CN110787280B

CN110787280B - 一种外用中药组合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN110787280B
Application number: CN201911312556.3A
Authority: CN
Inventors: 尚宪荣
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2019-12-18
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-09-28
Anticipated expiration: 2039-12-18
Also published as: CN110787280A

Abstract

本发明属于中医药领域，涉及一种外用中药组合物及其制备方法和应用。该外用中药组合物主要包括生制附子、生制川乌、生制草乌、胆南星、干姜、川椒、穿山龙等29味中药材，组方合理，配伍得当，以其制成的外用药物制剂能够有效治疗风寒湿痹，效果显著。另外，外用的给药方式以及毒性药材生制两用的特殊用法最大程度地避免了毒副作用，且使用方法简便易行，易于推广使用。

Description

一种外用中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于中医药领域，涉及一种用于治疗痹症的外用中药组合物，其制备方法，及其在医药方面的应用。

背景技术

《说文解字》云：“痹，溼病也。从疒，畀聲。”痹症是指人体机表、经络因感受风、寒、湿、热等而引起的，以肢体关节及肌肉酸痛、麻木、重着、屈伸不利，甚至关节肿大灼热等为主症的一类病证，其主要病机是气血痹阻不通，筋脉关节失于濡养所致。从发病部位来看，痹症可分为内脏痹、肢体痹、气血筋脉痹等；从病因来看，又可分为风痹、寒痹、湿痹、热痹等。临床上，痹症以疼痛为主要症状，具有渐进性和反复性等特点，往往使患者失去信心，医者倍感烦恼。中医痹证包含多种现代疾病，其一是骨与关节疾病，包括类风湿关节炎、骨关节炎、风湿热、痛风、肩周炎、颈椎病、腰椎间盘突出症、骨质增生等；其二是自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、多发性肌炎、硬皮病、结节性红斑、强直性脊柱炎等。这些病证缠绵难愈，严重影响了患者的健康和生活，同时给患者带来巨大的经济负担。

中医典籍对于痹症的记载由来已久，早在《内经》中就已提出“痹证”的概念，并对其病因、病机、证候分类及演变进行阐述，如《素问·痹论》云：“所谓痹者，各以其时，重感于风寒湿之气也”、“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也”。后世在此基础上进一步扩充和深化了认知，如《金匮要略》中的“血痹虚劳病脉证并治”，《中藏经》中的“骨痹，乃嗜欲不节，伤于肾也”、“腰膝不遂，四肢不仁”，《济生方·痹》中的“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿气而成痹也”，《杂病源流犀烛·诸痹源流》中的“痹者，闭也。三气杂至，壅蔽经络，血气不行，不能随时祛散，故久而为痹”，《类证治裁·痹证》中的“诸痹，风寒湿三气杂合，而犯其经络之阴也。风多则引注，寒多则掣痛，湿多则重着。良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪气所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹”，说明痹证的形成与风、寒、湿等外邪的侵袭密不可分，为痹证发病的原因，属于外因。《医学入门》中也提及“痹属风寒湿三气侵入而成，然外邪非气血虚则不入”，说明正气不足是痹证形成的基础，属于内因。相应地，中医治疗痹症的历史也较为久远。《金匮要略》指出，治疗湿痹“当利其小便”。《医宗必读》指出，“治外者，散邪为急，治脏者，养正为先”，认为治疗痹证应当攻补兼施，祛邪扶正。《医学心悟》指出，“治行痹者，散风为主，而以除寒祛湿佐之”、“治痛痹者，散寒为主，而以疏风燥湿佐之”、“治着痹者，燥湿为主，而以祛风散寒佐之”，详述了行痹、痛痹、着痹的治则治法，并提出风气偏胜可加秦艽、防风；寒气偏胜可加附子；湿气偏胜可加防己、萆薢、薏苡仁；痛在上者，去独活加荆芥；痛在下者，加牛膝等具体治法。

除了内治法以外，外治法(又称“内病外治法”)也是中医治疗学的重要组成部分。中医认为，外治和内治机制相同，功效并重。中医外治法为痹证的治疗提供了多种选择，已成为痹证临床治疗的重要组成部分。特别是近年来由于药源性疾病日益突出，中药薰洗、溻渍、贴敷、针灸、推拿等外治法普遍用于治疗痹证(参见姚血明等，中医外治法在痹症中的应用[J]，风湿病与关节炎，2014，3(5)：73-75)。郭群生利用热痹散(主要由生大黄、芒硝、淡竹叶、木通、透骨草、玄参、桃仁、红花、枯矾、川乌、草乌等组成)外敷关节患处来治疗痛风性关节炎，效果较为理想(参见郭群生，痛风性关节炎急性期两种外治法的临床疗效比较[J]，中国医学创新，2015，12(13)：100-102)。胡鲲等利用飞金止痛涂膜剂(由艾片、飞龙掌血、金铁锁等5味药材组成)外治膝骨性关节炎(寒湿痹阻证)，疗效显著(参见胡鲲等，飞金止痛涂膜剂外治膝骨性关节炎(寒湿痹阻证)的临床示范性研究[J]，内蒙古中医药，2015，21(5)：108-109)。胡建山等利用飞金止痛涂膜剂外治行痹、痛痹、着痹、热痹、久痹等不同类型的痹症，各证总有效率均达到80％以上(参见胡建山等，飞金止痛涂膜剂外治痹证的临床研究[J]，右江医学，2018，46(4)：388-392)。

