其是足够短以捕获图像而不会模糊结果。为了避免捕获的图像模糊，振动周期必须比光源的频闪周期长得多。为了确定在分辨率开始降低之前可以使用的近似最大频闪周期，在Z轴深度扫描期间预期的最大速度被确定。通常，Z轴扫描速率受图像传感器帧速率的限制，但是，如果系统被配置用于较少数目的平面部，则Z轴平移速度在某种情况下会成为系统计时的瓶颈。最大行进速度数据可以被近似为3mm/sec，并且光学组件的谐振可以被近似为<300Hz(二次谐波)。因此，对于0.5um的最大样品特征变形，闪光灯应当为166us或更小，以将变形限制在0.5um以下。对分辨率的实际影响还取决于振动的幅度。可以理解，这些图可以根据所使用的设备和要达到的分辨率而变化。通常，频闪周期或光脉冲与用于成像单元的获取信号同步。获取信号是告诉图像传感器何时获取图像的控制信号。这等效于打开门以使经光诱导的电子聚集在电容性贮存器中。获取信号向图像传感器发信号通知何时打开门以允许电子流动以及何时停止积聚电子。积分的持续时间决定了信号的大小。控制何时发送获取信号使得能够将图像传感器何时捕获图像与何时开启闪光灯同步。获取信号的受控的定时也可以用于与振动效果同步。这些光脉冲的持续时间越短，振动对获取图像的质量的影响就越小。图像的模糊与光脉冲的持续时间是反相关的。光源的另一目的是提供足够的照射，以能够在脉冲时间内驱动图像传感器达到饱和。这使得图像传感器的最大动态范围能够被利用。
用于处理振动问题的一种备选方法或补充方法要求将加速计被放置在机械组件上，以便可以监测系统的移动。如果发生大的非预期的外部干扰，该外部干扰可以使捕获的图像变形，则系统控制器将能够捕获该状态并且对感兴趣的区域重新成像。加速计可以以各种方式中的任何一种来实现。给出以下方案作为示例。在方案1中，加速计被放置在容纳细胞的井上。该加速计被称为Al。加速计A1的输出被馈送到系统控制板98上的微处理器用于进一步分析。如果A1的输出高于某个阈值，则成像过程停止。当A1的输出随后跨越零时，这表明不存在加速。该跨越触发光脉冲和成像单元的操作。在方案2中，加速计被放置在成像单元上，诸如放置在安装板72上。该加速计被称为A2。加速计A2的输出被馈送到系统控制板98上的微处理器用于进一步分析。如果A2的输出高于某个阈值，则成像过程停止。当A2的输出随后跨越零时，这表明不存在加速。该跨越触发光脉冲和成像单元的操作。在方案3中，一个加速计被放置在容纳细胞的井上，另一加速计被放置在成像单元上。这两个加速计分别被称为A1和A2。两个加速计A1、A2的输出被馈送到系统控制板98上的微处理器用于进一步分析。如果A1和A2的输出高于某个阈值，则成像过程停止。当A1和A2的输出随后在大致相同时刻跨越零时，则光脉冲和成像单元被触发。备选地，A1和A2之间的差值随着时间被积分。如果A1和A2的输出相对于彼此被很好地校准，则A1-A2的积分对应于井和成像单元的相对速度。当该积分跨越零时，光脉冲和成像单元被触发。作为另一备选方案，Al、A2、A1-A2的输出(Al和A2之间的差值)、以及A1-A2的积分通过机器学习算法来分析，该机器学习算法学习振动的类型和模态。机器学习算法被教导用以触发光脉冲和图像捕获的最佳时间。
如前所述，细胞的生长通过在某种形式的悬置介质(诸如3D层状凝胶)中培养细胞来促进。尽管本文中的参考文献是针对凝胶的，但是应当理解，任何这样的参考文献适用于其他合适的悬置介质。这样的凝胶被形成在井的底部部分中，以搁置在井的底部表面上并且具有通常约1mm的厚度。每个井还可以容纳被应用在凝胶上的培养介质或简单的介质，该介质针对每种待分析的生物样本是特定的，并且其提供例如用于培养每种样本类型的营养物质、血清和/或抗生素。该介质是液体，其随着时间被缓慢地吸收到凝胶中。这是2D或3D培养的一个示例。制作3D结构的其他方法可以包括悬滴的使用。
该介质通过提取旧的介质并且向井中递送新的介质，而将被周期地替换或补充。虽然管可以从敞开的顶部侧延伸到井中，用于将介质递送到井中以及从将介质井中提取出，但是这种管可能阻挡对井的某些部分的访问，特别是可能遮挡井中的某些部分免受光学询问。为了克服这样的缺陷，每个井的一个或多个井侧壁可以配置有流体通道，该流体通道提供去往和离开井的访问。这样的流体通道可以用于递送和提取介质。去往和离开井的流体通道的入口点和出口点也可以用材料来涂覆，该材料阻止细胞在它们附近生长。然后，这可以防止这些孔被生长的细胞堵塞。
图15示出了根据一些实施例的具有流体通道的井侧壁的剖面侧视图。图16示出了图15的井侧壁的前视图，其中该前视图是从井内部的视角来观察。图17示出了图15的井侧壁的俯视图。每个井侧壁15具有顶部表面128和内部表面110。内部表面110面向到井18中。每个井侧壁15包括一个或多个流体通道。在一些实施例中，给定流体通道既可以用于到井18中的介质递送，还可以用于从井18中的介质提取。在这种情况下，需要最少一个流体通道。在其他实施例中，期望使递送流体通道和提取流体通道彼此隔离。在这种情况下，最少需要两个流体通道，一个流体通道是用于介质递送，一个流体通道是用于流体提取。在图15所示的示例性配置中，在侧壁15内有四个流体通道120、122、124和126。流体通道120、122、124、126中的每一项以透明的方式被示出，以指示侧壁15内部的流体通道的位置。应当理解，侧壁15可以被配置为具有多于或少于四个流体通道。每个流体通道具有井访问口，其提供对井18的访问。如图15所示，流体通道120包括井访问口112，流体通道122包括井访问口114，流体通道124包括井访问口116，并且流体通道126包括井访问口118。井访问口中的每个井访问口被定位在凝胶的预期高度之上。在一些实施例中，每个井访问口在井侧壁15上以相同的高度对准。在其他实施例中，井访问口不都在相同高度处对准。图16所示的流体通道被配置具有90度的弯曲。应当理解，每个流体通道的路径可以备选地被成形。图18示出了具有备选成形的流体通道路径的图15的井侧壁的前视图。示例性流体通道124'和126'具有带有45度弯曲的路径。四分之一圆也可以被使用来代替直角。应当理解，备选配置的流体通道路径可以被想到。
在示例性应用中，流体通道120用于介质递送，并且流体通道122、124和126用于流体提取。应当理解，流体通道可以具有不同的使用配置，诸如流体通道120、122和124被用于介质递送、以及流体通道126被用于流体提取。在具有用于介质递送的多个流体通道的那些配置中，不同的流体通道可以用于递送不同的介质。例如，一个流体通道可以供应营养物，而另一流体通道可以供应药物或其他感兴趣的介质。如图15-18所示，在一些实施例中，每个流体通道被配置为独立的通道，其中流体通道之间没有串扰。尽管图17看起来似乎示出了流体通道的合并，但这仅仅是侧壁15的透明性质和各个流体通道的堆叠布置的假象。在其他实施例中，一个或多个流体通道被合并，使得经合并的流体通道的流体通道路径的至少一部分是彼此共同的。这样的配置可以实现以组合用于介质提取的多个流体通道。
井侧壁中的一个或多个井侧壁可以配置有流体通道。图19示出了具有四个井侧壁的井的俯视图，该四个井侧壁中的两个井侧壁被配置有流体通道。井18的右手侧壁和左手侧壁15均配置有流体通道，其类似于图15-17所示的那些流体通道。应当理解，一个井侧壁可以具有与另一井侧壁不同的被配置的流体通道。图20示出了示例性载物片的俯视图，该示例性载物片具有类似于图19的八个井和流体通道。每个侧壁15的流体通道都引导到侧壁结构的外边缘130，在此，流体通道可以被连接到外部管或其他微流体电路系统(诸如阀门和泵)用于介质递送和提取。以这种方式，流体通道被互连到安放有要被递送的各种介质的流体贮存器、以及用于存储所提取的介质的流体贮存器。到每个井中的介质递送可以通过将适当的介质通过流体通道泵入井中来来执行。介质提取可以通过将一些流体通道放置在比其他流体通道低的水平处来执行，诸如图14-16中所示的流体通道配置。较低水平的流体通道可以用于通过重力、毛细作用或泵送的介质提取。介质提取也可以通过使用电动装置倾斜载物片来执行。例如，图20中载物片的左手边缘可以相对于载物片的右手边缘向上旋转，导致介质沿着每个井的右手侧集中。然后，被定位于每个井的右手侧的流体通道中的一个或多个流体通道可以用于提取经集中的介质。类似地，图20中的载物片的底部(相对于图20中的视图)的、左手角可以相对于载物片的顶部的、右手角向上旋转，导致介质沿着每个井的顶部的右手角集中。然后，被定位于最接近每个井的顶部的、右手侧的流体通道中的一个或多个流体通道可以被用来提取经集中的介质。
图15-20所示的流体通道被引导到侧壁结构的外边缘。备选地，流体通道可以被引导到侧壁结构的顶部表面。图21示出了根据一些实施例井侧壁的剖面侧视图，该井侧壁具有被引导到井侧壁顶部表面的流体通道。图22示出了图21的井侧壁的俯视图。与图14-19所示的流体通道配置相反，流体通道130、132、134和136被引导到井侧壁15的顶部表面128。图20-21的流体通道配置类似于图14-19的流体通道配置之处在于，存在四个流体通道，该四个流体通道均具有到井18的接入口(诸如接入口112、114、116和118)。流体通道130、132、134、136可以连接到外部管或其他微流体电路系统(诸如阀和泵)，以用于介质递送和提取。
井侧壁中的一个或多个可以被配置有经顶部表面访问的流体通道。图23示出了具有四个井侧壁的井的俯视图，四个井侧壁中的两个井侧壁被配置有自上而下的访问流体通道。井18的(相对于图23所示的)顶部和底部侧壁15均配置有类似于图20-21所示的流体通道。应当理解，一个井侧壁可以具有与另一井侧壁不同的配置的流体通道。图24示出了的示例性载物片的俯视图，该载物片具有类似于图23的八个井和流体通道。用于从图23的结构递送和提取介质的类似技术可以如上面关于图20的结构所述的那些技术被使用。
如果光源被定位于井的上方，则从顶部馈送流体通道在光源的运动强加约束。图24所示的箭头包括通过前述成像单元的X-Y移动机构的光源和相关光学件的示例性运动方向，以避免撞击被连接到流体通道的进料管。备选地，具有流体通道的井侧壁的数目可以被减少以减轻对于光源和相关光学件的运动的机械约束，这种备选配置在图25中示出。
在一些实施例中，一个或多个流体水平传感器可以附接到井侧壁，或附接到插入物的片状物(flap)上，其将在下面描述。不同的流体水平传感器可以被放置在井壁上的不同高度。在示例性配置中，流体水平传感器可以被构造为一系列平行的金属线(或被布置在竖直方向上的电)。使用多路复用器，两个相邻的垫或线可以被激励(在这些垫之间施加有AC电压)。如果信号耦合较大，则两个相邻的垫或线都被流体覆盖。如果信号耦合较弱，则这些垫或线中的一项或两项都是在空气介质中。通过将这些垫或金属线以相对于彼此的较小距离放置，针对井中存在多少流体的相当不错的分辨率可以被确定。
