CN110780247B - 一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法，其特征在于：本发明采用外部计算机和一个射频RF子系统以及一个便携式磁体模块建构一个低场核磁共振器官脂肪无创定量检测系统，对器官、组织和细胞无损伤、无创口，实现准确、非侵入性器官脂肪定量检测。采用特定脉冲序列，激发所述目标检样内的核自旋产生低场核磁共振，实现“一键”检测，用于快速、经济地筛查NAFLD等相关疾病，适用范围广泛、轻便易携带、性价比高、精准定量，操作便捷不受操作人员资质约束、可获得皮下5‑10cm区域的理想信号，测量的鲁棒性高、噪声和干扰对测量影响小。特别是基于字典匹配的方法是本专利所涉及应用的低信噪比的典型情况。克服了现有技术的不足。

Description

一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法
技术领域
本发明涉及一种核磁共振医学检测技术领域，尤其涉及一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法。
背景技术
全球约25％的人口被怀疑患有非酒精性脂肪肝(NAFLD)，由于缺乏可行、现实和准确的早期检测和监测方法，许多人仍未得到诊断。现有技术诊断NAFLD的金标准采用肝组织活检，不仅费用昂贵而且有创，不适合用于早期检测。常规超声成像应用广泛，但仅能提供定性信息，对操作者依赖性强。此外，在NAFLD患者中常有肥胖和皮下脂肪过多症状，超声检查很难获得可靠的结果。常规MRI是一种新兴的NAFLD状态监测技术，已被广泛接受，但由于成本高，在常规临床检测中普遍适用性不强。
本发明采用外部计算机和一个射频RF子系统以及一个便携式磁体模块建构一个低场核磁共振器官脂肪无创定量检测系统，所述低场核磁共振系统作用于人体时对器官、组织和细胞无损伤、无创口，实现准确、非侵入性、安全的器官脂肪定量检测。采用特定脉冲序列，激发所述目标检样内的核自旋并接收所述目标检样产生发出的回波信号，并对两者进行定时控制，实现“一键”检测，用于快速、经济地筛查NAFLD、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等相关疾病，适用范围广泛、轻便易携带、性价比高、精准定量，操作便捷不受操作人员资质约束、可获得皮下5-10cm区域的信号且具有足够的信噪比，从而更有效地对信号进行编码，测量的鲁棒性高、噪声和干扰对测量影响小。特别是基于字典匹配的方法在低信噪比情况下更不易出错，而低信噪比正是本专利所涉及应用的典型情况。克服了现有技术的不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法，合理地解决了现有技术的器官脂肪检测检测费用高、损伤大、不适用早期筛查检测和常规超声成像、对操作者依赖性强、结果可靠性差、不能实现定量检测的问题。
本发明采用如下技术方案：
一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法，其特征在于：所述器官脂肪无创定量检测方法包括以下步骤：
步骤一、建构检测系统：采用一台外部计算机和一个射频RF子系统以及一个便携式磁体模块建构一个低场核磁共振器官脂肪无创定量检测系统，所述射频RF子系统包括一台NMR频谱仪、一个功率放大器、一个或多个前置放大器、发射和接收切换模块、一个或多个射频线圈矩阵，所述NMR频谱仪设有发射(Tx)和门控(GATE)单向信号通路与一台功率放大器连接，设有收发转换门控(T/R GATE)与收发切换模块连接，所述功率放大器将发射信号放大后与收发切换模块连接，所述收发切换模块用于切换整个射频子系统处于发射状态或接收状态，发射状态下，所述射频线圈或射频线圈阵列用于发射射频脉冲；接收状态下，所述射频线圈或射频线圈阵列用于接收器官脂肪检测靶位受激发后产生的磁共振信号；所述NMR谱仪与外部计算机连接，控制运行磁共振脉冲序列指令，并将接收到的核磁共振信号通过数据传输接口传递回所述外部计算机，所述外部计算机上运行数据处理与显示模块，对核磁数据进行分析处理，并给出具有诊断价值的检测结果；