CN 101049457 A公开了一种外用治疗痹症中药组合物，其由60余味药材组成。CN108420993 A公开了一种治疗寒痹的外用中药组合物，其由50余味药材组成。然而，这两种中药组合物的组方过于繁杂，限制了其实际应用。CN 103432518 A公开了一种治疗跌打损伤、痹证的外用药物组合物，其中使用了大毒药材生川乌，并且用量较大，也没有披露相关的安全性试验结果，存在较大的用药风险。虽然中医外治法治疗痹证已取得了一定的成功经验，并且相比于内治法降低了部分有毒中药的毒副作用，但大多缺乏有效性和/或安全性测试结果，亟需进一步科学化、规范化。另外，现有技术中的外用制剂均以祛除风、寒、湿三邪为主，但也仅相当于当风、寒、湿三邪产生时，有目标地将其消灭，但这样会导致原有的三邪被祛除，新的三邪又相继而生，周而复始，无法从根本上避免三邪的产生，从而无法达到彻底治愈痹症的效果。

发明内容

发明要解决的问题

针对用于治疗痹症的现有外用药物存在组方繁杂、安全有效性不明确、易复发、无法根治等问题，本发明提供了一种用于治疗痹症的外用中药组合物，其制备方法，包含其的药物制剂，及其在制备用于治疗痹症的药物中的应用。

用于解决问题的方案

大活络丹出自《兰台轨范》，处方组成需用白花蛇、乌梢蛇、威灵仙、两头尖、草乌、天麻、全蝎、首乌、龟甲、麻黄、贯众、甘草、羌活、肉桂、藿香、乌药、黄连、熟地、大黄、木香、沉香、细辛、赤芍、没药、丁香、乳香、僵蚕、天南星、青皮、骨碎补、白豆蔻仁、安息香、附子、黄芩、茯苓、香附、玄参、白术、防风、葛根、虎胫骨、当归、血竭、地龙、犀角、麝香、松脂、牛黄、冰片、人参等50味中药。小活络丹出自《太平惠民合剂局方》，处方组成仅用天南星、川乌、草乌、地龙、乳香、没药等6味药。虽然大、小活络丹均有祛风散寒，活络止痛之功效，但是大活络丹以温里除湿，祛风活血药配伍益气养血，滋阴助阳等扶正之品组方，适用于邪实正虚之证，属标本兼顾之剂，而小活络丹以祛风散寒除湿药配伍化痰、活血、通络之品组方，适用于邪实而正气不虚者，属纯为祛邪之剂。

本发明的外用中药组合物基于大、小活络丹化裁的基本思路进行组方。首先，本发明的组方在大活络丹的基础上减少了药味，其原因如下：(1)国家已经明令禁止使用虎骨、犀角等药材；(2)人参、天麻、牛黄、麝香等贵细药材的使用大大增加了患者的经济负担；(3)50味药材组方，仍显庞杂；(4)根据现代人的生活和工作特点，以祛邪为主，减少了扶正的药物。其次，本发明的组方在小活络丹的基础上增加了附子、干姜、川椒、穿山龙等药味，增强了通络、行痹、止痛的功效。再次，基于“内服转外用”的给药方式变革以及外用药的用药特点，本发明的组方增加了“透”的力量，如透骨草等。最后，为了保证药效并最大程度地减少毒副作用，本发明的组方严格控制川乌、草乌、附子等毒性药材的用量并采用“生制两用”的用药方式。

首先，本发明提供一种外用中药组合物，其包括下列组分：生制附子、生制川乌、生制草乌、胆南星、地龙、水蛭、僵蚕、全蝎、土鳖虫、独活、荆芥、防风、秦艽、干姜、川椒、五灵脂、蒲黄、乳香、没药、香附、川芎、郁金、川楝子、延胡索、苏木、虎杖、穿山龙、千年健和透骨草。

优选地，以重量份计，所述外用中药组合物包括下列组分：生制附子1～2份、生制川乌1～2份、生制草乌1～2份、胆南星1～2份、地龙1～2份、水蛭1～2份、僵蚕1～2份、全蝎1～2份、土鳖虫1～2份、独活2～3份、荆芥2～3份、防风2～3份、秦艽2～3份、干姜2～3份、川椒2～3份、五灵脂2～3份、蒲黄2～3份、乳香2～3份、没药2～3份、香附3～5份、川芎3～5份、郁金3～5份、川楝子3～5份、延胡索3～5份、苏木3～5份、虎杖3～5份、穿山龙3～5份、千年健3～5份和透骨草3～5份。

优选地，以重量份计，所述外用中药组合物包括下列组分：生制附子1～1.5份、生制川乌1～1.5份、生制草乌1～1.5份、胆南星1～1.5份、地龙1～1.5份、水蛭1～1.5份、僵蚕1～1.5份、全蝎1～1.5份、土鳖虫1～1.5份、独活2～2.5份、荆芥2～2.5份、防风2～2.5份、秦艽2～2.5份、干姜2～2.5份、川椒2～2.5份、五灵脂2～2.5份、蒲黄2～2.5份、乳香2～2.5份、没药2～2.5份、香附3～4份、川芎3～4份、郁金3～4份、川楝子3～4份、延胡索3～4份、苏木3～4份、虎杖3～4份、穿山龙3～4份、千年健3～4份和透骨草3～4份。

更优选地，以重量份计，所述外用中药组合物包括下列组分：生制附子1份、生制川乌1份、生制草乌1份、胆南星1份、地龙1份、水蛭1份、僵蚕1份、全蝎1份、土鳖虫1份、独活2份、荆芥2份、防风2份、秦艽2份、干姜2份、川椒2份、五灵脂2份、蒲黄2份、乳香2份、没药2份、香附3份、川芎3份、郁金3份、川楝子3份、延胡索3份、苏木3份、虎杖3份、穿山龙3份、千年健3份和透骨草3份。