软件和硬件可以通过支持自动化的到井的介质的递送以及来自井的介质的提取，而被配置用于细胞维护。软件可以基于细胞类型、并且基于来自井的传感器输入或预定时间表，而被设计用于细胞维护，该软件在生物感测成像系统内部被本地存储和执行、和/或被远程存储和执行，诸如外部控制和处理系统。该软件还可以提供细胞维护推荐，该细胞维护推荐由实验室技术人员实现而不是由系统自动执行的。生物感测成像系统能够递送上述提及的介质(营养添加物、药物和毒素)，并且能够从井中提取必要的体积用于改变介质。从一般意义上讲，井全套(井侧壁和被连接的微流体电路系统)被配备有流体通道以用于特定类型和数量的介质的流动。另外，介质的递送和提取也可以是基于实验室技术人员的输入/命令的。介质的推荐和/或递送和提取可以是算法的或基于机器学习的。该算法可以具有输入参数，输入参数诸如在控制下的特定井中的传感器元件的值(当前值和历史值)、加上细胞类型以及加上经感测的环境条件。这些算法还可以具有来自培养器(本地或其他地点)中的其他井的输入参数。除了推荐和/或介质的递送和提取，生物感测成像系统还处于用户控制之下以增加或减少传感器模态。传感器模态的增加或减少也可以通过算法或通过机器学习来完成。通常，介质递送可以基于用户输入，基于算法，基于查找表，基于机器学习，基于介质要被递送到的井中的测量的(当前和历史)参数，和/或基于同一培养器中相邻井或其他仪器中井的(当前和历史)测量的参数。类似地，介质提取可以基于用户输入，基于算法，基于查找表，基于机器学习，基于流体正被递送到的井中的(当前和历史)测量的参数，和/或基于同一培养器中相邻井或其他仪器中井的(当前和历史)测量的参数。这样的自动化软件和硬件控制还可以应用于在每个井内传感器模态被启用(开启)或禁止(关断)的。这种馈送和采样系统还可以用于实时感测，以从介质中采样并且执行化学感测，作为对局部传感器点的备选。通常，每个井中的传感器模态可以基于用户输入来开启或关断，基于算法来开启或关断，基于查找表来开启或关断，基于机器学习来开启或关断，基于在测试的井中的传感器值来开启或关断，和/或基于相邻井或同一培养器中的井或其他仪器中的井的传感器值来开启或关断。
生物感测成像系统还可以包括加热系统，以在到每个井的递送之前使介质的温度达到定义的温度，诸如37度C。在一些实施例中，在到井的递送之前，介质将被存储在较低的温度下，诸如4度C。因此，需要能够在对每种介质最佳的温度下存储所添加的介质，并且能够在将其添加到井之前将各个介质的温度升高至定义的温度。这种温度控制可以通过多种方式进行，这些方式使得系统能够选择要被添加到井中的介质体积，监测选定体积的温度，通过加热器或TEC(热电冷却器)来改变选定体积的温度，将选定体积的温度稳定到定义的温度，然后将介质注入适当的井中。这种温度控制也可以通过软件和硬件控制来自动化。
该系统可以跟踪多种生物学过程，诸如从正常状态到异常状态的细胞进展、药物治疗的过程、干细胞的分化、植物中食源性病原体或配体的检测、以及以手动和自动化方式的多种表型测定。围绕细胞簇的电解质环境(即，生长基质凝胶和液体介质)的阻抗与细胞簇相比是非常低的。因此，难以用任何方向性来操控(steer)电场以从不同角度探测阻抗。该系统支持正交感测，该正交感测提供组合的信息，该组合的信息将以其他方式被单点静态测量遗漏、或者被在不同时间点或使用不同设备进行的测量遗漏。
该系统支持多种方法来测量生物样本的电性质。细胞的选择性电测量可以通过将电极放置在生物样本的紧密接近(closeproximity)中来完成。3D信号测量通过以下方式实现：通过在细胞的紧密接近中添加导电纳米颗粒、纳米棒来引导电信号通过细胞，通过降低介质的电导率来操控信号通过细胞，在环境中创建以不同形状和大小的电极极性。示例包括但不限于插入物表面上的微/纳米针，手动地将电极连接到细胞环境的使用，以及将可调节电极插入测试井中。
该系统还支持多种方法来测量生物样本的声学性质。生物样本可以在附着的且平坦的单层(2D)中培养、或者以不附着形式(诸如在水凝胶中的悬置液、液滴或3D培养)培养。细胞的选择性声学测量可以通过将声学发射器和接收器放置在生物样本的紧密接近中来完成。3D信号测量是通过引导声学信号通过细胞并且测量接收到的声学信号来实现的。
该系统还支持多种方法来测量生物样本的理化性质。来自化学分析物的选择性信号通过放置传感器来感测，该传感器用于测量在生物样本的紧密接近中的化学分析物。
以下概述实现这样的测量的各种示例：
示例1：将纳米棒混合到凝胶中，其中纳米棒是方向性导电的并且可以由电场被定向。当电解质的电导率是基本上高于纳米棒的电导率时，该电场可以通过某种类型的外部控制来操控。纳米棒的密度足够高以满足上述相对电导率要求。
示例2：降低电解质的电导率，使得其变得与细胞菌落呈现的阻抗是可比较的，用于操控电场通过细胞簇。这种方法的一个示例是改变电解质的电导率，这可能会干扰细胞的生长。
示例3：一种方法，该方法包括一个或多个毫米至微米大小的针，这些针在它们的芯中是导电的并且在外侧具有绝缘。每个微针(单独地或作为小簇)是分开地可寻址的。当细胞簇生长时，这些针被定位在细胞的紧密接近中。
示例4：用户手动地将(多)针电极插入或附接到细胞簇中。然后该细胞簇的阻抗被测量。
示例5：一种方法，包括将插入物放置在样本容器中，用于3D电测量、理化测量和阻抗测量。插入物可以具有某些性质，诸如以下中的一项或多项：由透明材料制成；被涂覆有经打印的电子件(一个示例是TFT)；被安装在靠近盖或光源的井的顶部；具有向下指向的突出侧壁；侧壁被涂覆有金；每个侧壁用电子电路(诸如TFT电路)是单独地可寻址的；每个电极具有力和感测节点，其通过电子电路被路由到插入物的外围；插入物具有路由到井侧壁的外围的导电互连件；插入物包括在网格中的具有各种尺寸的单个或多个微型井。一个示例是跨井区域的1mm×1mm的微型井；微型井可以具有孔；微型井支持以高度粒度方法(空间)的细胞簇的阻抗的测量。
示例6：一种方法，包括附接被隔离的、独立的条，该条被安装到井的底部的起来，该井可以容纳电传感器、理化传感器和声学传感器。它们可以以不同的形状和形成因数来制成，诸如条、壁、格网和其他定制的形状和尺寸。
示例7：一种方法，其中插入物和井内容物用机器人或生物打印机来递送。例如，热学响应性凝胶可以液态递送并且转化成凝胶状态。
示例8：一种方法，其中多种细胞类型、凝胶基质和生物杂交功能材料可以局部地被递送到井或插入物的近处，用于动态检测。
示例9：一种方法，其中插入物通过湿化学或等离子沉积与可调谐的纳米至微米厚度的基质预组装。
示例10：一种方法，其中可以使用软光刻或激光图案化，来用生物墨水微/纳米图案化井和插入物。生物墨水既可以是细胞吸引性的，也可以细胞排斥的，该排斥包括肽、肽类似物、分析物敏感的凝胶以及对温度敏感或对pH敏感的凝胶。凝胶可以从10-1000nm厚度的刷子结构变动到1-100微米厚度的3D容器。该凝胶可以被工程化和/或阵列化以形成模板3D基质，用于促进各种细胞状态和细胞结局。凝胶基质阵列可以并入寡核苷酸、抗体和短肽。该3D本质和高表面积允许提高测试样本的密度，并且因此提高设备感测敏感度。温度调节器元件可以使凝胶达到接近溶液状态以促进用于分析的细胞和/或细胞簇的移除。
示例11：一种方法，其中细胞或其他生物成分可以分开地被接种和培养在每个插入物上，并且可以被引入到培养井，用于测量3D细胞的理化性质。
为了感测和测量3D细胞簇的电性质、声学性质和化学性质，测量的精确度取决于很多因素，包括物理位置以及3D生物样本到电极和传感器的接近程度。
使用插入物以便引导天然和合成分子以及生物样本进入凝胶是可以期望的。这样的插入物可以被装配到诸如先前描述的那些具有传感器的井中，或者可以被装配到不具有传感器的井中。图31示出了根据一些实施例的具有插入物的井的透视图，该插入物被配置用于引导分子和生物样本的递送。图31所示的井的侧壁未被示出，以更好地示出井中存在的层。前述类型的一个或多个热学元件143耦合到井的底壁142。凝胶254被定位于井的底表面上。插入物256被定位于凝胶254上。插入物256可以包括具有不同形状和大小的各种孔洞或开口，以使得具有各种形状和大小的细胞、以及其他类型的分子能够适配通过开口。在图31所示的示例性配置中，插入物包括圆形开口258、狭槽开口260、三角形开口262和正方形开口264。可以理解，其他尺寸、形状、布置和数目的开口可以被包括在插入物中。插入物可以是固体或弹性体。插入物可以被化学或物理表面工程化(例如携带3D纳米结构)以实现更好的密封。插入物可以沉积有不污损和不附着的分子，以增加图案化的选择性。插入物可以在特定位置被热学或光学烧蚀以调节水凝胶图案的形状或组成。一些情况可能涉及受指导的细胞溶液的递送通过插入物，以形成井内可寻址的位置。在井具有电极的情况，插入物还可以用于指导细胞到电极上或朝向电极的递送。一旦插入物256是在井内的位置，并且是在凝胶254上，包括细胞266的生物样本被添加到井中。细胞266适配通过开口。图32示出了与相应开口对准的示例性细胞。细胞通过插入物上的开口并且安置到凝胶内的对应位置中。在一些实施例中，插入物还可以用作传感器，该传感器可以通过与分析物的物理或化学交互，来感测特定的化学分析物，并且创建所得到的光学信号(例如，颜色改变)或电信号。
一些应用可以涉及不同细胞类型的递送。插入物可以针对特定的细胞类型(诸如原核细胞)或针对多种细胞类型的共培养物，而具有优化的孔洞大小。插入孔洞可以被选择性地修改，以允许不同类型的细胞经由选择的孔洞的通过。插入物下方的井表面可以(通过湿化学或等离子增强化学气相沉积)被异质表面修改，以创建针对不同细胞类型的可调节的亲和力资料(affinity profile)。
如前所述，各种不同的传感器类型可以被耦合到井的侧壁和底壁，以用于对多种不同模态的3D连续感测，包括但不限于阻抗、声学和化学。传感器可以具有多种不同类型，包括但不限于电传感器(诸如电极、ISFET、ChemFET、声学传感器、环境传感器(温度传感器、湿度传感器))和化学传感器，化学传感器包括化学传感器阵列，诸如可以改变颜色以被光学询问的传感器点。这种多模态感测的目的是最终用户可能需要针对不同实验的不同传感器类型。因此，模块化且可移除的传感器的形态因数是可期望的。模块化是因为人们不想改变用于不同类型传感器的机械组装和接口。可移动是因为期望具有使用不同类型的传感器的自由度。同样，在也执行成像的多模态感测系统中，这些传感器的放置不应当遮挡成像传感器。对于具有被安装在井的下方的图像传感器、并且具有被定位于井的底壁上或中的传感器的生物感测成像系统，存在一定程度的光学遮挡。
插入物装配在井内，以便将有源感测组件定位成与包括生物样本的凝胶物理接触。插入物可以根据井的大小而具有各种大小，并且可以包括各种类型的传感器，诸如阻抗、声学、化学、光学和环境传感器。插入物可以由各种材料和结构制成，诸如超材料，以编织、非编织形式的微/纳米纤维，或支架，冻干支架。插入物可以由同质或异质生物杂交功能材料制成。插入物和任何连接线均可以使用保形涂覆进行修改，以增强可靠性和性能。插入物的使用仍然支持同时且正交的多感测和成像。
在一些实施例中，插入物被配置为沿着井侧壁定位，留下井的底壁完全未被插入物覆盖。图33示出了根据一些实施例的定位在井内的插入物的剖面侧视图。插入物侧壁部144沿着或邻近井侧壁140延伸。在图33所示的示例性配置中，插入物侧壁部144延伸到井138的底部，并且传感器146被定位成接近插入物侧壁部144的底部。可以理解，传感器可以备选地定位在插入物侧壁部上的、Y和Z方向上的任何位置。插入物侧壁部144包括导线(未示出)或其他形式的导电互连件，其被连接到传感器146，该导线沿着插入物侧壁部分144被路由到插入物顶壁部分148，插入物顶壁部分148被定位在井的顶部处。插入物顶壁部分148包括电连接点150，用于提供脱离-插入(off-insert)电连接。尽管仅单个传感器被示出以耦合到每个插入物侧壁部，但是多个相同或不同类型的传感器可以被耦合到每个插入物侧壁部。还应当理解，插入物侧壁部的长度可以短于井的深度，以使得插入物侧壁部的底部没有到达井的底部。在一些实施例中，插入物侧壁部的长度比井的深度长，导致插入物侧壁部的一部分在井底壁的外部分(诸如接近与井侧壁的界面)之上延伸以最小化光学遮挡。图34示出了根据其他实施例的被定位在井内的插入物的剖面侧视图。图34中的插入物与图33的插入物相似，除了插入物侧壁部的一部分152延伸到井138的底壁142上。传感器146可以被定位在插入物侧壁部的该部分上。