步骤二、连接检测部位：将所述脂肪无创定量检测系统的探头部分，所述探头部分包括磁体和射频线圈，固定贴合在目标检样器官对应的人体表面；
步骤三、启动检测系统：点击系统启动键，运行所述器官脂肪无创定量检测系统；
步骤四、采集检样数据：(1)所述NMR频谱仪通过所述一个或多个射频线圈矩阵按照脉冲序列规定的时序发射一系列特定的射频脉冲到目标检样器官中，激发所述目标检样的核自旋并接收所述目标检样产生的回波信号，并对两者进行定时控制，所述脉冲序列至少包括固定或者随机回波间隔的CPMG序列和固定或者随机激励翻转角的CPMG序列，
(2)在至少一种设置中，所述脉冲序列包含一个或多个磁化准备模块，以增强对比度，所述磁化准备模块包括但不限于反转恢复，饱和恢复，频谱选择性脉冲、T2准备脉冲、扩散准备脉冲和速度选择性饱和脉冲，
(3)整个回波序列的长度和回波间距可以根据实际的约束条件而改变，回波序列的长度通常小于样本中最长T2的三倍，超过这个时间，数据将被噪声覆盖，同样，回波间距影响扩散对测量的影响，回波间隔也需要设计得不能太小，以避免在射频收发子系统中振铃效应的影响，典型参数为:5秒重复时间，400μs回波间隔，512个回波；
(4)在所述采集检样数据过程中，由于线圈电感的存在，在射频脉冲发射结束之后，存在一定长度的振铃信号，在低场核磁条件下，振铃信号的强度往往比核磁信号大很多，应当予以消除，一种直接的方法是通过增加回波间隔来避免振铃信号混入采集信号，但这同时会增大扩散效应对测量结果的影响；另外一种更好的方法是使用相位循环，振铃信号的相位只与CPMG中回聚脉冲的相位和接收器相位有关，而信号的相位则由激发脉冲、回聚脉冲和接收器的相位共同决定，因此，最简单地，采用0激发脉冲、90回聚脉冲、0接收器的相位和0激发脉冲、-90回聚脉冲、0接收器的相位的两步相位循环去除或减轻振铃信号，采用其他类似的相位循环设置也可以达到相同的目的，另外，在至少一种设置中，以上相位循环技术也将用于消除其他噪声或干扰对信号的影响；
步骤五、检样数据分析：通过运行所述NMR频谱仪内部处理器和编程或运行外部计算机结果分析软件来处理回波数据，测算组织参数，所述组织参数至少包括质子密度脂肪分量(PDFF)，可以通过结合若干步骤，包括数据滤波方法和基于组织模型的曲线拟合方法，所述基于组织模型的曲线拟合方法可通过对获得的回波信号进行模型约束的多指数拟合来实现，也可通过比较不同回波间距下的信号衰减曲线来实现，还可以通过字典匹配方法，将实测信号与基于磁共振物理如布洛赫方程或其变体产生的仿真信号匹配实现，所述字典匹配方法在低信噪比情况下分析结果可靠性更高，而低信噪比正是所述低场核磁共振的典型情况；
步骤六、横向数据分析：结合来自其他测试、记录或成像研究的其他患者的相关信息，进行综合分析，构成所述一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法。
进一步地，所述便携式磁体模块设置为与目标检样器官相邻的身体表面贴合的人体工程学弧曲面，背面连接设有磁轭，背面磁场强度迅速衰减，所述便携式磁体模块由稀土永久磁性材料构成，体积小、重量轻，支持手持或支架挂载，便于调整到适合受检者的仰卧、俯卧、坐姿或站姿体位。
进一步地，通过发射射频频率匹配和所述一个或多个射频线圈矩阵接收空间灵敏度，可以选择距离磁体表面下3-10厘米范围内一个或多个目标区域，在垂直于磁体内表面的深度方向，通过发射与共振频率相匹配的射频脉冲，可以选择性地激发人体皮肤下的一个或多个深度的组织，也可以选择性地激发与所述深度方向正交的两个方向的空间，一个或多个具有有限的敏感区域的接收线圈可以设置为一个阵列，每个接收线圈将只检测和接收其敏感区域内的信号；将这两种机制结合起来，可以在人体的三维空间中实现一个独立的区域，用于采集核磁共振信号。