最优选地，所述外用中药组合物由下列组分组成：生制附子、生制川乌、生制草乌、胆南星、地龙、水蛭、僵蚕、全蝎、土鳖虫、独活、荆芥、防风、秦艽、干姜、川椒、五灵脂、蒲黄、乳香、没药、香附、川芎、郁金、川楝子、延胡索、苏木、虎杖、穿山龙、千年健和透骨草。

其次，本发明提供了上述外用中药组合物的制备方法，其包括将所述外用中药组合物中的各个组分称重及混合的步骤。

再次，本发明提供了一种外用药物制剂，其由上述外用中药组合物制得。

又次，本发明提供了上述外用药物制剂的制备方法，其包括下列步骤：将上述外用中药组合物粉碎并研磨成细粉，过筛(例如200目筛)后与预先加热融化的医用热熔胶混合，调和均匀后摊铺在外用药载体(例如5-10cm膏药布)上即得。

最后，本发明提供了上述外用中药组合物或外用药物制剂在制备用于治疗痹症的药物中的应用。

发明的效果

本发明以大、小活络丹化裁的组方思路为根，以现代人的生活环境和身体状况为本，弱化扶正、强化驱邪，同时基于给药方式的变化(内服活络丹→外敷外用制剂)对组方药味进行加减优化，最终得到具有通络行痹、消炎止痛、活血化瘀等功效的外用中药组合物。由本发明的组合物制得的外用药物制剂为纯中药制剂，不含激素、麻药等添加剂。使用便捷，且药效持续时间长。另外，采用“内病外治”的思路，通过经络、穴位给药，避免了口服药物对身体造成的毒副作用。同时，毒性较大的药物生制两用，最大限度地降低了毒性和致敏性，用药安全性进一步得到提高。

具体实施方式

外用中药组合物

在本发明的上下文中，术语“外用中药组合物”是指以中药材作为组成成分而得到的、适合于外部(局部)施用的组合物。

第一方面，本发明提供了一种外用中药组合物。该组合物包括下列组分：生制附子、生制川乌、生制草乌、胆南星、地龙、水蛭、僵蚕、全蝎、土鳖虫、独活、荆芥、防风、秦艽、干姜、川椒、五灵脂、蒲黄、乳香、没药、香附、川芎、郁金、川楝子、延胡索、苏木、虎杖、穿山龙、千年健和透骨草。

附子，毛茛科乌头属植物乌头Aconitum carmichaelii Debx的干燥子根，主产于四川、陕西、贵州、湖南等地。附子性大热，味辛、甘，归心、肾、脾经，具有回阳救逆、温补脾胃、散寒止痛、大辛大热、温阳逐寒等功效。附子属温里药，但有毒，因此需要经过特殊处理以减轻其毒性。制附子为附子的加工炮制品，经盐渍、水漂、煮、炒等法炮制后降低毒性，主要包括盐附子、黑附子(黑顺片)、白附片、淡附片(取净盐附子，用清水浸漂，每日换水2～3次，至盐分漂尽，与甘草、黑豆加水共煮至透心，切开后口尝无麻舌感时，取出，除去甘草、黑豆，切薄片，干燥，筛去碎屑；盐附子每100千克，用甘草5千克、黑豆10千克)、炮附片(取净河砂，置炒制容器内，用武火加热，炒至灵活状态，加入净附片，不断翻炒，炒至鼓起并微变色，取出，筛去砂，摊晾)等。在本发明的上下文中，术语“生制附子”是指同等重量的生附子与制附子的组合物。

川乌，毛茛科乌头属植物乌头Aconitum carmichaelii Debx的干燥母根，主产于四川、陕西、贵州、湖南等地。川乌性热，味辛、苦，归心、肝、肾、脾经，具有祛风除湿，温经止痛等功效。制川乌为川乌的加工炮制品，取净川乌，大小分开，用水浸泡至内无干心，取出，加水煮沸4～6小时，或蒸6～8小时，至取大个及实心者切开无白心，口尝微有麻舌感时，取出，晾至六成干，切厚片，干燥，筛去碎屑。在本发明的上下文中，术语“生制川乌”是指同等重量的生川乌与制川乌的组合物。

草乌，毛茛科乌头属植物北乌头Aconitum kusnezoffii Rchb.的干燥块根，主产于山西、河北、内蒙古、辽宁等地。草乌性热，味辛、苦，归心、肝、肾、脾经，具有祛风除湿，温经止痛等功效。制草乌为草乌的加工炮制品，取净草乌，大小分开，用水浸泡至内无干心，取出，加水煮沸4～6小时，或蒸6～8小时，取大个及实心者切开内无白心，口尝微有麻舌感时，取出，晾至六成干，切薄片，干燥，筛去碎屑。在本发明的上下文中，术语“生制草乌”是指同等重量的生草乌与制草乌的组合物。

天南星，天南星科天南星属植物天南星Arisaema erubescens(Wall.)Schott、异叶天南星Arisaema heterophyllum Bl.或东北天南星Arisaema amurense Maxim.的干燥块茎，天南星主产于河北、河南、广西、陕西等地，异叶天南星主产于浙江、江苏、江西、湖北等地，东北天南星主产于黑龙江、吉林、辽宁、河北等地。天南星性温，味苦、辛，归肺、肝、脾经，具有散结消肿的功效。制天南星为天南星的加工炮制品，取净天南星，大小分开，用水浸泡，每日换水2～3次，如起白沫时，换水后加白矾(每100kg天南星加白矾2kg)，浸泡一日后，再进行换水，至切开口尝微有麻舌感时，取出；将生姜片、白矾置锅内，加适量水煮沸后，倒入天南星共煮至无干心，取出，除去姜片，晾至四至六成干，切薄片，干燥(每100kg天南星，用生姜、白矾各12.5kg)。在本发明的上下文中，术语“胆南星”是指生天南星细粉与牛、羊或猪胆汁经发酵加工而成的加工炮制品，或者制天南星的细粉与牛、羊或猪胆汁经加工而成的加工炮制品。胆南星性凉，味苦、微辛，归肺、肝、脾经，具有清热化痰、熄风定惊等功效。