在一些实施例中，盖结构支持到插入物电连接点的连接。图35示出了根据一些实施例的被耦合到插入物的盖结构的剖面侧视图。图35所示的插入物与图33所示的插入物相同。插入物包括侧壁部分144，该侧壁部分具有被耦合到该侧壁部分的一个或多个传感器146。每个传感器被连接到导电互连件(诸如导线)，导电互连件沿着插入物的侧壁部延伸。在一些实施例中，每个导线的末端在插入物接触垫处终止。盖结构包括导电互连件，导电互连件均终止于对应的盖接触垫处。当盖254被安装到插入物上时，每个插入物接触垫150电和机械地耦合到对应的一个盖接触垫256，用于提供从传感器离开插入物的信号路径。在一些实施例中，盖结构上的导电互连件耦合到读取器中的电子电路系统。在其他实施例中，脱离-插入到读取器的信号路径没有通过盖结构提供。相反，备选的电连接可以在插入物与读取器之间建立。例如，插入物上的导线可以被路由到整个插入物结构的外边缘，来提供用于读取器或其他互连导线的电连接点。在一些实施例中，光源258可以通过弹簧插针260安装到盖254上。
在一些实施例中，诸如图30和31所示的那些，除了先前描述的深度之外，每个插入物被配置为基本上匹配井的尺寸。在其他实施例中，插入物是以便将井分成诸多小区域(微型井)的结构，在小区域中的每个小区域内，细胞集落可以生长。例如，在具有1cm×1cm的尺寸的井中可以具有插入物，该插入物具有微型井，该微型井均具有1mm×1mm的尺寸。通过使用插入物，细胞不需要电极的顶部上生长，该电极被放置于井的底部。相反，一些细胞在微型井中生长，并且可以附接到微型井的四个侧面中的一个侧面上的电极。插入物旨在更好地感测悬置的3D细胞簇，例如不与井的底部表面接触的细胞簇。微型井的添加允许更大的粒度来测量细胞集落的较小区域或体积的特性。插入物包括访问如下各种传感器的能力：该各种传感器被定位于该插入物上的并且将对应的传感器信号多路复用到最少数目的外部连接。插入物可以由柔性或非柔性材料(基板)和电子件制成，并且插入物的形态因数和尺寸是模块化的。插入物可以根据诸多不同的尺寸来设计，并且多个传感器模态可以被实现。插入物的表面可以被化学修改以改进检测灵敏度。
在一些实施例中，每个微型井具有四个侧面，并且微型井的每个侧面具有电极，该电极可以用于监测其范围内的细胞簇的阻抗以及其他感测模态，包括但不限于声学感测和化学感测。在一些实施例中，插入物由透明材料制成，特别地基板可以是透明的，在该基板上电子器件被创建。这可以最小化，如果不能消除的话，来自插入物的阴影效果，其将较小的可变性引入到正被获取图像的质量中。此外，在相对于表面具有+/-X度的准直光源的情况下，当X不为零时，如果片状物不是透明的，光强度则在片状物(井中的插入物的部分)附近调制。插入物被安装在靠近盖或光源的井的顶部上。在一些实施例中，插入物具有向下指向井的突出侧壁。每个侧壁以及安装在每个侧壁上的每个传感器是用电路单独地可寻址的，该电路在构成插入物的基板电子件上。在最小井的情况下，每个微型井插入物是无底的(bottom-less)。其中井旨在执行阻抗测量的情况下，插入物包括力电极和感测电极，该力电极和感测电极均通过基板电子电路系统被电路由到插入物的外围。被附接到插入物的传感器的输出可以被路由到公共总线以最小化外部连接。类似地，被附接到插入物的传感器的输入可以经由另一公共总线而被路由。
插入物可以被制造和形成，用于以各种方式的插入。图36示出了根据一些实施例的插入物的俯视图。该示例性插入物被示出为在被形成以用于到井中的插入之前的平面片。在该实现中，平面片表示柔性电路基板(诸如柔性电路板)，该柔性电路基板具有柔性基板、以及被安装在该柔性基板上的传感器。在图36所示的示例性配置中，柔性基板被切成四个三角形部200、202、204、206。可以理解，柔性基板可以被切成被备选地成形的部。例如，如果正方形插入物被代替为六边形，则六个部被形成，该六个部是梯形或三角形的。每个部200、202、204、206分别包括传感器208、210、212、214。到每个传感器的导电互连件未被示出。在图36所示的示例性配置中，仅示出了单个传感器附接到每个部。可以理解，多于一个传感器可以附接到每个部。每个部可以具有相同或不同的数目、类型、间距等的传感器。这些部可以被备选地被成形。图37示出了具有备选成形的截面的插入物。每个部的不执行任何特定功能的部分可以被移除，诸如图37中被移除的中央部分。移除每个部分的非功能部分的另一理由是为了最小化插入物的侧壁部的面积。这些侧壁部的面积越小，它们对细胞集落生长的干扰就越小。图38示出了具有各种不同配置的单个片状物的前视图。例如，顶部的左边的部216被成形为与图37中的插入物的部中的一个部相同，其中部216包括单个传感器218和导电互连件220。细胞集落倾向于在不受阻碍的空间中生长。孔可以在片状物上形成，以最小化细胞在试图生长时细胞的阻塞。图40示出了各种具有孔的片状物。
为了恰当地形成用于到井中的插入的插入物，诸如图39所示，这些部(也被称为片状物)被向下推动。插入物的最终配置是具有这样的直地指向下的片状物，其垂直于井的底壁、或者平行于井侧壁，以最小化来自片状物的光学遮挡。
上面将具有片状物的插入物描述为使用柔性基板来形成。备选地，刚性但透明的结构可以被形成，其具有开口的网格(例如，正方形开口)。该结构可以具有在该结构上被打印的布线(导电互连件)。然后，侧壁片状物可以被附接以垂直于该刚性结构。侧壁片状物可以由刚性或柔性材料制成。侧壁片状物在功能上等同于前述片状物。传感器可以安装在这些侧壁片状物上，并且它们可以通过金凸块、粘性焊膏、压力灵敏的焊膏等以被电和机械地连接到刚性网格。对插入物的柔性基板的随后描述也可以应用于刚性基板。
每个片状物连接到柔性电路基板的一部分，其包括有源电子件。有源电子件可以用于选择性地寻址片状物上的每个传感器。用于多个井/微型井的片状物通常可以形成为较大的柔性电路基板超结构(super structure)的一部分。图41示出了根据一些实施例的被配置为形成多个分隔物的插入物236的俯视图。在图41所示的示例性配置中，插入物236形成六个分隔物222、224、226、228、230、232。每个分隔物可以被配置为装配在载物片的相应一个井内。备选地，该分隔物可以被配置为在载物片的一个或多个井内形成微型井，例如，图41所示的插入物可以被配置用于装配到单个井中，以便将井划分成六个微型井。每个分隔物222、224、226、228、230、232包括四个片状物，类似于图36所示的片状物200、202、204、206。应当理解，片状物可以被备选地配置为诸如图42所示的片状物形状。图38和39所示的插入物仍处于其平面形式，该平面形式是在片状物弯曲用于插入井中之前。再次参考图41，每个片状物连接到包括有源电子件的柔性电路基板的一部分234，包括但不限于以下描述的电路架构，诸如多路复用电路系统或其他集成电路。除了提供到片状物的电互连，这些部分234为片状物提供机械稳定性，并且在一些情况下提供用于将插入物搁置在载物片上的安装装置。
各种电路架构可以被利用以实现电子电路系统，尤其是多路复用器电路系统。多路复用器电路系统旨在寻址多个井。例如，如果每个片状物有2个导线(连接到两个传感器)，并且每个井有两个片状物由一个多路复用器电路寻址，并且该多路复用器电路寻址10个井，则到多路复用器电路的输入为2×2×10＝40个输入。来自诸多传感器的导线被路由到多路复用器电路系统，然后多路复用器电路系统选择在任何给定时间哪些导线将被进行寻址。通过这样做，从插入物输出的导线的数目可以减少到低至四个导线或在某些情况下为两个导线。这种方法允许在寻址百余个传感器的同时，最小化来自插入物的连接器数目。图43示出了示例性多路复用器电路系统，其被配置为选择性地访问八个不同传感器。左侧的图示出了示例性原理图，并且右侧的图示出了相应框图符号，其表示左侧的示意性电路图。可以理解，备选电路配置可以被用来单独地寻址和路由去往和来自八个传感器中的每个传感器的信号。图43所示的多路复用器电路系统可以连接到单个井的传感器或单个微型井的传感器。还应当理解，多路复用器电路系统可以被配置为多路复用比图43所示的八个传感器更多或更少的传感器。多路复用器电路系统的多次迭代可以用于多路复用越来越多的传感器。图44示出了根据图43的多路复用器电路系统的两个多路复用器电路的实现。这两个多路复用器电路可以连接到单个井的传感器或单个微型井的传感器。用于两个这样的多路复用器电路的框图符号可以被简化为诸如图45的底部图。图44和45所示类型的多路复用器电路可以附接到每个井或微型井，诸如图46所示的配置，该配置可以附接到八个井或微型井中的传感器。这可以扩展到任何数目的井或微型井，诸如图47所示的9×9井/微型井配置。
柔性电路基板还可以扩展以增加每个插入物的分隔物数目。图48示出了根据一些实施例的另一插入物的俯视图，该另一插入物被配置为形成多个分隔物。图48所示的插入物242包括72个分隔物，基本上是十二个图41所示的插入物236，其具有相似的片状物(不可见并且垂直于该图的页面)和部分234。插入物242包括具有多个连接垫240的周边段238。周边段238是形成片状物和部分234的柔性电路基板的延伸。周边段238包括有源电子件，其与部分234上的有源电子件结合使用，以选择性地寻址片状物上的各种传感器。周边段238提供用于将插入物放置在载物片上、或放置在载物片上的井壁上的安装装置，并且用作在插入物外部的电连接点。图49示出了沿着图48中的线A-A'的、插入物242的放大截面图。如截面图所示，每个片状物241对应于微型井侧壁中的一个微型井侧壁。图48和49所示的微型井和周围部分与图41和42中所示那些相似，其中片状物241具有与图42中的那些片状物相同的形状。
如图48所示，每个周边段具有8个电连接垫24。可以理解，每个周边段可以具有多于或少于8个电连接垫。还应当理解，并非插入物的每一侧都需要具有周边段，例如，插入物242可以被配置为仅具有一个、两个或三个周边段238。
该插入物的优点是，传感器可以被放置在到各个细胞簇的紧密接近中。这样支持非常紧密地监测微型井内的状况。该插入物的每个载物片井具有多个微型井的另一优点是，与被定位于实际井壁上的传感器的间距相比，(多个)传感器与细胞集落之间的间距被最小化。这对于诸如细胞簇的声学感测等应用尤其重要。在没有微型井的情况下，声学信号从井的底壁或井的侧壁发射。将声发射器放在井的底部可能遮挡光学图像。将声发射器定位在井壁上可能创建非常长的声学路径，并且接收到的信号会显著地减弱或缺乏分辨率。通过将发射器放置在微型井的一个壁(片状物)上，并且将接收器放置在微型井的相对壁(片状物)上，对发射器与接收器之间的细胞簇的更高分辨率的询问可以实现。类似的声学测量值可以通过使用同一片状物上的声学传感器感测反射的声学信号来确定。通常，声学传感器可以检测通过细胞的透射或来自细胞的反射。当发射器面对接收器时透射被检测到，而当发射器和接收器在同一平面上时反射被获取到。
在上述插入物的制造中使用的柔性电路基板使用的柔性电子件仅由布线层组成，而没有有源器件，例如晶体管。在这种简化的布置中，柔性电子件将来自传感器的导线路由到由传统半导体技术制成的中央传感器集线器。传感器集线器可以与大量导线接口，诸如以选择合适的信号并且将该合适的信号路由到合适的总线，例如其可以被包括在段238中。这样的传感器集线器可以做的比最简单形式的切换更多。传感器集线器可以具有附加功能，其与标准过程技术所允许的功能是可兼容的。上述分隔支持简单的柔性电路基板，该柔性电路基板上仅具有布线，并且提供到具有有源器件的、基于硅的标准传感器集线器的互连。