进一步地，所述步骤五中检样数据分析时，所述数据滤波方法采用通过组织的多种特征参数来区分组织成分，(1)根据已知或估计的T1弛豫时间进行组织成分分化，所述组织成分分化将受到对比度准备、翻转角度和序列TR的影响，一种最直接的方法是比较具有和不具有反转脉冲或饱和恢复准备脉冲的图像和数据；(2)根据已知或估计的T2弛豫时间进行组织成分分化，所述组织成分分化将通过对获得的回波信号进行模型约束的多指数拟合来实现；(3)根据已知或估计的扩散常数来区分组织成分，所述区分组织成分的过程，将通过比较不同回波间距下的信号衰减曲线来实现，所述回波间隔会影响信号中扩散对比度的大小，从而实现对不同组织和脂肪含量的分离；在至少一种设置中，将使用上述方法的组合区分组织成分和脂肪含量，测算出器官脂肪定量含量数据。
进一步地，所述步骤五中检样数据分析时，所述字典匹配方法采用实测信号与基于磁共振物理如布洛赫方程或其变体产生的仿真信号进行匹配，采用建立完整的字典执行匹配，或使用已建立的字典压缩技术如kSVD执行匹配，不同脂肪组分的组织在特定脉冲序列作用下会有不同且独特的信号演化路径，如果其信号演化路径与所仿真出的某一信号路径即字典相匹配，则确定组织和脂肪的比例与所述字典相同。
本发明的有益技术效果是：
本发明公开了一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法，合理地解决了现有技术的器官脂肪检测检测费用高、损伤大、不适用早期筛查检测和常规超声成像、检测主观性大、结果可靠性差、不能实现定量检测的问题。
本发明采用外部计算机和一个射频RF子系统以及一个便携式磁体模块建构一个低场核磁共振器官脂肪无创定量检测系统，所述低场核磁共振系统作用于人体时对器官、组织和细胞无损伤、无创口，实现准确、非侵入性、安全的器官脂肪定量检测。采用特定脉冲序列，激发所述目标检样内的核自旋并接收所述目标检样产生发出的回波信号，并对两者进行定时控制，实现“一键”检测，用于快速、经济地筛查NAFLD、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等相关疾病，适用范围广泛、轻便易携带、性价比高、精准定量，操作便捷不受操作人员资质约束、可获得皮下5-10cm区域的信号且具有足够的信噪比，从而更有效地对信号进行编码，测量的鲁棒性高、噪声和干扰对测量影响小。特别是基于字典匹配的方法在低信噪比情况下更不易出错，而低信噪比正是本专利所涉及应用的典型情况。克服了现有技术的不足。
附图说明
图1是本发明所采用的系统架构示意图。
图2是本发明便携式磁体模块结构示意图。
图3是本发明便携式磁体模块磁场示意图。
图4是本发明便携式磁体模块检测状态示意图。
图5是本发明Carr-Purcell-Meiboom-Gill脉冲序列。
图6是本发明具有随机翻转角和回波间隔的CPMG。
图7是本发明可选的反转恢复脉冲对比度准备模块图。
图8是本发明可选的T2准备脉冲对比度准备模块图。
图9是本发明基于测量信号与模拟信号字典匹配的组织成分鉴别图。图中所示：1-便携式磁体、2-人体工程学弧曲面、3-磁轭、4-手柄、5-感兴趣区域(ROI)、6-射频线圈。
具体实施方式
通过下面对实施例的描述，将更加有助于公众理解本发明，但不能也不应当将申请人所给出的具体的实施例视为对本发明技术方案的限制，任何对部件或技术特征的定义进行改变和/或对整体结构作形式的而非实质的变换都应视为本发明的技术方案所限定的保护范围。
实施例
如图1-9所示一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法，其特征在于：所述器官脂肪无创定量检测方法包括以下步骤：
步骤一、建构检测系统：采用一台外部计算机和一个射频RF子系统以及一个便携式磁体模块建构一个低场核磁共振器官脂肪无创定量检测系统，所述射频RF子系统包括一台NMR频谱仪、一个功率放大器、一个或多个前置放大器、发射和接收切换模块、一个或多个射频线圈矩阵，所述NMR频谱仪设有发射(Tx)和门控(GATE)单向信号通路与一台功率放大器连接，设有收发转换门控(T/R GATE)与收发切换模块连接，所述功率放大器将发射信号放大后与收发切换模块连接，所述收发切换模块用于切换整个射频子系统处于发射状态或接收状态，发射状态下，所述射频线圈或射频线圈阵列用于发射射频脉冲；接收状态下，所述射频线圈或射频线圈阵列用于接收器官脂肪检测靶位受激发后产生的磁共振信号；所述NMR谱仪与外部计算机连接，控制运行磁共振脉冲序列指令，并将接收到的核磁共振信号通过数据传输接口传递回所述外部计算机，所述外部计算机上运行数据处理与显示模块，对核磁数据进行分析处理，并给出具有诊断价值的检测结果；