地龙，巨蚓科环毛蚓属动物参环毛蚓Pheretima aspergillum(E.Perrier,1872)或正蚓科异唇蚓属动物背暗异唇蚓Allolobophora caliginosa trapezoides(Duges,1828)的干燥全体。地龙性寒，味咸，归肝、脾、肺经，具有清热定惊、平肝熄风、止喘、通络、利尿等功效。

水蛭，水蛭科动物蚂蟥Whitm.ania Pigra Whitman、水蛭Hirudo nipponicaWhitman或柳叶蚂蟥Whitmania acranutata Whitman的干燥全体。水蛭性平，味咸、苦，归肝经，具有破血通经、逐瘀消肿等功效。

僵蚕，蚕蛾科蚕蛾属动物桑蚕Bombyx mori Linnaeus4～5龄幼虫因感染(或人工接种)虫草菌科白僵菌属真菌球孢白僵菌Beauveria bassiana而致死的干燥全体。僵蚕性平，味咸、辛，归肝、肺、胃经，具有息风止痉、祛风止痛、化痰散结等功效。

全蝎，钳蝎科正钳蝎属东亚钳蝎Buthus martensii Karsch的干燥全体。全蝎性平，味辛，归肝经，具有息风止痉、通络止痛、攻毒散结等功效。

土鳖虫，地鳖科真地鳖属动物中华真地鳖Eupolyphaga sinensis Walker或冀地鳖Steleophaga Plancyi(Boleny)的雌虫干燥全体。土鳖虫性寒，味咸，归肝经，具有破血逐瘀、续筋接骨等功效。

独活，伞形科当归属重齿毛当归Angelica pubescens Maxim.f.biserrata Shanet Yuan的干燥根，主产于四川、重庆、湖北等地。独活性微温，味辛、苦，归肾、膀胱经，具有祛风除湿、除痹止痛等功效。

荆芥，唇形科荆芥属植物荆芥Schizonepeta tenuifolia Briq.的干燥地上部分，主产于江苏、浙江、江西等地。荆芥性微温，味辛，归肺、肝经，具有解表散风、透疹消疮等功效。

防风，伞形科防风属植物防风Saposhnikovia divaricata(Trucz.)Schischk.的干燥根，主产于河北、黑龙江、四川、内蒙古等地。防风性微温，味辛、甘，归膀胱、肺、脾、肝经，具有祛风解表、胜湿止痛、息风止痉等功效。

秦艽，龙胆科龙胆属植物秦艽Gentiana macrophulla Pall.、麻花秦艽Gentianastraminea Maxim.或粗茎秦艽Gentiana crassicaulis Duthie ex Burk.的干燥根，主产于陕西、四川、云南、西藏等地。秦艽性平，味辛、苦，归胃、肝、胆经，具有祛风除湿、清热通痹等功效。

干姜，姜科姜属植物姜Zingiber officinale Rosc.的干燥根茎，主产于湖北、四川、山东等地。干姜性热，味辛，归脾、胃、心、肺经，具有温中散寒、回阳通脉、温肺化饮等功效。

川椒，芸香科花椒属植物花椒Zanthoxylum bungeanum Maxim.或青椒Zanthoxylum schinifolium Sieb.et Zucc.的干燥成熟果皮，主产于四川、重庆等地。川椒性温，味辛、麻，归脾、胃、肾经，具有温中止痛、杀虫止痒等功效。

五灵脂，松鼠科复齿鼯鼠属动物复齿鼯鼠(或橙足鼯鼠)Trogopterus xanthipes的干燥粪便。五灵脂性温，味苦、甘，归肝、脾经，具有行血止痛等功效。

蒲黄，香蒲科香蒲属植物水烛香蒲Typha angustifolia L.、东方香蒲Typhaorientalis Presl.或同属植物的干燥花粉，主产于浙江、江苏、山东、安徽、湖北等地。蒲黄性平，味甘，归肝、心包经，具有止血、化瘀、通淋等功效。

乳香，橄榄科乳香属植物乳香树Boswellia carterii Birdw.或同属植物的干燥树脂，主产于东非、阿拉伯半岛等地。乳香性温，味辛、苦，归心、肝、脾经，具有活血行气止痛，消肿生肌等功效。

没药，橄榄科没药属植物地丁树Commiphora myrrha Engl.或哈地丁树Commiphora molmol Engl.的干燥树脂，主产于东非、阿拉伯半岛等地。没药性平，味辛、苦，归心、肝、脾经，具有散瘀定痛，消肿生肌等功效。

香附，莎草科莎草属植物莎草Cyperus rotundus L.的干燥根茎，主产于浙江、福建、湖南、江西等地。香附性平，味辛、微苦、微甘，归肝、脾、三焦经，具有疏肝解郁、理气宽中、调经止痛等功效。

川芎，伞形科藁本属植物川芎Ligusticum chuanxiong hort.的干燥根茎，主产于四川、云南、贵州、广西等地。川芎性温，味辛，归肝、胆经，具有行气开郁、祛风燥湿、活血止痛等功效。