在一些实施例中，混合(hybrid)方式被用于组合柔性电子件以及半导体方法。使用该混合方式，柔性电路基板包括增加的区，该增加的区可以被折叠以形成竖直部分，该竖直部分在与朝向下被折叠的片状物相反的方向上向上延伸。图50A和50B示出了根据一些实施例的根据混合方式配置的插入物。图50B示出了处于未折叠状态的插入物244的俯视图。图50A示出了处于折叠状态的插入物244沿着图50B的线A-A'的截面图。插入物244包括10列和8行的分隔物246，每个分隔物246具有连接到部分248的片状物251。部分248连接到周边段252。插入物244的柔性电路基板还包括附加部分，该附加部分可以被折叠以形成折叠部分250。在图50B中，附加部分250处于非折叠状态，其中该附加部分被放平，并且周边段252也处于非折叠状态，其中该段被放平。在图50A中，附加部分250处于折叠状态，其中附加部分被折叠在自身上，并且周边段252处于折叠状态以形成90度角。一个或多个有源电子件可以附接到每个折叠部分250。
在一些实施例中，盖结构支持连接到插入物的电连接点。图35示出了根据一些实施例的被耦合到插入物的盖结构的剖面侧视图。插入物包括具有一个或多个传感器的侧壁部分，该一个或多个传感器被耦合到该侧壁部分。每个传感器连接到导电互连件，诸如导线，其沿着插入物的侧壁部分延伸。在一些实施例中，每个导线的末端在插入物接触垫处终止。盖结构包括导电互连件，导电互连件均终止于对应的盖接触垫。当盖被安装到插入物上时，每个插入物接触垫电和机械地被耦合到相应的一个盖接触垫，用于提供从传感器离开插入物的信号路径。在一些实施例中，盖结构上的导电互连件耦合到读取器中的电子电路系统。在其他实施例中，到读取器的脱离-插入信号路径不是经由盖结构提供。相反，可以在插入物与读取器之间建立备选的电连接。例如，插入物上的导线可以被路由到整个插入物结构的外边缘，从而提供针对读取器或其他互连布线的电连接点。
在一些实施例中，盖结构被适配于使得一个或多个传感器能够从盖延伸到井中。图51示出了根据一些实施例的盖结构的侧面剖视图，该结构被适配于将一个或多个传感器降低到井中。在图51所示的示例性配置中，井138被示出，其中盖268具有一个或多个支撑结构270，该支撑结构从盖268的面向井的表面延伸到井中。一个或多个传感器272附接到每个支撑结构270。每个传感器可以是以任何组合和数目的前述任何类型。每个支撑结构包括被耦合到每个传感器272的一个或多个导电互连件。盖268可以包括附加的导电互连件，其被连接到每个支撑结构上的导电互连件，以路由信令脱离盖。支撑结构可以被配置为棒或条带。应当理解，其他配置还可以被想到。具有延伸的支撑结构、以及被附接的传感器的盖可以与前述类型的插入物结合使用或与之分开使用。
在一些实施例中，插入物被适配于在井的底壁的至少一部分之上延伸。在底壁之上延伸的插入物的一部分可以包括向上延伸到井中的一个或多个支撑结构。一个或多个传感器可以附接到每个支撑结构。每个支撑结构包括耦合到每个传感器的一个或多个导电互连件。支撑结构可以被配置为棒或条带。应当理解，其他配置可以被想到。在其他实施例中，可以将上述类型的、具有导电互连件和传感器的一个或多个支撑结构直接地附接到井的底壁，而无需插入物的使用，使得支撑结构朝向上延伸到井中。
无论是被实现在井底壁(多感测背平板(polysensing backplane))、侧壁还是插入物上的传感器都可以连续地从生物样本和(多个)分析物生成信号。这些信号会受到来自各种来源的噪声的影响，包括生物噪声、电极噪声、电子噪声、来自外部源的干扰、由于连续监测而导致的改变的阈值、由于机械移动的振动所引起的光学噪声、以及生物污染。生物噪声是一种固有噪声。例如，正被监测的细胞可以在与期望信号相同的频带中具有频谱能量，从而使该噪声难以被滤除。在电极近处的细胞可以对这种噪声做出显著贡献。
生物噪声可以通过井腔体或插入物的选择性表面修改来被最小化，该表面修改以能够抑制电极周围的微/纳米环境中的生物样本(诸如神经元细胞、心肌细胞或肌肉细胞)的非特异性粘附的方式进行。我们的方法包括一种抑制某些种类(species)与电极的非特异性粘附的方法，因为这些种类会产生电噪声，其中种类是指肽、蛋白质、糖蛋白或其他类型的生物样本(诸如神经元细胞、心肌细胞或肌肉细胞)。另一种方法由促进某些种类粘附到电极的手段组成，因为这些种类的电学测量是首要感兴趣的。这种手段的一个示例包括但不限于通过表面修改增加电极表面吸收的亲和力，这可以包括物理或化学修改。另一种方法包括在细胞上施加外力以将细胞移动更靠近电极的手段。这些外力可以包括对细胞施加电场或磁场。该外力可以通过在凝胶中添加纳米棒或针来增强。纳米棒是方向性传导的，并且可以在磁场下被定向。通过井的电场可以使用外部控制来控制。针为毫米至微米大小，并且在针芯中是导电的并且在外部具有绝缘。单独地或作为小簇的每个针是具有一定几何形状的电极的一种形式。与其他电极一样，该针可以被选择性地访问，并且因此被认为是分开地可寻址的。该针被定位在细胞的紧密接近中。产生外力的另一种手段是使用光学镊子。
生物噪声也可能是生物污染的结果。为了最小化由于生物污染引起的噪声，载物片/井可以在添加生物样本之前被灭菌。灭菌的一些示例包括但不限于使用70％的乙醇流、辐射(诸如UV、伽马)、去离子水、加热灭菌、等离子灭菌和气体灭菌。
生物噪声还可能是由于在光学询问期间生物样本的光学损伤。当对细胞成像时，光源被配置为不引起对细胞的损伤。损伤机制包括加热以及其他未知机制。为了使这种光学损伤最小化，光源可以以如下方式被配置：该方式使得图像传感器的视场被照射，而井区域的其余部分不被照射。通过仅将光投出在被成像的细胞区域上，这使细胞对光的暴露最小化。实现其的一种方法是使光源与图像传感器协同地(in tandem)移动。这可以通过光源到成像硬件的刚性机械耦合来实现。这样的配置在图13的光学系统中实现。备选地，光源可以通过机动化的机构来移动，该机动化的机构允许光源与图像传感器协同地移动。另一种技术是利用用于样本的间接照射的漫射照明机制。
电极噪声通常本质上是热学噪声，并且可以通过降低电极阻抗而被最小化。用于降低电极阻抗的铂黑沉积和电极粗糙化方法可以被使用。
光学噪声可能是由于图像捕获期间图像传感器和/或井的振动引起的。光学噪声的示例是由机械组件和环境的机械振动引起的噪声。用于减少振动对通过光学系统的图像获取的影响的技术包括控制光源以非常短的脉冲来照射，以及使用加速计，如前所述。
在诸多应用中，期望标识和跟踪单个载物片、插入物、化学检测器和/或指示器，其被统称为消耗品。唯一标识符(ID)可以被应用于消耗品，并且以各种方式被读取，该各种方式包括光学和电气方式。唯一ID可以是以各种形式和形状。一些示例包括但不限于数字(串行或并行)、形状、字母、点、颜色、小块或某种组合。唯一ID可以包含各种信息，包括制造信息、与消耗品相关的任何校准数据、与消耗品的销售相关的客户信息、消耗品的交易日期。更特别地，载物片或插入物可以具有以光学签名形式的唯一ID(例如，类似于QR码的色点阵列)。备选地，唯一ID可以是在载物片上形成的一系列小块(bit)(这些小块可以由ITO层或另一导电层形成)。ITO服从于激光切割，使得这些小块可以使用激光修整工艺在玻璃上被定制。
插入物可以具有在插入物的外围上的、旨在连接到读取器的电连接器。同样，唯一ID可以被存储在插入物的半导体内容上，例如，唯一ID可以被存储IC(集成电路)或其他电子电路系统中，其被包括在插入物上。该唯一ID可以在启动时被读取，或通过对插入物的读取命令来读取。任何数目的接口(例如，串行或并行)都可以用于该读出。
用于化学检测器的插入物不同于上述插入物。这种插入物称为化学检测器颜色插入物(CDCI)。CDCI可以被放置在井的底部。CDCI具有传感器，该传感器的颜色在被暴露于不同化学物时会发生改变。这些颜色改变由光学系统检测并且由读取器解读。针对CDCI的唯一ID可以被光学地读取作为CDCI上的唯一的一组的光学特征。CDCI不具有到读取器的任何电连接。
与每个唯一ID相关联的信息被远程存储(诸如在云中)，并且是经由网络连接可访问的。与每个唯一ID相关联的信息可以包括但不限于特定消耗品的制造细节、与该消耗品相关联的任何校准数据、与该消耗品销售相关联的客户信息、以及该消耗品的交易日期。该数据集(唯一ID加上上面示出的其他项目)被称为CONS-ID。例如，每个载物片可以具有CONS-ID，并且每个插入物可以具有CONS-ID。生物感测成像系统内的每个读取器也可以具有唯一ID。读取器唯一ID也可以远程地被存储并且经由网络连接来访问。与读取器唯一ID相关联的信息可以包括但不限于特定读取器的制造详细信息、与该读取器相关联的任何校准数据、与该读取器销售相关联的客户信息、以及该读取器的交易日期。该数据集(读取器唯一ID加上上面示出的其他项目)被称为RDR-ID。
消耗品的唯一ID和读取器的唯一ID可以被组合用于各种不同的应用。例如，在生物感测成像系统通电或开始使用时，RDR-ID和CONS-ID信息是经由网络连接可获取的。该信息可以用于校准目的(诸如查找表)以向测量提供校正因数，该测量是使用读取器和消耗品的组合完成的。该数据还可以用于检查消耗品的抗克隆性。该信息与一系列问题和策略组合可以用于采取某些类型的操作，包括但不限于：启动读取器和消耗品以起作用，禁用读取器和消耗品的组合，以及发出关于异常情况的标志。这样的动作可以通过算法和策略来定义，该算法和策略将要由最终用户来定义。读取器可以被配置，使得其读取载物片和/或插入物上的唯一ID。然后，读取器可以将该数据提供给中央服务器以验证该载物片或插入物。如果中央服务器确认唯一ID有效且以前没有被使用过，则读取器可以被启用以用该载物片或插入物来工作。另一方面，如果存在伪造的载物片/插入物，其具有中央服务器无法识别的唯一ID，或者如果该唯一ID与之前已经被读取过的载物片/插入物相关联，则读取器被启用。在图52中示出了类似算法/策略的一个示例。应当理解，其他算法和策略可以使用读取的唯一ID中包括的信息来实现。
生物感测成像系统被配置为随着时间从与动态环境中的多传感器交互的活体样本捕获多模态定量的、预测的和积分的读数。示例模式包括但不限于光学、阻抗、声学、pH、氧和CO2。当将该概念应用于多井实现时，不同的井可以具有相同的传感器能力，或者不同的可以配备不同的传感器类型。换言之，存在根据用户的需要针对不同的井混合并且匹配不同的传感器类型的能力。例如，如果对于给定的细胞类型，在感兴趣的全域(universe)中存在15种不同的传感器模态，则用户可以选择在井1中激活1种传感器模态，在井2中激活5种传感器模态，并且在井3中激活12种传感器模态。井1中的传感器模态可以与井2或井3中的传感器模态没有共性。井1中的传感器模态可以与井2中的模态中的一个模态相同。井1中的传感器模态可以与井3中的模态中的一个模态相同。以类似的方式，在井2和井3中的传感器模态之间可以有最小重叠，或者在井2和井3中的模态之间可以有最大重叠。4、一般地，选择针对每个井相关的模态是完全自由的。