步骤二、连接检测部位：将所述脂肪无创定量检测系统的探头部分，所述探头部分包括磁体和射频线圈，固定贴合在目标检样器官对应的人体表面；
步骤三、启动检测系统：点击系统启动键，运行所述器官脂肪无创定量检测系统；
步骤四、采集检样数据：(1)所述NMR频谱仪通过所述一个或多个射频线圈矩阵按照脉冲序列规定的时序发射一系列特定的射频脉冲到目标检样器官中，激发所述目标检样的核自旋并接收所述目标检样产生的回波信号，并对两者进行定时控制，所述脉冲序列至少包括固定或者随机回波间隔的CPMG序列和固定或者随机激励翻转角的CPMG序列，
(2)在至少一种设置中，所述脉冲序列包含一个或多个磁化准备模块，以增强对比度，所述磁化准备模块包括但不限于反转恢复，饱和恢复，频谱选择性脉冲、T2准备脉冲、扩散准备脉冲和速度选择性饱和脉冲，
(3)整个回波序列的长度和回波间距可以根据实际的约束条件而改变，回波序列的长度通常小于样本中最长T2的三倍，超过这个时间，数据将被噪声覆盖，同样，回波间距影响扩散对测量的影响，回波间隔也需要设计得不能太小，以避免在射频收发子系统中振铃效应的影响，典型参数为:5秒重复时间，400μs回波间隔，512个回波；
(4)在所述采集检样数据过程中，由于线圈电感的存在，在射频脉冲发射结束之后，存在一定长度的振铃信号，在低场核磁条件下，振铃信号的强度往往比核磁信号大很多，应当予以消除，一种直接的方法是通过增加回波间隔来避免振铃信号混入采集信号，但这同时会增大扩散效应对测量结果的影响；另外一种更好的方法是使用相位循环，振铃信号的相位只与CPMG中回聚脉冲的相位和接收器相位有关，而信号的相位则由激发脉冲、回聚脉冲和接收器的相位共同决定，因此，最简单地，采用0激发脉冲、90回聚脉冲、0接收器的相位和0激发脉冲、-90回聚脉冲、0接收器的相位的两步相位循环去除或减轻振铃信号，采用其他类似的相位循环设置也可以达到相同的目的，另外，在至少一种设置中，以上相位循环技术也将用于消除其他噪声或干扰对信号的影响；
步骤五、检样数据分析：通过运行所述NMR频谱仪内部处理器和编程或运行外部计算机结果分析软件来处理回波数据，测算组织参数，所述组织参数至少包括质子密度脂肪分量(PDFF)，可以通过结合若干步骤，包括数据滤波方法和基于组织模型的曲线拟合方法，所述基于组织模型的曲线拟合方法可通过对获得的回波信号进行模型约束的多指数拟合来实现，也可通过比较不同回波间距下的信号衰减曲线来实现，还可以通过字典匹配方法，将实测信号与基于磁共振物理如布洛赫方程或其变体产生的仿真信号匹配实现，所述字典匹配方法在低信噪比情况下分析结果可靠性更高，而低信噪比正是所述低场核磁共振的典型情况；
步骤六、横向数据分析：结合来自其他测试、记录或成像研究的其他患者的相关信息，进行综合分析，构成所述一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法。
进一步地，所述便携式磁体模块设置为与目标检样器官相邻的身体表面贴合的人体工程学弧曲面，背面连接设有磁轭，背面磁场强度迅速衰减，所述便携式磁体模块由稀土永久磁性材料构成，体积小、重量轻，支持手持或支架挂载，便于调整到适合受检者的仰卧、俯卧、坐姿或站姿体位。
进一步地，通过发射射频频率匹配和所述一个或多个射频线圈矩阵接收空间灵敏度，可以选择距离磁体表面下3-10厘米范围内一个或多个目标区域，在垂直于磁体内表面的深度方向，通过发射与共振频率相匹配的射频脉冲，可以选择性地激发人体皮肤下的一个或多个深度的组织，也可以选择性地激发与所述深度方向正交的两个方向的空间，一个或多个具有有限的敏感区域的接收线圈可以设置为一个阵列，每个接收线圈将只检测和接收其敏感区域内的信号；将这两种机制结合起来，可以在人体的三维空间中实现一个独立的区域，用于采集核磁共振信号。