郁金，姜科姜黄属植物温郁金Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling、姜黄(或黄丝郁金)Curcuma longa L.、广西莪术Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang或蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.的干燥块根，主产于浙江、四川、广东、广西等地。郁金性寒，味辛、苦，归肝、心、肺经，具有活血止痛、行气解郁、清心凉血、利胆退黄等功效。

川楝子，楝科楝属植物川楝Melia toosendan Sieb.et Zucc.的干燥成熟果实，主产于四川、贵州、云南、湖南等地。川楝子性寒，味苦，归肝、小肠、膀胱经，具有疏肝泄热、行气止痛、杀虫等功效。

延胡索，罂粟科紫堇属植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥块茎，主产于河北、山东、江苏、浙江等地。延胡索性温，味辛、苦，归肝、脾经，具有活血、行气、止痛等功效。

苏木，豆科云实属植物苏木Caesalpinia sappan L.的干燥心材，主产于台湾、广西、广东、四川、贵州、云南等地。苏木性平，味甘、咸，归心、肝、脾经，具有活血祛瘀、消肿止痛等功效。

虎杖，蓼科虎杖属植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根茎和根，主产于陕西、甘肃、四川等地。虎杖性微寒，味微苦，归肝、胆、肺经，具有利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、止咳化痰等功效。

穿山龙，薯蓣科薯蓣属植物穿山薯蓣Dioscorea nipponica Makino的干燥根茎，主产于辽宁、吉林、黑龙江、河北等地。穿山龙性温，味甘、苦，归肝、肾、肺经，具有祛风除湿、舒筋活络、活血止痛、止咳平喘等功效。

千年健，天南星科千年健属植物千年健Homalomena occulta(Lour.)Schott的干燥根茎，主产于广西、广东、云南等地。千年健性温，味苦、辛，归肝、肾经，具有祛风湿、壮筋骨等功效。

透骨草，大戟科地构叶属植物地构叶Speranskia tuberculate(Bunge)Baill.的干燥全草，主产于辽宁、吉林、内蒙古、河北等地。透骨草性温，味辛，归肝、肾经，具有祛风除湿、舒筋活血、散瘀消肿、解毒止痛等功效。

在上述外用中药组合物当中，生制附子、生制川乌、生制草乌、胆南星、干姜、川椒和穿山龙善散寒通经络，除湿通痹力宏，故用以为君；独活、荆芥、防风和秦艽善祛风，僵蚕和全蝎善熄风，祛风熄风并用，故用以为臣；香附、川芎、郁金和川楝子善行气，水蛭、五灵脂、蒲黄、乳香、没药、延胡索、苏木、虎杖和透骨草善活血止痛；土鳖虫和千年健善强筋骨，故用以为佐；地龙善行走窜，故用以为使，29味药材共同完成组方。

在一项优选的实施方案中，上述外用中药组合物包括以重量份计的下列组分：生制附子1～2份、生制川乌1～2份、生制草乌1～2份、胆南星1～2份、地龙1～2份、水蛭1～2份、僵蚕1～2份、全蝎1～2份、土鳖虫1～2份、独活2～3份、荆芥2～3份、防风2～3份、秦艽2～3份、干姜2～3份、川椒2～3份、五灵脂2～3份、蒲黄2～3份、乳香2～3份、没药2～3份、香附3～5份、川芎3～5份、郁金3～5份、川楝子3～5份、延胡索3～5份、苏木3～5份、虎杖3～5份、穿山龙3～5份、千年健3～5份和透骨草3～5份。

在一项更优选的实施方案中，上述外用中药组合物包括以重量份计的下列组分：生制附子1～1.5份、生制川乌1～1.5份、生制草乌1～1.5份、胆南星1～1.5份、地龙1～1.5份、水蛭1～1.5份、僵蚕1～1.5份、全蝎1～1.5份、土鳖虫1～1.5份、独活2～2.5份、荆芥2～2.5份、防风2～2.5份、秦艽2～2.5份、干姜2～2.5份、川椒2～2.5份、五灵脂2～2.5份、蒲黄2～2.5份、乳香2～2.5份、没药2～2.5份、香附3～4份、川芎3～4份、郁金3～4份、川楝子3～4份、延胡索3～4份、苏木3～4份、虎杖3～4份、穿山龙3～4份、千年健3～4份和透骨草3～4份。

在一项最优选的实施方案中，上述外用中药组合物包括以重量份计的下列组分：生制附子1份、生制川乌1份、生制草乌1份、胆南星1份、地龙1份、水蛭1份、僵蚕1份、全蝎1份、土鳖虫1份、独活2份、荆芥2份、防风2份、秦艽2份、干姜2份、川椒2份、五灵脂2份、蒲黄2份、乳香2份、没药2份、香附3份、川芎3份、郁金3份、川楝子3份、延胡索3份、苏木3份、虎杖3份、穿山龙3份、千年健3份和透骨草3份。

优选地，上述外用中药组合物有下列组分组成：生制附子、生制川乌、生制草乌、胆南星、地龙、水蛭、僵蚕、全蝎、土鳖虫、独活、荆芥、防风、秦艽、干姜、川椒、五灵脂、蒲黄、乳香、没药、香附、川芎、郁金、川楝子、延胡索、苏木、虎杖、穿山龙、千年健和透骨草。

在一项优选的实施方案中，上述外用中药组合物由以重量份计的下列组分组成：生制附子1～2份、生制川乌1～2份、生制草乌1～2份、胆南星1～2份、地龙1～2份、水蛭1～2份、僵蚕1～2份、全蝎1～2份、土鳖虫1～2份、独活2～3份、荆芥2～3份、防风2～3份、秦艽2～3份、干姜2～3份、川椒2～3份、五灵脂2～3份、蒲黄2～3份、乳香2～3份、没药2～3份、香附3～5份、川芎3～5份、郁金3～5份、川楝子3～5份、延胡索3～5份、苏木3～5份、虎杖3～5份、穿山龙3～5份、千年健3～5份和透骨草3～5份。