耦合多种转导方法可以提供来自样本的附加和/或互补的正交(即，独立的，不引起干扰)数据，并且可以增加结果的置信度。该生物感测成像系统可以应用于各种情况，包括交互的细胞和细菌群落。在一些情况下，连续正交感测促进结构的预测，生物学机制和功能的理解，在细胞进展期间不易察觉和/或短暂的生物标志物的捕获，或者它们对扰动的响应。以单一测试通常不能提供用于标识患者风险或疾病结果的诊断或预后值、而一组测试足以做到这些同样的方式，生物感测成像系统的多模态方式可以在询问生物样本期间提供更多的分析能力，生物样本包括细胞及其环境。在一种数据分析方式中，每个井内的“n”个参数(P)被测量(一些示例性参数(P)包括pH、氧、葡萄糖、细胞分泌组、温度、细胞大小、细胞活力、细胞增殖、细胞极性、细胞形态、细胞数目、细胞膜粒度和细胞运动/微运动、细胞移动性、细胞迁移和侵入、细胞周期和细胞凋亡、细胞屏障功能、迁移、细胞对外部刺激(诸如药物或毒素)的响应、新陈代谢)。这些参数(P)被映射到细胞的“m”个结果(O)(一些示例性结果(O)包括形状异常、侵入行为、侵袭性和代谢功能障碍)。测得的参数(P)和结果(O)都随着时间(t)变化。例如，参数：P1(t)，P2(t)，P3(t)，...，Pn(t)＝≥[P1-n(t)]，以及结果：O1(t)，O2(t)，O3(t)，...，OMm(t)＝＞[O1-m(t)]。[P1-n(t)]被映射到[O1-m(t)]。将[P1-n(t)]转换为[O1-m(t)]的函数(f)由[O1-m(t)]＝f[P1-n(t)]给出，并且该函数具有时间的函数和多项式函数(一些示例是线性系数、非线性系数和正交系数)二者。在更一般的表述中，可以存在对这些等式的递归元素。递归表示的意义是[O1-m(t)]也可以具有对[O1-m(t)]的依赖度，其意味着函数(f)的闭式表达式可能是困难的。
在一种方式中，多维参数(P)被表示为矩阵。每个矩阵的每一列展现了由传感器测量的参数，并且每一行展现了针对每种细胞类型的测量的时间点。这样的数据集与对应的图像和图形配对可以用于得到对机制或功能的直接见解。在其他情况下，这些参数(P)是从进展系列(例如，从正常癌症到转移性癌症的进展)的遗传表征细胞中捕获的，其还可以定义(多个)传感器的敏感度、特异性、串扰作为对形状因数设计和性能评估的指导。在一些情况下，一种形状因数提供来自正交感测和成像的更精确数据。例如，细胞的3D阻抗感测是通过将经电极涂覆的多孔膜定位在如下细胞集落的紧密接近中来实现，该细胞集落在培养器中正被连续地成像。在一些情况下，连续的正交数据提供了新的信息类型作为用于分析学(诸如，计算机视觉，其用于标识医学生物学发现的模式)的输入。在一些情况下，这些参数(P)被相关于已知功能的基因型，以创建将生物物理表型和功能与该基因型相关联的新数据库。在一些情况下，高分辨率正交数据可以基于不同测量值的交集来排除细胞行为/功能或表型，或者提高维恩图的敏感度。在一些情况下，直接地从进化中的生物样本中获取的连续正交数据可以提高确证和相关性的能力。在一些情况下，连续的正交系统消除了操作者的错误，其中需要从增长中的细菌群落或细胞分泌组中进行序列的采样。在一些情况下，同时的正交感测和成像可以提供用于疾病的诊断、预后和治疗的新信息，这些信息将以其他方式被多个非正交的感测、成像、或仅仅总结由这样的系统所捕获的细胞特征和响应所遗漏。示例包括但不限于：由病理学预测的更高的能力，其主要使用细胞和组织的经评分的图像，肿瘤内的时空异质性亚群的更准确的标识，或者用于调节功能的新药物靶标的标识。图53示出了随着时间(1、2、……、i)从不同细胞类型测量的正交参数(M：机械，O：光学，E：电，C：化学)的一个示例。正交数据可以随着时间单调地或非单调地改变。
在一种方式中，多维参数(P)被表示为矩阵。每个矩阵的每一列展现了由传感器测量的参数，并且每一行展现了针对每种细胞类型的测量的时间点。这样的数据集与对应的图像和图形配对可以用于得到对机制或功能的直接见解。在其他情况下，这些参数(P)是从进展系列(例如，从正常癌症到转移性癌症的进展)的遗传表征细胞中捕获的，其还可以定义(多个)传感器的敏感度、特异性、串扰，作为对形状因数设计和性能评估的指导。在一些情况下，一种形状因数提供来自正交感测和成像的更精确数据。例如，细胞的3D阻抗感测是通过将经电极涂覆的多孔膜定位在如下细胞集落的紧密接近中来实现，该细胞集落在培养器中正被连续地成像。在一些情况下，连续的正交数据提供了新的信息类型作为用于分析学(诸如，计算机视觉，其用于标识医学生物学发现的模式)的输入。在一些情况下，这些参数(P)被相关于已知功能的基因型，以创建将生物物理表型和功能与该基因型相关联的新数据库。在一些情况下，高分辨率正交数据可以基于不同测量值的交集来排除细胞行为/功能或表型，或者提高维恩图的敏感度。在一些情况下，直接地从进化中的生物样本中获取的连续正交数据可以提高确证和相关性的能力。在一些情况下，连续的正交系统消除了操作者的错误，其中需要从增长中的细菌群落或细胞分泌组中进行序列的采样。在一些情况下，同时的正交感测和成像可以提供用于疾病的诊断、预后和治疗的新信息，这些信息将以其他方式被多个非正交的感测、成像、或仅仅总结由这样的系统所捕获的细胞特征和响应所遗漏。示例包括但不限于：由病理学预测的更高的能力，其主要使用细胞和组织的经评分的图像，肿瘤内的时空异质性亚群的更准确的标识，或者用于调节功能的新药物靶标的标识。图53示出了随着时间(1、2、……、i)从不同细胞类型测量的正交参数(M：机械，O：光学，E：电，C：化学)的一个示例。正交数据可以随着时间单调地或非单调地改变。
生物感测成像系统可以分析任何活生物样本，诸如活细胞，包括原代细胞、细胞系、悬置细胞以及胰岛、秀丽隐杆线虫、酵母和被隔离的线粒体、体外临床前3D模型(包括球体)、类器官、诱导型多能干细胞(iPS)模型和新型离体活检样本、人脐带细胞、体外受精样本、免疫细胞(例如，T细胞)、体液或体液细胞、分泌成分、细胞外环境、细菌、病毒、真菌、微生物、细胞区室、外泌体、分子、大分子、酶或在三维环境中生长的组织成分。组织成分可以包括不同的细胞类型，诸如肿瘤组织，其包括肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞和星状细胞，以及复杂的细胞外基质(ECM)，其包括蛋白质、糖、脂肪、碳水化合物等。应当理解，生物感测成像系统可以用于托管、分析和操纵其他类型的物质。
在一些情况下，生物感测成像系统可以将检测和预测映射到固有和/或外在异质性，其是由于随着时间和空间的样本的不同遗传学、表观遗传学、蛋白质组学、代谢组学和环境所引起的。例如，肿瘤内异质性，其是一个不断地进化中和适应中的过程，可以通过对托管样本的井的大规模平行化、随着时间捕获瞬态事件、或者标识新的物理特征，来以新的方式来量化。
一些应用可以涉及细胞生命周期的表征、细胞-细胞交互、细胞活化、细胞聚集、细胞膜运输和信号转导。
一些应用可以涉及区分、监测和量化来自活组织样本的一组生物标志物或功能，以加速患者风险或治疗的标识，从而支持更具预测性的结果。一些情况可以涉及开发有效的预测性的测定和模型系统，以解决多参数生物学过程的复杂性，诸如转移性癌症进展、干细胞分化和重编程、免疫细胞活化、免疫细胞杀伤、吞噬作用、神经元共培养、细菌群落生长、细菌抵抗力或药敏性评估、以及微生物组与离体宿主样本的交互。一些情况可以有助于阐明疾病发生和进展的基本机制。一些情况可以促进和/或增强用于精密医学或流行病学研究的分子分析；例如，通过允许严格收集各种不同但相关的数据类型。一些情况可以涉及响应于外部刺激(例如，环境中的辐射、成像探针或药物)，在生物样本的子集中差异性表达的标记的标识。一些情况可以涉及农业、地质或能量产生的有机体的表型评估。一些情况可以涉及药物靶标的发现和筛选的加速。一些情况可以涉及优化基因编辑和调节功能的效率。
一些情况可以涉及将本文所述的智能测试板与细胞和非细胞分析技术配对，诸如质谱分析法、生物微机电芯片、流式细胞仪、细胞微阵列、聚合酶链反应、高含量筛选、组学和机器学习。一些表征和应用可以涉及无标记检测和映射。一些表征和应用可以涉及标记特异性的检测和映射。一些情况可以涉及用于研究和临床用途的生物样本的3D表型分析，生物样本诸如细胞或组织模型、疾病模型、食物和毒理学模型。一些情况可以涉及使用上述内容替换动物模型。一些情况可以涉及评估跨有机体的药物的保存情况，有机体包括肠道微生物组。一些情况可以涉及食物进化的表征。已经根据结合了细节的特定实施例描述了本申请，以促进对生物感测成像系统的构造和操作原理的理解。在各个附图中示出和描述的组多组件必要时可以互换以实现结果，并且本说明书也应当被理解为包括这种互换。这样，本文中对特定实施例及其细节的引用并非旨在限制所附权利要求的范围。对于本领域技术人员将很清楚的是，在不脱离本申请的精神和范围的情况下，可以对被选择用于说明的实施例进行修改。

Claims (159)

1.一种设备，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁；
b.多个传感器，被配置为感测多个不同模态，其中每个传感器被配置为根据所述模态中的一个模态来感测所述物质的特性，并且生成对应的经感测的信号，进一步地，其中复数个传感器被附接到每个井的所述底壁，并且复数个传感器被附接到每个井的所述侧壁结构；以及
c.电子电路系统，耦合到所述多个传感器，其中所述电子电路系统被配置为选择性地访问一个或多个传感器，并且从被选择性地访问的所述一个或多个传感器输出所述经感测的信号。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述电子电路系统还包括信号处理电路系统、控制电路系统、存储器电路系统和通信电路系统。
3.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个不同的模态包括光学测量、阻抗测量、化学测量和声学测量中的两项或更多项的组合。
4.根据权利要求1所述的设备，其中所述待分析物质包括生物样本，所述生物样本包括活细胞。
5.一种生物感测成像系统，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁；
b.多个传感器，所述多个传感器感测多个不同模态，其中每个传感器被配置为根据所述模态中的一个模态来感测所述物质的特性，并且生成对应的经感测的信号，进一步地，其中复数个传感器被附接到每个井的所述底壁，并且复数个传感器被附接到每个井的所述侧壁结构；以及
c.光学系统，被配置为将光引导到每个井中，并且捕获对应的图像数据；以及
d.电子电路系统，被耦合到所述多个传感器和所述光学系统，其中所述电子电路系统被配置为选择性地访问一个或多个传感器，并且从被选择性地访问的所述一个或多个传感器输出经感测的信号，并且所述电子电路系统被配置为对应于捕获的所述图像数据来接收和输出经感测的信号。
6.根据权利要求5所述的生物感测成像系统，其中所述光学系统还包括移动机构，被配置为相对于所述测试板移动所述光学系统。
7.根据权利要求6所述的生物感测成像系统，还包括培养器，其中具有所述多个传感器的所述测试板、所述光学系统和所述电子电路系统被配置为装配在所述培养器内，并且在所述培养器正起作用时在所述培养器内操作。
8.根据权利要求7所述的生物感测成像系统，还包括在所述培养器之外的主机电子设备，其中所述主机电子设备被耦合到所述电子电路系统。
9.一种设备，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁；
b.多个电极，所述多个电极均用于感测电学特性，并且生成对应的经感测的信号，其中复数个电极被附接到每个井的底壁，并且复数个电极被附接到每个井的侧壁结构；以及
c.电子电路系统，被耦合到所述多个电极，其中所述电子电路系统被配置为选择性地访问每个井中的所述电极中的电极对，并且从所述被选择性地访问的两个电极输出所述经感测的信号。
10.根据权利要求9所述的设备，其中所述电极对包括来自被附接到所述底壁的所述复数个电极中的一个电极，以及来自被附接到所述侧壁结构的所述复数个电极中的一个电极。