进一步地，所述步骤五中检样数据分析时，所述数据滤波方法采用通过组织的多种特征参数来区分组织成分，(1)根据已知或估计的T1弛豫时间进行组织成分分化，所述组织成分分化将受到对比度准备、翻转角度和序列TR的影响，一种最直接的方法是比较具有和不具有反转脉冲或饱和恢复准备脉冲的图像和数据；(2)根据已知或估计的T2弛豫时间进行组织成分分化，所述组织成分分化将通过对获得的回波信号进行模型约束的多指数拟合来实现；(3)根据已知或估计的扩散常数来区分组织成分，所述区分组织成分的过程，将通过比较不同回波间距下的信号衰减曲线来实现，所述回波间隔会影响信号中扩散对比度的大小，从而实现对不同组织和脂肪含量的分离；在至少一种设置中，将使用上述方法的组合区分组织成分和脂肪含量，测算出器官脂肪定量含量数据。
进一步地，所述步骤五中检样数据分析时，所述字典匹配方法采用实测信号与基于磁共振物理如布洛赫方程或其变体产生的仿真信号进行匹配，采用建立完整的字典执行匹配，或使用已建立的字典压缩技术如kSVD执行匹配，不同脂肪组分的组织在特定脉冲序列作用下会有不同且独特的信号演化路径，如果其信号演化路径与所仿真出的某一信号路径即字典相匹配，则确定组织和脂肪的比例与所述字典相同。
进一步地，在所述步骤四的采集检样数据2中，所述脉冲序列被设置为Carr-Purcell-Meiboom-Gill脉冲序列，如图5所示。通常
Figure BDA0002269827210000101
和
Figure BDA0002269827210000102
Figure BDA0002269827210000103
回波间隔可以设计成尽可能短。
在至少一种实施例中，可以使用具有随机回波间隔和激励翻转角的CPMG序列，如图6所示。
在至少一种实施例中，采集序列之前将有一个或多个磁化准备模块，以增强对比度，如图7-8所示。可能的磁化准备模块包括但不限于:反转恢复(图7)、饱和恢复、频谱选择性脉冲、T2准备脉冲(图8)、扩散准备脉冲和速度选择性饱和脉冲。
进一步地，在所述步骤五的检样数据分析中，
在至少一种实施例，组织成分将根据已知或估计的T1弛豫时间进行分化。这将受到对比度准备、翻转角度和序列TR的影响。一种最直接的方法是可以比较具有和不具有反转或者饱和恢复准备脉冲的图像。
在至少一种实施例，组织成分将根据已知或估计的T2弛豫时间进行分化。这将通过对获得的回波信号进行模型约束的多指数拟合来实现。
在至少一种实施例，根据已知或估计的扩散常数来区分组织成分。这将通过比较不同回波间距下的信号衰减曲线来实现。回波间隔会影响信号中扩散对比度的大小，从而实现对不同组织和脂肪含量的分离。
在至少一种实施例，上述方法的组合可用于区分组织成分和脂肪含量。
在至少一种实施例，可以将实测信号与基于磁共振物理(如布洛赫方程或其变体)产生的仿真信号进行匹配。可以建立完整的字典执行匹配，也可以使用已建立的字典压缩技术(如kSVD)执行匹配。如图9。利用图6中的序列获取信号，不同脂肪组分的组织会有不同且独特的信号演化通路(如图9所示)。如果其信号演化与这里仿真出的某一信号路径(字典)相匹配，就可以确定组织和脂肪的比例。完成所述一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法的实施。
当然，本发明还可以有其他多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可以根据本发明做出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (5)

1.一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法，其特征在于：所述器官脂肪无创定量检测方法包括以下步骤：