在一项更优选的实施方案中，上述外用中药组合物由以重量份计的下列组分组成：生制附子1～1.5份、生制川乌1～1.5份、生制草乌1～1.5份、胆南星1～1.5份、地龙1～1.5份、水蛭1～1.5份、僵蚕1～1.5份、全蝎1～1.5份、土鳖虫1～1.5份、独活2～2.5份、荆芥2～2.5份、防风2～2.5份、秦艽2～2.5份、干姜2～2.5份、川椒2～2.5份、五灵脂2～2.5份、蒲黄2～2.5份、乳香2～2.5份、没药2～2.5份、香附3～4份、川芎3～4份、郁金3～4份、川楝子3～4份、延胡索3～4份、苏木3～4份、虎杖3～4份、穿山龙3～4份、千年健3～4份和透骨草3～4份。

在一项最优选的实施方案中，上述外用中药组合物由以重量份计的下列组分组成：生制附子1份、生制川乌1份、生制草乌1份、胆南星1份、地龙1份、水蛭1份、僵蚕1份、全蝎1份、土鳖虫1份、独活2份、荆芥2份、防风2份、秦艽2份、干姜2份、川椒2份、五灵脂2份、蒲黄2份、乳香2份、没药2份、香附3份、川芎3份、郁金3份、川楝子3份、延胡索3份、苏木3份、虎杖3份、穿山龙3份、千年健3份和透骨草3份。

第二方面，本发明提供了上述外用中药组合物的制备方法。该制备方法包括将上述外用中药组合物中的各个组分称重及混合的步骤。

外用药物制剂

在本发明的上下文中，术语“外用药物制剂”是指主要施用于特定部位的皮肤或粘膜表面，用于治疗系统性疾病或局部性疾病的药物制剂。传统医学中常用的外用药物制剂包括粉剂、膏剂、酒剂、糊剂等，现代医学中常用的外用药物制剂包括散剂、洗剂、酊剂、搽剂、涂抹剂、软膏剂、凝胶剂、透皮贴片等。

第三方面，本发明提供了一种外用药物制剂。该外用药物制剂由上述外用中药组合物制得。

第四方面，本发明提供了上述外用药物制剂的制备方法。该制备方法包括下列步骤：将上述外用中药组合物粉碎并研磨成细粉，过筛(例如200目筛)后与预先加热融化的医用热熔胶混合，调和均匀后摊铺在外用药载体(例如5-10cm膏药布)上即得。

该外用药物制剂(如膏剂)的使用方式为直接敷贴于患处或相关穴位。针对常见的风湿骨病(痹症)，可使用该外用药物制剂贴敷于相应的穴位，对应关系大致如下：治疗腰腿痛：可贴敷于肾俞穴、次髎穴、委中穴；治疗颈椎病、颈肩综合症：可敷贴于大椎穴、肩外俞穴、肩井穴、阿是穴；治疗胸椎痛：可敷贴于阿是穴；治疗肩周炎、露肩风：可敷贴于大椎穴、肩髃穴、肩髎穴、肩周阿是穴；治疗腰间盘突出、腰椎管狭窄：可敷贴于患处部位旁开1.5寸、秩边穴、环跳穴、委中穴、承山穴、阿是穴；治疗腰肌劳损：可敷贴于阿是穴、委中穴；治疗膝关节炎、滑膜炎、滑囊炎、膝关节腔积液：可敷贴于内外膝眼、血海穴、委中穴；治疗踝关节炎：可敷贴于阿是穴、踝关节周围；治疗肱骨内外上髁炎：可敷贴于阿是穴；其它各种小病可直接贴敷于患处。

成人敷贴时间为每贴24-72小时，根据患者皮肤情况适当加减时间(每贴最长可使用5天)，同时注意皮肤变化，14天为一个疗程，建议使用三至四个疗程，并视疗效情况予以巩固治疗。但皮肤损伤及用药过敏者须慎用。

第五方面，本发明提供了上述外用中药组合物或外用药物制剂在制备用于治疗痹症的药物中的应用。

以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明中的技术方案。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。除非另有说明，下列实施例中使用的仪器、材料和试剂等均可通过常规商业手段获得。

实施例1：本发明的外用药物制剂的制备。

按照重量份分别称取下列药材，每份约为100g：生制附子1份(生附子和制附子各0.5份)、生制川乌1份(生川乌和制川乌各0.5份)、生制草乌1份(生草乌和制草乌各0.5份)、胆南星1份、地龙1份、水蛭1份、僵蚕1份、全蝎1份、土鳖虫1份、独活2份、荆芥2份、防风2份、秦艽2份、干姜2份、川椒2份、五灵脂2份、蒲黄2份、乳香2份、没药2份、香附3份、川芎3份、郁金3份、川楝子3份、延胡索3份、苏木3份、虎杖3份、穿山龙3份、千年健3份和透骨草3份。

将组合物粉碎并研磨成细粉，过200目筛后与预先加热融化的适量医用热熔胶(购自上海十盛科技有限公司)混合，调和均匀后摊铺在5-10cm膏药布上即得。以药贴直径10cm，药饼直径9cm的外用制剂为例，其药饼的重量大约为4g，其中外用组合物与医用热熔胶的重量比约为56:100。