11.根据权利要求10所述的设备，其中所述电子电路系统还包括信号处理电路系统，被配置为根据来自所述被选择性地访问的电极对的、输出的所述经感测的信号，来确定2D或3D阻抗测量值。
12.根据权利要求11所述的设备，其中所述电子电路系统还被配置为选择性地访问多个不同的电极对，并且确定针对每个不同的电极对的2D或3D阻抗测量值，并且基于针对所述多个不同的电极对确定的所有2D或3D阻抗测量值，来确定物质的阻抗。
13.根据权利要求9所述的设备，还包括多个导电互连件，被耦合到所述电子电路系统，一个导电互连件被连接到所述多个电极中的一个对应电极，以提供在所述电极中的每个电极与所述电子电路系统之间的独立的电通路。
14.一种生物感测成像系统，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁，所述底壁包括光学透明材料；
b.光源；
c.光学组件，被耦合到所述光源，并且被配置为将来自所述光源的光引导到每个井中；
d.成像单元，所述成像单元被对准于所述测试板、所述光源和所述光学组件，其中所述成像单元从视场内捕获图像数据，进一步地，其中所述视场小于每个井的整个横截面积；
e.移动机构，被耦合到所述成像单元，所述移动机构被配置为相对于所述测试板移动所述成像单元；以及
f.控制电路系统，被耦合到所述移动机构和所述成像单元，其中所述控制电路系统被配置为以递增步长控制所述移动机构的移动，并且在每个步长，所述成像单元捕获与所述井的一部分相对应的图像，进一步地，其中所述控制电路系统还被配置为通过组合来自每个递增步长的所述捕获图像来生成所述井的所述整个横截面积的图像。
15.根据权利要求14所述的生物感测成像系统，其中所述光学组件还被配置为将光从所述井引导到所述成像单元。
16.根据权利要求14所述的生物感测成像系统，其中每个捕获图像的所述视场与至少一个其他捕获图像的所述视场重叠。
17.根据权利要求16所述的生物感测成像系统，其中重叠视场的捕获图像相对于彼此被适当地对准，以形成所述井的所述整个横截面积的图像。
18.根据权利要求14所述的生物感测成像系统，其中所述井的所述整个横截面积的图像包括所述待分析物质的图像。
19.根据权利要求14所述的生物感测成像系统，其中所述井的所述横截面积对应于所述井内的特定深度和所述光学组件的焦深。
20.根据权利要求19所述的生物感测成像系统，其中所述控制电路系统还被配置为将所述光学组件的焦深调整到不同焦深，控制所述成像单元和所述移动机构以在所述不同焦深处捕获图像，并且生成与所述不同焦深相对应的、所述井的所述整个横截面积的另一图像。
21.根据权利要求20所述的生物感测成像系统，其中所述控制电路系统被配置为在多个不同焦深处下生成所述井的所述整个横截面积的图像，并且通过组合在所述不同焦深处所捕获的所述井的所述整个横截面的图像，来生成整个所述井的3D图像。
22.根据权利要求14所述的生物感测成像系统，其中所述光源被定位于所述测试板的上方，并且所述成像单元被定位于所述测试板的下方。
23.根据权利要求14所述的生物感测成像系统，其中所述光源和所述成像单元均位于所述测试板下方。
24.一种生物感测成像系统，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁，所述侧壁结构和所述底壁包括光学透明材料；
b.光源；
c.光学组件，被耦合到所述光源，并且被配置为将来自所述光源的光通过所述侧壁结构引导到每个井中；
d.成像单元，所述成像单元被对准于所述至少一个井，其中所述成像单元根据离开所述至少一个井的光捕获图像数据；
e.移动机构，被耦合到所述光源，所述移动机构被配置为相对于所述光学组件移动所述光源，以便以扫描图案引导来自所述光源的光通过所述侧壁结构，以扫描所述至少一个井的体积；以及
f.控制电路系统，被耦合到所述移动机构和所述成像单元，其中所述控制电路系统被配置为控制所述移动机构的移动以执行所述扫描图案，并且通过组合与扫描图案相对应的捕获图像来生成所述至少一个井的所述体积的3D图像。
25.根据权利要求24所述的生物感测成像系统，其中所述光学组件还被配置为将光从所述井引导到所述成像单元。
26.根据权利要求24所述的生物感测成像系统，其中所述光源被定位于所述测试板的上方，并且所述成像单元被定位于所述测试板的下方。
27.根据权利要求24所述的生物感测成像系统，其中所述光源和所述成像单元均被定位于所述测试板的下方。
28.根据权利要求24所述的生物感测成像系统，其中所述光学组件包括反射表面，所述反射表面被定位于邻近正被扫描的所述井的所述侧壁结构，来自所述光源的所述光被所述反射表面反射、通过所述侧壁结构、并且到所述井中。
29.根据权利要求24所述的生物感测成像系统，其中所述光学组件包括反射表面，所述反射表面被定位于正被扫描的所述井的所述侧壁结构内，来自所述光源的所述光被引导到所述侧壁结构中、被所述反射表面反射、并且到所述井中。
30.一种生物感测成像系统，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁；
b.一个或多个化学传感器点，其中每个化学传感器点在被暴露于特定类型的化学物质时改变颜色；
c.光源；
d.光学组件，被耦合到所述光源，并且被配置为将来自所述光源的光引导到所述一个或多个化学传感器点上；
e.成像单元，被对准于所述至少一个井，其中所述成像单元根据离开所述至少一个井的光捕获图像数据；以及
f.信号处理电路系统，被耦合到所述成像单元，其中所述信号处理电路系统被配置为确定所述一个或多个化学传感器点中的每个化学传感器点的颜色，并且确定所述一个或多个化学传感器点中的每个化学传感器点中的颜色改变，所述颜色改变指示所述井中存在所述特定类型的化学物质。
31.根据权利要求30所述的生物感测成像系统，其中所述底壁包括光学透明材料。
32.根据权利要求30所述的生物感测成像系统，其中所述一个或多个化学传感器点具有多个化学传感器点，每个化学传感器点具有对所述特定类型的化学物质不同的敏感度，使得所述化学传感器点中的每个化学传感器点在所述井内的所述特定类型的化学物质的不同水平处改变颜色。
33.根据权利要求30所述的生物感测成像系统，其中每个化学传感器点对pH敏感，并且当被暴露于pH的特定水平时，所述化学传感器点的所述颜色改变。
34.根据权利要求33所述的生物感测成像系统，其中所述一个或多个化学传感器点包括多个化学传感器点，每个化学传感器点具有对pH不同的敏感度，使得所述化学传感器点中的每个化学传感器点在所述井内的pH不同水平处改变颜色。
35.根据权利要求30所述的生物感测成像系统，其中每个化学传感器点对氧和活性氧类敏感，并且当被暴露于氧的特定水平时，所述化学传感器点的所述颜色改变。
36.根据权利要求35所述的生物感测成像系统，其中所述一个或多个化学传感器点包括多个化学传感器点，每个化学传感器点具有对氧不同的敏感度，使得所述化学传感器点中的每个化学传感器点在所述井内的氧的不同水平处改变颜色。
37.根据权利要求30所述的生物感测成像系统，其中每个化学传感器点对二氧化碳敏感，并且当被暴露于二氧化碳的特定水平时，所述化学传感器点的所述颜色改变。
38.根据权利要求37所述的生物感测成像系统，其中所述一个或多个化学传感器点包括多个化学传感器点，每个化学传感器点具有对二氧化碳不同的敏感度，使得所述化学传感器点中的每个化学传感器点在所述井内的二氧化碳的不同水平处改变颜色。
39.根据权利要求30所述的生物感测成像系统，其中所述一个或多个化学传感器点被打印在所述底壁的一部分上，所述底壁的所述一部分接近所述侧壁结构。
40.根据权利要求30所述的生物感测成像系统，其中还包括反射表面，所述反射表面被定位在所述至少一个井内、且在所述一个或多个化学传感器点的上方，其中来自所述光源的所述光被引导通过所述侧壁结构、被所述反射表面反射、并且到所述一个或多个化学传感器点上。
41.根据权利要求40所述的生物感测成像系统，其中所述光学组件包括第二反射表面，所述第二反射表面邻近所述至少一个井的所述侧壁结构，所述第二反射表面在所述侧壁结构的与所述反射表面相对的一侧，其中来自所述光源的所述光被所述第二反射表面反射、通过所述侧壁结构到所述至少一个井中、被所述反射表面反射、并且到所述一个或多个化学传感器点上。
42.根据权利要求40所述的生物感测成像系统，其中所述光学组件包括第二反射表面，所述第二反射表面被定位在所述至少一个井的所述侧壁结构内，其中来自所述光源的所述光被引导到所述侧壁结构中、被所述第二反射表面反射到所述至少一个井中、被所述反射表面反射、并且到所述一个或多个化学传感器点上。
43.根据权利要求30所述的生物感测成像系统，还包括移动机构，所述移动机构被耦合到所述光源，所述移动机构被配置为相对于所述至少一个井移动所述光源，以将来自所述光源的光引导到所述一个或多个化学传感器点上。
44.一种设备，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁；
b.插入物，包括具有导电互连件的基板，其中所述柔性基板包括一个或多个片状物，所述一个或多个片状物相对于所述柔性基板的邻接部分以一定角度被弯曲、并且包括至少一个导电互连件，进一步地，其中所述插入物用延伸到每个井中的一个或多个片状物被耦合到所述测试板；以及
c.一个或多个传感器，被附接到所述一个或多个片状物，每个传感器被耦合到所述片状物的对应导电互连件，其中每个传感器被配置为感测所述物质的特性，并且生成对应的经感测的信号。
45.根据权利要求44所述的设备，其中所述基板包括柔性基板。
46.根据权利要求45所述的设备，其中所述柔性基板包括柔性电路板。
47.根据权利要求44所述的设备，其中所述基板包括非柔性基板。
48.根据权利要求44所述的设备，其中延伸到每个井中的所述一个或多个片状物中的每个片状物被定位成邻近所述侧壁结构的侧壁表面。
49.根据权利要求48所述的设备，其中所述片状物平行于邻近的所述侧壁表面而被对准。
50.根据权利要求44所述的设备，其中所述测试板由透明材料制成。
51.根据权利要求44所述的设备，其中所述测试板包括玻璃载物片。
52.根据权利要求44所述的设备，其中所述一个或多个传感器包括多个传感器，所述多个传感器感测多个不同模态，其中每个传感器被配置为根据所述模态中的一个模态来感测所述物质的特性。
53.根据权利要求52所述的设备，其中所述测试板包括多个井，并且所述基板被配置作为多个分隔物，每个井至少一个分隔物，其中每个分隔物包括一个或多个片状物。
54.根据权利要求53所述的设备，其中所述多个分隔物是通过所述邻接部分而被物理地互连，进一步，其中所述邻接部分向所述插入物提供机械稳定性。
55.根据权利要求54所述的设备，其中所述基板还被配置为具有在所述基板的周边边缘处的一个或多个周边段，进一步地，其中每个导电互连件被引导到所述一个或多个周边段中的一个周边段，其中所述周边段包括用于脱离-插入连接的多个电连接。
56.根据权利要求53所述的设备，其中所述侧壁结构包括限定每个井的内部侧壁表面的井侧壁表面，并且所述侧壁结构还包括顶部表面，其中所述基板的所述邻接部分被定位于所述侧壁结构的所述顶部表面上，其中每个分隔物的所述一个或多个片状物延伸到所述测试板的对应井中。
57.根据权利要求56所述的设备，其中每个分隔物包括多个片状物，并且复数个分隔物被对准于每个单个井，对应于每个分隔物的所述多个片状物形成在所述单个井内的微型井。