步骤一、建构检测系统：采用一台外部计算机和一个射频RF子系统以及一个便携式磁体模块建构一个低场核磁共振器官脂肪无创定量检测系统，所述射频RF子系统包括一台NMR频谱仪、一个功率放大器、一个或多个前置放大器、发射和接收切换模块、一个或多个射频线圈矩阵，所述NMR频谱仪设有发射(Tx)和门控(GATE)单向信号通路与一台功率放大器连接，设有收发转换门控(T/R GATE)与收发切换模块连接，所述功率放大器将发射信号放大后与收发切换模块连接，所述收发切换模块用于切换整个射频子系统处于发射状态或接收状态，发射状态下，所述射频线圈或射频线圈阵列用于发射射频脉冲；接收状态下，所述射频线圈或射频线圈阵列用于接收器官脂肪检测靶位受激发后产生的磁共振信号；所述NMR谱仪与外部计算机连接，控制运行磁共振脉冲序列指令，并将接收到的核磁共振信号通过数据传输接口传递回所述外部计算机，所述外部计算机上运行数据处理与显示模块，对核磁数据进行分析处理，并给出具有诊断价值的检测结果；
步骤二、连接检测部位：将所述脂肪无创定量检测系统的探头部分，所述探头部分包括磁体和射频线圈，固定贴合在目标检样器官对应的人体表面；
步骤三、启动检测系统：点击系统启动键，运行所述器官脂肪无创定量检测系统；
步骤四、采集检样数据：(1)所述NMR频谱仪通过所述一个或多个射频线圈矩阵按照脉冲序列规定的时序发射一系列特定的射频脉冲到目标检样器官中，激发所述目标检样的核自旋并接收所述目标检样产生的回波信号，并对两者进行定时控制，所述脉冲序列至少包括固定或者随机回波间隔的CPMG序列和固定或者随机激励翻转角的CPMG序列，
(2)在至少一种所述一个或多个射频线圈矩阵设置中，所述脉冲序列包含一个或多个磁化准备模块，以增强对比度，所述磁化准备模块包括但不限于反转恢复，饱和恢复，频谱选择性脉冲、T2准备脉冲、扩散准备脉冲和速度选择性饱和脉冲，
(3)整个回波序列的长度和回波间距可以根据实际的约束条件而改变，回波序列的长度通常小于样本中最长T2的三倍，超过这个时间，数据将被噪声覆盖，同样，回波间距影响扩散对测量的影响，回波间隔也需要设计得不能太小，以避免在射频收发子系统中振铃效应的影响，典型参数为:5秒重复时间，400μs回波间隔，512个回波；
(4)在所述采集检样数据过程中，由于线圈电感的存在，在射频脉冲发射结束之后，存在一定长度的振铃信号，在低场核磁条件下，振铃信号的强度往往比核磁信号大很多，应当予以消除，一种直接的方法是通过增加回波间隔来避免振铃信号混入采集信号，但这同时会增大扩散效应对测量结果的影响；另外一种更好的方法是使用相位循环，振铃信号的相位只与CPMG中回聚脉冲的相位和接收器相位有关，而信号的相位则由激发脉冲、回聚脉冲和接收器的相位共同决定，因此，最简单地，采用0激发脉冲、90回聚脉冲、0接收器的相位和0激发脉冲、-90回聚脉冲、0接收器的相位的两步相位循环去除或减轻振铃信号，采用其他类似的相位循环设置也可以达到相同的目的，另外，在至少一种所述一个或多个射频线圈矩阵设置中，以上相位循环技术也将用于消除其他噪声或干扰对信号的影响；
步骤五、检样数据分析：通过运行所述NMR频谱仪内部处理器和编程或运行外部计算机结果分析软件来处理回波数据，测算组织参数，所述组织参数至少包括质子密度脂肪分量(PDFF)，可以通过结合若干步骤，包括数据滤波方法和基于组织模型的曲线拟合方法，所述基于组织模型的曲线拟合方法可通过对获得的回波信号进行模型约束的多指数拟合来实现，也可通过比较不同回波间距下的信号衰减曲线来实现，还可以通过字典匹配方法，将实测信号与基于磁共振物理如布洛赫方程或其变体产生的仿真信号匹配实现，所述字典匹配方法在低信噪比情况下分析结果可靠性更高，而低信噪比正是所述低场核磁共振的典型情况；
步骤六、横向数据分析：结合来自其他测试、记录或成像研究的其他患者的相关信息，进行综合分析，构成所述一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法。
2.根据权利要求1所述一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法，其特征在于，所述便携式磁体模块设置为与目标检样器官相邻的身体表面贴合的人体工程学弧曲面，背面连接设有磁轭，背面磁场强度迅速衰减，所述便携式磁体模块由稀土永久磁性材料构成，体积小、重量轻，支持手持或支架挂载，便于调整到适合受检者的仰卧、俯卧、坐姿或站姿体位。