实施例2：本发明的外用药物制剂的制备。

按照重量份分别称取下列药材，每份约为50g：生制附子2份(生附子和制附子各1份)、生制川乌2份(生川乌和制川乌各1份)、生制草乌2份(生草乌和制草乌各1份)、胆南星2份、地龙2份、水蛭2份、僵蚕2份、全蝎2份、土鳖虫2份、独活3份、荆芥3份、防风3份、秦艽3份、干姜3份、川椒3份、五灵脂3份、蒲黄3份、乳香3份、没药3份、香附5份、川芎5份、郁金5份、川楝子5份、延胡索5份、苏木5份、虎杖5份、穿山龙5份、千年健5份和透骨草5份。

实施例3：本发明的外用药物制剂的制备。

按照重量份分别称取下列药材，每份约为100g：生制附子1.5份(生附子和制附子各0.75份)、生制川乌1.5份(生川乌和制川乌各0.75份)、生制草乌1.5份(生草乌和制草乌各0.75份)、胆南星1.5份、地龙1.5份、水蛭1.5份、僵蚕1.5份、全蝎1.5份、土鳖虫1.5份、独活2.5份、荆芥2.5份、防风2.5份、秦艽2.5份、干姜2.5份、川椒2.5份、五灵脂2.5份、蒲黄2.5份、乳香2.5份、没药2.5份、香附4份、川芎4份、郁金4份、川楝子4份、延胡索4份、苏木4份、虎杖4份、穿山龙4份、千年健4份和透骨草4份。

实施例4：本发明的外用药物制剂的制备。

按照重量份分别称取下列药材，每份约为100g：生制附子1份(生附子和制附子各0.5份)、生制川乌1份(生川乌和制川乌各0.5份)、生制草乌1份(生草乌和制草乌各0.5份)、胆南星1份、地龙1份、水蛭1份、僵蚕1份、全蝎1份、土鳖虫1份、独活2份、荆芥2份、防风2份、秦艽2份、干姜2份、川椒2份、五灵脂2份、蒲黄2份、乳香2份、没药2份、香附4份、川芎4份、郁金4份、川楝子4份、延胡索4份、苏木4份、虎杖4份、穿山龙4份、千年健4份和透骨草4份。

对比例：作为对比的外用药物制剂的制备。

各味药材分别称取1份，每份约为100g。将组合物粉碎并研磨成细粉，过200目筛后与预先加热融化的适量医用热熔胶(购自上海十盛科技有限公司)混合，调和均匀后摊铺在5-10cm膏药布上即得。同样，以药贴直径10cm，药饼直径9cm的外用制剂为例，其药饼的重量大约为4g，其中外用组合物与医用热熔胶的重量比约为56:100。

实验例1：本发明的外用药物制剂的效果验证动物试验。

本实验例主要考察本发明的外用制剂对风寒湿痹类风湿关节炎(RA)大鼠踝关节基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)表达的影响。

1.实验用品：

1.1受试动物：

SPF级SD大鼠，体重180-220g，6～8周龄，雌雄各半。

1.2药品与试剂：

本发明的外用制剂1～4，按照实施例1～4中的方法制得；

用作对比的外用制剂，按照对比例中的方法制得；

祛风骨痛巴布膏，国药准字Z20025852，7×10cm²/贴，2贴×2袋/盒，购自哈尔滨制药六厂；

天然牛II型胶原，购自北京Solarbio公司；

抗-MMPS抗体和抗-TIMP1抗体，购自北京Bioswamp公司。

2.实验方法：

2.1分组和造模方法：

取大鼠90只，随机分成九组：空白组、II型胶原模型组、痹症模型组、阳性对照组、外用制剂1组、外用制剂2组、外用制剂3组、外用制剂4组和对比制剂组。

按照文献(马腾茂等，秦艽不同配伍对风湿热痹模型大鼠足跖及血清类风湿因子C-反应蛋白的影响[J]，解放军药学学报，2017，33(1)：17-20，25)中的方法制得II型胶原乳剂(0.1mg/mL)。除空白组外，其余各组大鼠取背部脊柱两侧和尾根部一点，皮内注射胶原乳剂0.1mL，共0.3mL。第12天，在大鼠左后足跖皮内注射胶原乳剂0.1mL进行2次免疫，得到II型胶原模型大鼠。

从初次注射胶原乳剂第2天开始，除空白组与II型胶原模型组以外，其余各组大鼠均进行风寒湿刺激，每天1次，每次30min(10℃冷水游泳20min，随后立即置于冷风扇下吹风10min)，连续20天，用于制备风寒湿痹型类风湿关节炎模型。

2.2给药方法：

造模结束后，将各组大鼠右后肢备皮，各治疗组按照2g药膏/kg体重的剂量施用本发明的外用制剂，对比制剂组施用相应剂量的对比外用制剂，阳性对照组施用相应剂量的祛风骨痛巴布膏，其余各组适用医用胶布，隔1天换药1次，连续施用28天。

3.考察指标及实验结果：

3.1MMP-3和TIMP-1的蛋白表达：

末次给药1h后，处死，取大鼠左后肢踝关节，用4％多聚甲醛液固定，按照文献方法操作(马腾茂等，秦艽寒热不同配伍药对对风湿热痹类风湿关节炎大鼠MMP-3、TIMP-1表达及踝关节病理学改变的影响[J]，中草药，2017，48(9)：1812-1819)。显微镜观察拍照，ImagePro Plus 6.0图象分析软件测定图片中MMP-3和TIMP-1的积分光密度值(IOD)。

3.2结果：

本发明的外用制剂对RA大鼠MMP-3和TIMP-1表达的影响见表1。

表1.本发明的外用制剂对RA大鼠MMP-3和TIMP-1表达的影响(以IOD计，

)