58.根据权利要求44所述的设备，其中所述设备还包括电子电路系统，所述电子电路系统经由所述基板的所述导电互连件被耦合到所述多个传感器，其中所述电子电路系统被配置为选择性地访问一个或多个传感器，并且从被选择性地访问的所述一个或多个传感器输出所述经感测的信号。
59.根据权利要求58所述的设备，其中所述电子电路系统还包括信号处理电路系统、控制电路系统、存储器电路系统和通信电路系统。
60.根据权利要求44所述的设备，其中所述一个或多个传感器包括多个传感器，被配置为感测多个不同模态，其中每个传感器被配置为根据所述模态中的一个模态来感测所述物质的特性。
61.根据权利要求60所述的设备，其中所述模态中的每个模态包括光学测量、阻抗测量、化学测量或声学测量中的一项。
62.根据权利要求44所述的设备，其中所述待分析物质包括生物样本，所述生物样本包括活细胞。
63.根据权利要求44所述的设备，其中每个片状物仅部分地延伸到每个井中。
64.根据权利要求44所述的设备，其中每个片状物延伸到所述井的底部。
65.根据权利要求44所述的设备，其中每个片状物延伸到所述井的底部并且弯曲，以覆盖所述底壁的底表面的一部分。
66.一种设备，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁；
b.盖，被耦合到所述侧壁结构；
c.插入物，被耦合到所述盖，其中所述插入物包括一个或多个支撑结构，所述支撑结构从所述插入物的面向所述井的表面延伸到所述井中，每个支撑结构具有至少一个导电互连件；以及
d.一个或多个传感器，被附接到每个支撑结构，每个传感器被耦合到所述支撑结构的对应导电互连件，其中每个传感器被配置为感测所述物质的特性，并且生成对应的经感测的信号。
67.一种设备，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁；
b.盖，被耦合到所述侧壁结构；
c.插入物，包括具有导电互连件的透明基板，其中所述基板包括沿着所述底壁的至少一部分延伸到所述井中的一部分，进一步地，其中插入物还包括一个或多个支撑结构，所述一个或多个支撑结构被耦合到沿着所述底壁延伸的所述一部分，每个支撑结构延伸到所述井中，并且每个支撑结构具有至少一个导电互连件；以及
d.一个或多个传感器，被附接到每个支撑结构，每个传感器被耦合到所述支撑结构的对应导电互连件，其中每个传感器被配置为感测所述物质的特性，并且生成对应的经感测的信号。
68.一种测量物质的阻抗的方法，所述物质被容纳在测试板的井中，所述井包括侧壁结构和底壁，并且至少一个电极被附接到每个井的所述底壁，并且至少一个电极被附接到每个井的所述侧壁结构，所述方法包括：
a.将所述物质悬置在所述井内的凝胶中；
b.操纵电场朝向悬置在所述凝胶中的所述物质；
c.选择性地访问所述电极中的电极对，以感测电学特性并且生成对应的经感测的信号；
d.根据所述经感测的信号确定所述物质的阻抗。
69.根据权利要求68所述的方法，还包括将纳米棒混合到所述凝胶中，其中所述纳米棒是方向性导电的。
70.根据权利要求69所述的方法，其中操纵所述电场包括使用磁场来定向所述纳米棒。
71.一种设备，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁；
b.多个电极，所述多个电极均用以感测电学特性，并且生成相应经感测的信号，其中复数个电极附接到每个井的所述底壁所述侧壁结构，进一步，其中每个电极用表面修改被处理，以减少所述经感测的信号内的噪声；以及
c.电子电路系统，被耦合到所述多个电极，其中所述电子电路系统被配置为选择性地访问每个井中的所述电极中的一对电极，并且从被选择性地访问的两个电极输出所述经感测的信号。
72.根据权利要求71所述的设备，其中所述表面修改包括物理修改。
73.根据权利要求71所述的设备，其中所述表面修改包括化学修改。
74.根据权利要求73所述的设备，其中所述化学修改包括向所述电极应用吸引所述待分析物质的化学物质。
75.根据权利要求74所述的设备，其中所述化学修改包括向所述电极应用抑制到所述电极的非特异性产物粘附的化学物质。
76.根据权利要求74所述的设备，其中所述井内的所述侧壁结构的表面、以及所述井内的所述底壁的表面被排斥所述待分析物质的化学物质钝化。
77.根据权利要求71所述的设备，其中所述表面修改包括在每个电极上沉积铂黑、并且使每个电极的表面粗糙化。
78.一种系统，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁，所述底壁包括光学透明材料；
b.光源；
c.光学组件，被耦合到所述光源，并且被配置为将来自所述光源的光引导到每个井的子部中，而每个井的其余部分未被照射；
d.成像单元，被对准于所述测试板、所述光源和所述光学组件，其中所述成像单元从视场内捕获图像数据，进一步地，其中所述视场小于每个井的整个横截面积，并且每个井的所述子部与所述视场相匹配；
e.移动机构，被耦合到所述成像单元和所述光源，所述移动机构被配置为相对于所述测试板移动所述成像单元和所述光源；以及
f.控制电路系统，被耦合到所述移动机构和所述成像单元，其中所述光源和所述成像单元被协同地移动。
79.一种系统，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁，所述底壁包括透光材料；
b.光源；
c.光学组件，被耦合到所述光源，并且被配置为将来自所述光源的光引导到每个井中；
d.成像单元，被对准于所述测试板、所述光源和所述光学组件；
e.移动机构，被耦合到所述成像单元，所述移动机构被配置为相对于所述测试板移动所述成像单元；
f.加速计，被耦合到所述成像单元，其中所述加速计输出加速计读数；以及
g.控制电路系统，被耦合到所述移动机构、所述成像单元和所述加速计，其中所述控制电路系统被配置为在所述加速计读数低于阈值的情况下启用所述成像单元。
80.一种系统，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁，所述底壁包括光学透明材料；
b.光源；
c.光学组件，被耦合到所述光源，并且被配置为将来自所述光源的光引导到每个井中；
d.成像单元，被对准于所述测试板、所述光源和所述光学组件；
e.移动机构，被耦合到所述成像单元，所述移动机构被配置为相对于所述测试板移动所述成像单元；
f.加速计，被耦合到所述测试板，其中所述加速计输出加速计读数；以及
g.控制电路系统，被耦合到所述移动机构、所述成像单元和所述加速计，其中所述控制电路系统被配置为在所述加速计读数低于阈值的情况下启用所述成像单元。
81.一种系统，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁，所述底壁包括光学透明材料；
b.光源；
c.光学组件，被耦合到所述光源，并且被配置为将来自所述光源的光引导到每个井中；
d.成像单元，被对准于所述测试板、所述光源和所述光学组件；
e.移动机构，被耦合到所述成像单元，所述移动机构被配置为相对于所述测试板移动所述成像单元；
f.第一加速计，被耦合到所述成像单元，其中所述第一加速计输出第一加速计读数；
g.第二加速计，被耦合到所述测试板，其中所述第二加速计输出第二加速计读数；以及
h.控制电路系统，被耦合到所述移动机构、所述成像单元、所述第一加速计和所述第二加速计，其中所述控制电路系统被配置为根据所述第一加速计读数和所述第二加速计读数来启用所述成像单元。
82.一种系统，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁，所述底壁包括光学透明材料；
b.光源，被配置为脉冲启动和脉冲关断；
c.光学组件，被耦合到所述光源，并且被配置为将来自所述光源的光引导到每个井中；
d.成像单元，被对准于所述测试板、所述光源和所述光学组件；
e.移动机构，被耦合到所述成像单元，所述移动机构被配置为相对于所述测试板移动所述成像单元；以及
f.控制电路系统，被耦合到所述移动机构、所述成像单元和所述光源，其中所述控制电路系统被配置为同时地脉冲启动所述光源，并且启用所述成像单元。
83.根据权利要求78所述的系统，其中脉冲周期具有最大值，在所述脉冲周期期间所述光被接通，所述最大值根据所述移动机构的最大平移速度和对应的振动谐振频率而被确定。
84.一种方法，包括：
a.配置测试系统，所述测试系统具有包括至少一个井的测试板、被附接到所述至少一个井中的每个井的多个传感器、以及用于从所述多个传感器读取经感测的信号的读取器，其中所述测试板被标记有测试板唯一ID；
b.扫描所述测试板以确定所述测试板唯一ID；
c.访问ID数据存储库以确定所述测试板唯一ID是否是有效的，并且如果所述测试板唯一ID是有效的，则所述读取器被启用以与所述测试板一起操作，而如果所述测试板唯一ID无效，则所述读取器被禁止与所述测试板一起操作。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述读取器被标记有读取器唯一ID。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述读取器唯一ID采取数字、形状、字母、点、颜色、位或其组合的形式。
87.根据权利要求85所述的方法，还包括扫描所述读取器以确定所述读取器唯一ID。
88.根据权利要求87所述的方法，还包括访问所述ID数据存储库以确定所述读取器唯一ID是否是与所述测试板唯一ID配对的，如果是，则所述被启用读取器以与所述测试板一起操作，而如果否，则所述读取器被禁止与所述测试板一起操作。
89.根据权利要求84所述的方法，其中所述测试板唯一ID采取数字、形状、字母、点、颜色、位或某种组合的形式。
90.一种方法，包括：
a.配置测试系统，所述测试系统具有包括至少一个井的测试板、至少部分被定位于所述井内的插入物、被附接到所述插入物的多个传感器、以及用于从所述多个传感器读取经感测的信号的读取器，其中所述插入物被标记有插入物唯一ID；
b.扫描所述插入物以确定所述插入物唯一ID；
c.访问ID数据存储库以确定所述插入物唯一ID是否是有效的，并且如果所述插入物唯一ID是有效的，则所述读取器被启用以与所述插入物一起操作，而如果所述插入物唯一ID无效，则所述读取器被禁止与所述插入物一起操作。
91.一种用以随着时间暴露传感器的方法，所述方法包括：
a.获取具有多个被隔离的隔间的保护容器，每个被隔离的隔间具有保护层，并且每个被隔离的隔间中容纳有传感器；
b.将所述保护容器放置在井中；
c.向所述井中添加待分析物质，其中所述物质覆盖所述保护容器；
d.随着时间从所述多个被隔离的隔间中的每个被隔离的隔间移除所述保护盖的至少一部分，以顺序地将每个被隔离的隔间内的所述传感器暴露于所述物质；以及
e.随着时间测量来自每个传感器的经感测的信号以获取信号。
92.根据权利要求91所述的方法，其中移除所述保护层的至少一部分包括使用激光、电脉冲或超声波破坏所述保护盖。
93.根据权利要求91所述的方法，其中移除所述保护层的至少一部分包括响应于刺激而破坏、溶解或溶胀所述保护层。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述刺激包括溶剂、时间、pH、温度、催化剂、化学试剂或外部能量场中的一项。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述化学试剂是在所述保护层内创建各种键合和交联密度的化学物质，其导致所述保护层的破坏、溶解或溶胀。
96.根据权利要求94所述的方法，其中所述外部能量场是电的、激光的、光学的、声学的或磁的。
97.根据权利要求91所述的方法，其中每个被隔离的隔间的所述保护层具有不同的厚度。
98.根据权利要求91所述的方法，其中针对每个被隔离的隔间的所述保护层具有不同的厚度，使得所述保护层的所述厚度从一个被隔离的隔间到另一被隔离的隔间是阶梯状的。
99.根据权利要求91所述的方法，其中针对每个被隔离的隔间的所述保护层具有不同的厚度，使得所述保护层的所述厚度从一个被隔离的隔间到另一被隔离的隔间是线性地逐渐变薄的。
100.根据权利要求91所述的方法，其中从一个被隔离的隔间到另一被隔离的隔间，所述保护层由不同的材料制成，并且每种不同的材料以不同的速率溶解。
101.一种设备，包括：
a.井，容纳待分析物质；
b.保护容器，具有多个被隔离的隔间，每个被隔离的隔间具有保护层，所述保护层在施加刺激时被移除；
c.多个传感器，一个传感器被定位于对应的一个被隔离的隔间中。
102.一种用于待分析物质成像的光学系统，所述待分析物质被容纳在测试板的井内，所述测试板包括至少一个井，每个井包括侧壁结构和底壁，所述底壁包括光学透明材料，所述光学系统包括：
a.光源；
b.照射光学件，被耦合到所述光源，并且被配置为将来自所述光源的光引导到所述井中；
c.接收光学件，被对准于所述照射光学件，用于接收已经通过所述井的光；
d.图像传感器，被耦合以从所述接收光学件接收光，其中所述图像传感器捕获与接收的所述光相对应的图像数据；
e.移动机构，被耦合到所述光源、所述照射光学件、所述接收光学件和所述图像传感器，其中所述移动机构被配置为相对于所述测试板移动所述光源、所述照射光学件、所述接收光学件和所述图像传感器，以选择性地将来自所述光源的光引导到所述井中；以及
f.控制电路系统，被耦合到所述移动机构，其中所述控制电路系统被配置为控制所述移动机构的移动。
103.根据权利要求102所述的光学系统，其中所述移动机构包括X方向移动致动器、Y方向移动致动器和Z方向移动致动器。
104.根据权利要求102所述的光学系统，其中所述接收光学件包括物镜和筒透镜。
105.根据权利要求104所述的光学系统，其中所述移动机构包括Z方向移动致动器，被耦合到所述物镜用于移动所述物镜以更靠近或更远离所述测试板。
106.根据权利要求102所述的光学系统，还包括信号处理电路系统，被耦合到所述图像传感器。
107.一种设备，包括：
a.测试板，包括至少一个井，每个井被配置为容纳待分析物质，其中每个井包括侧壁结构和底壁；以及
b.多个流体通道，被配置在所述侧壁结构内，其中每个流体通道在井访问开口处打开去往所述井中。
108.根据权利要求107所述的设备，其中所述流体通道中的至少一个流体通道包括输入流体通道，并且所述流体通道中的至少一个流体通道包括输出流体通道。
109.根据权利要求108所述的设备，还包括流体贮存器，被耦合到所述输入流体通道。
110.根据权利要求109所述的设备，其中所述流体贮存器存储要添加到所述井中的营养介质。
111.根据权利要求108所述的设备，还包括废物储存器，被耦合到所述输出流体通道。
112.根据权利要求108所述的设备，还包括泵，被耦合到所述流体通道和所述流体贮存器。
113.根据权利要求108所述的设备，其中所述流体通道中的两个或更多个流体通道包括输入流体通道，并且所述设备还包括两个或更多个输入流体贮存器，每个输入流体通道一个输入流体贮存器，每个输入流体贮存器存储不同类型的输入流体介质。
114.根据权利要求107所述的设备，还包括耦合到输出流体通道的输出流体贮存器、以及被耦合到输入流体通道的输入流体贮存器。
115.根据权利要求107所述的设备，还包括多个传感器，所述多个传感器感测多个不同模态，其中每个传感器被耦合到所述测试板，并且被配置为根据所述模态中的一个模态来感测所述井内的所述物质的特性，并且生成对应的经感测的信号。
116.根据权利要求115所述的设备，还包括被耦合到所述多个流体通道的微流体电路系统、以及被耦合到所述微流体电路系统的复数个流体贮存器，其中每个流体贮存器存储不同类型的液体介质。
117.根据权利要求116所述的设备，还包括控制电路，被耦合到所述多个传感器和所述微流体电路系统，其中所述控制电路被配置为根据来自所述多个传感器的经感测的信号，控制所述微流体电路系统以从所述井移除液体介质、以及向所述井添加被存储在所述流体贮存器中的一个或多个流体贮存器中的液体介质。
118.根据权利要求116所述的设备，还包括控制电路，被耦合到所述微流体电路系统的，其中所述控制电路被配置为根据预定时间表，控制所述微流体电路系统，以从所述井移除液体介质、以及向所述井添加被存储在所述流体贮存器中的一个或多个流体贮存器中的液体介质。
119.根据权利要求107所述的设备，其中所述流体通道中的每个流体通道在侧壁结构输出开口处输出所述测试板。
120.根据权利要求119所述的设备，其中针对所述多个流体通道的所述侧壁结构输出开口被定位于所述侧壁结构的周边边缘的侧表面处。
121.根据权利要求119所述的设备，其中针对所述多个流体通道的所述侧壁结构输出开口被定位于所述侧壁结构的顶部表面处。
122.根据权利要求107所述的设备，其中所述流体通道中的两个或更多个流体通道在所述侧壁结构内合并，以形成公共流体通道。
123.根据权利要求122所述的设备，其中所述公共流体通道在侧壁结构输出开口处输出所述测试板。
124.根据权利要求107所述的设备，其中针对所有流体通道的所述井访问开口是都位于所述井内的相同深度处。
125.一种用于测定一个或多个细胞的方法，包括：
a.提供包括多个井的阵列，其中所述多个井中的井包括多个传感器，所述多个传感器被配置为感测多个不同模态，所述多个不同模态指示所述一个或多个细胞的至少子集的至少一个特性；
b.向所述井中沉积包括所述一个或多个细胞的体积，其中继将所述体积沉积在所述井中之后，所述体积被划分以生成两个或更多个子体积，其中所述两个或更多个子体积的至少子集包括所述一个或多个细胞；以及
c.使用所述多个传感器测量来自所述两个或更多个子体积的所述至少所述子集的信号，所述信号指示所述多个不同模态，从而测定所述一个或多个细胞。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述井包括插入物，用于将所述体积划分成所述两个或更多个子体积，其中所述插入物包括所述多个传感器中的传感器。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述插入物包括柔性基板。
128.根据权利要求126所述的方法，其中所述插入物包括非柔性基板。
129.根据权利要求126所述的方法，其中所述插入物是可成形为锥形构型、柱形构型、金字塔形构型、棱柱形构型或平面构型。
130.根据权利要求126所述的方法，其中所述插入物包括锥形构型、柱形构型、金字塔形构型、棱柱形构型或平面构型。
131.根据权利要求126所述的方法，其中所述井包括附加的插入物，用于将附加的体积划分成所述两个或更多个子体积中的附加的子体积，其中所述附加的插入物包括所述多个传感器中的附加的传感器。
132.根据权利要求126所述的方法，其中所述插入物包括孔，以促进所述两个或更多个子体积中的至少一些子体积之间的流体连通。
133.根据权利要求126所述的方法，其中所述插入物包括经修改的基板，以调节所述多个细胞中一种或多种细胞类型的粘附。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述表面经修改的基板提升所述一种或多种细胞类型的粘附。
135.根据权利要求133所述的方法，其中所述表面经修改的基板抑制所述一种或多种细胞类型的粘附。
136.根据权利要求125所述的方法，其中所述两个或更多个子体积中的每个子体积包括所述一个或多个细胞的子集。
137.根据权利要求125所述的方法，还包括继(a)之后，将所述体积划分成所述两个或更多个子体积。
138.根据权利要求125所述的方法，还包括组合(c)的所述测量的信号，以生成针对所述井中的所述细胞群体的资料。
139.根据权利要求125所述的方法，其中所述多个传感器中的至少一个传感器包括所述井中的电极。
140.根据权利要求125所述的方法，其中所述多个传感器的至少子集包括所述井中的电极，所述电极中的每个电极与所述至少所述子集的不同传感器相关联。
141.根据权利要求125所述的方法，其中所述多个不同模态包括从由光学测量、阻抗测量、化学测量或声学测量组成的组中选择的模态。
142.根据权利要求125所述的方法，其中所述细胞群体包括活细胞。
143.根据权利要求125所述的方法，其中(c)的所述测量的信号包括一种或多种细胞分析物的检测，所述一种或多种细胞分析物从由离子、质子、氧、肽、蛋白质、酶、外泌体和核酸分子组成的组中选择。
144.根据权利要求125所述的方法，其中每个传感器被配置为根据所述模态中的一种模态来感测所述物质的特性，并且生成对应的经感测的信号。
145.根据权利要求125所述的方法，其中所述体积是来源于生物样本。
146.一种用于测定多个细胞的方法，包括：
a.提供包括多个井的阵列，其中所述多个井中的井包括至少一个传感器，所述至少一个传感器被配置为测量指示所述细胞的阻抗的信号；
b.向所述井中沉积包括所述细胞的体积，其中继将所述体积沉积在所述井中之后，所述井包括将所述信号引导到所述至少一个传感器的材料；以及
c.使用所述至少一个传感器测量所述信号，从而测定所述细胞。
147.根据权利要求146所述的方法，其中所述信号是电流信号或电压信号。
148.根据权利要求146所述的方法，其中在(a)中，所述井包括所述材料。
149.根据权利要求146所述的方法，其中在(a)中，所述井不包括所述材料，并且其中所述材料是继将所述体积沉积在所述井中之后而被沉积在所述井中。
150.根据权利要求146所述的方法，其中所述井包括一个或多个附加传感器。
151.根据权利要求146所述的方法，其中所述材料的电导率大于所述井中的所述体积的电导率。
152.根据权利要求146所述的方法，其中所述材料包括导电颗粒。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述导电颗粒是纳米颗粒。
154.一种用于测定测量体积中的一个或多个细胞的方法，包括：
测量来自所述测量体积的、指示多个不同模态的信号，以及
使用所述信号以标识所述一个或多个细胞的特性。
155.一种用于测定测量体积中的一个或多个细胞的方法，包括：
连续地测量来自所述测量体积的、指示多个不同模态的信号，以及使用所述信号以至少90％的精确度、在至少1小时的时段来标识所述多个细胞的特性，所述精确度是相对于控制信号的，所述控制信号是在少于1小时的时段期间，从与所述一个或多个细胞相同类型的单个或多个控制细胞被获取。
156.一种方法，包括：随着时间从活样本中捕获多模态定量的读数、预测的读数和集成的读数，从而捕获正交数据，所述活样本与动态环境中的多传感器交互。
157.根据权利要求156所述的方法，还包括连续正交感测以促进对结果的预测、对生物学机制和功能的理解或者其对扰动的响应。
158.根据权利要求156所述的方法，还包括正交感测和成像，以分析诸如肿瘤异质性等复杂表型作为3D维度中的诸如细胞大小、细胞数目、光学、阻抗和声学信号的特性的函数。
159.根据权利要求156所述的方法，还包括作为频率的函数的、同时地阻抗感测和声学扫描，以获取诸如癌细胞进展到转移或对药物的第一响应时间的关于细胞行为的新见解。
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