与空白组相比，^*P＜0.01；与II型胶原组相比，^#P＜0.01；

与痹症模型组相比，^P＜0.01；与外用制剂组相比，^&P＜0.01。

如表1所示，与空白组相比，II型胶原组和痹症模型组中MMP-3和TIMP-1表达的差异均有统计学意义；与痹症模型组相比，各治疗组、对比制剂组和阳性对照组中MMP-3和TIMP-1表达的差异均有统计学意义，且本发明的外用制剂与阳性对照药的效果基本相当；与外用制剂组相比，对比制剂组中MMP-3和TIMP-1表达的差异也有统计学意义，表明本发明的外用中药组合物中各味药材的用量比例改变可能会直接影响药效，而实施例1～4中的用量比例能够保证药效的发挥。大鼠实验结果表明，本发明的外用制剂在试验所用的剂量水平上具有治疗风寒湿痹的作用。

实验例2：本发明的外用药物制剂的临床应用。

1、北京地区：

李某，男，48岁。髌骨软化，双侧膝关节伴有凉疼感十余年，似有虫啮，每日需要烤电来缓解症状。使用本发明的外用药物制剂进行治疗，刚贴上患者就感觉发热，并伴有针刺感，非常舒适。后每隔5天贴本发明的外用药物制剂1天，坚持使用一年，患者自述效果非常好，膝关节不凉也不疼，行动自如。

郁某，男，52岁。2018年求医，自述肩膀疼痛一年有余，手臂无法抬起，准备在积水潭医院手术治疗。使用本发明的外用药物制剂进行治疗，用药后起效很快，第二天症状就有所减轻，坚持使用8贴后痊愈，至今近一年时间未复发。

2、山东地区：

玄某，女，53岁。2019年2月发现右侧腘窝囊肿，导致走路吃力，行动不便，接受治疗三个月未见好转。使用本发明的外用药物制剂进行治疗，肿胀症状有所缓解，疼痛感亦有减轻，坚持使用两个月后，基本恢复正常状态。

杨某，男，69岁。2010年发现右侧股骨头坏死，久拖未医。2018年连续使用本发明的外用药物制剂治疗半年，腿痛症状明显减轻并逐渐好转，后因皮肤过敏问题，未坚持使用。

3、内蒙古地区：

崔某，女，81岁。前胸口疼痛，下雨或阴天时症状加重，发病一年多未得到有效治疗。贴本发明的外用药物制剂三天后就感觉有效果，坚持使用一个多月，疼痛部位消失。

杨某，男，42岁。2016年出现肩膀疼，手臂活动严重受限，后来发展为半侧身体都有疼痛感。使用本发明的外用药物制剂后，感觉发热，很舒服，症状日渐消除，连用9贴后已经痊愈。

Claims

1.一种治疗痹症的外用中药组合物，以重量份计，所述治疗痹症的外用中药组合物由下列组分组成：生制附子1～2份、生制川乌1～2份、生制草乌1～2份、胆南星1～2份、地龙1～2份、水蛭1～2份、僵蚕1～2份、全蝎1～2份、土鳖虫1～2份、独活2～3份、荆芥2～3份、防风2～3份、秦艽2～3份、干姜2～3份、川椒2～3份、五灵脂2～3份、蒲黄2～3份、乳香2～3份、没药2～3份、香附3～5份、川芎3～5份、郁金3～5份、川楝子3～5份、延胡索3～5份、苏木3～5份、虎杖3～5份、穿山龙3～5份、千年健3～5份和透骨草3～5份。

2.根据权利要求1所述的治疗痹症的外用中药组合物，其特征在于：

以重量份计，所述治疗痹症的外用中药组合物由下列组分组成：生制附子1～1.5份、生制川乌1～1.5份、生制草乌1～1.5份、胆南星1～1.5份、地龙1～1.5份、水蛭1～1.5份、僵蚕1～1.5份、全蝎1～1.5份、土鳖虫1～1.5份、独活2～2.5份、荆芥2～2.5份、防风2～2.5份、秦艽2～2.5份、干姜2～2.5份、川椒2～2.5份、五灵脂2～2.5份、蒲黄2～2.5份、乳香2～2.5份、没药2～2.5份、香附3～4份、川芎3～4份、郁金3～4份、川楝子3～4份、延胡索3～4份、苏木3～4份、虎杖3～4份、穿山龙3～4份、千年健3～4份和透骨草3～4份。

3.根据权利要求1所述的治疗痹症的外用中药组合物，其特征在于：

以重量份计，所述外用中药组合物由下列组分组成：生制附子1份、生制川乌1份、生制草乌1份、胆南星1份、地龙1份、水蛭1份、僵蚕1份、全蝎1份、土鳖虫1份、独活2份、荆芥2份、防风2份、秦艽2份、干姜2份、川椒2份、五灵脂2份、蒲黄2份、乳香2份、没药2份、香附3份、川芎3份、郁金3份、川楝子3份、延胡索3份、苏木3份、虎杖3份、穿山龙3份、千年健3份和透骨草3份。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的治疗痹症的外用中药组合物的制备方法，其包括将所述治疗痹症的外用中药组合物中的各个组分称重及混合的步骤。

5.一种外用药物制剂，其由根据权利要求1至3中任一项所述的治疗痹症的外用中药组合物制得。

6.根据权利要求5所述的外用药物制剂的制备方法，其包括下列步骤：将根据权利要求1至3中任一项所述的治疗痹症的外用中药组合物粉碎并研磨成细粉，过筛后与预先加热融化的医用热熔胶混合，调和均匀后摊铺在外用药载体上即得。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的治疗痹症的外用中药组合物或根据权利要求5所述的外用药物制剂在制备用于治疗痹症的药物中的应用。