3.根据权利要求1所述一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法，其特征在于，通过发射射频频率匹配和所述一个或多个射频线圈矩阵接收空间灵敏度，可以选择距离磁体表面下3-10厘米范围内一个或多个目标区域，在垂直于磁体内表面的深度方向，通过发射与共振频率相匹配的射频脉冲，可以选择性地激发人体皮肤下的一个或多个深度的组织，也可以选择性地激发与所述深度方向正交的两个方向的空间，一个或多个具有有限的敏感区域的接收线圈可以设置为一个阵列，每个接收线圈将只检测和接收其敏感区域内的信号；将这两种机制结合起来，可以在人体的三维空间中实现一个独立的区域，用于采集核磁共振信号。
4.根据权利要求1所述一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法，其特征在于，所述步骤五中检样数据分析时，所述数据滤波方法采用通过组织的多种特征参数来区分组织成分，(1)根据已知或估计的T1弛豫时间进行组织成分分化，所述组织成分分化将受到对比度准备、翻转角度和序列TR的影响，一种最直接的方法是比较具有和不具有反转脉冲或饱和恢复准备脉冲的图像和数据；(2)根据已知或估计的T2弛豫时间进行组织成分分化，所述组织成分分化将通过对获得的回波信号进行模型约束的多指数拟合来实现；(3)根据已知或估计的扩散常数来区分组织成分，所述区分组织成分的过程，将通过比较不同回波间距下的信号衰减曲线来实现，所述回波间隔会影响信号中扩散对比度的大小，从而实现对不同组织和脂肪含量的分离；在至少一种设置中，将使用上述方法的组合区分组织成分和脂肪含量，测算出器官脂肪定量含量数据。
5.根据权利要求1所述一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法，其特征在于，所述步骤五中检样数据分析时，所述字典匹配方法采用实测信号与基于磁共振物理如布洛赫方程或其变体产生的仿真信号进行匹配，采用建立完整的字典执行匹配，或使用已建立的字典压缩技术如kSVD执行匹配，不同脂肪组分的组织在特定脉冲序列作用下会有不同且独特的信号演化路径，如果其信号演化路径与所仿真出的某一信号路径即字典相匹配，则确定组织和脂肪的比例与所述字典相同。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020092297A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Devices and methods for treatment of body lumens
US12017609B2 (en) * 2019-05-17 2024-06-25 Volvo Truck Corporation Functionality limiting system for a motorized vehicle and method for limiting the functionality of a motorized vehicle
CN110780247B (zh) 2019-11-12 2021-02-12 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法
CN111351813B (zh) * 2020-03-17 2021-09-24 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种基于非均匀场磁共振系统的表观扩散系数测量方法
CN111637962B (zh) * 2020-06-05 2021-04-20 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种剪切波衰减系数测量方法与系统
CN111638479B (zh) * 2020-06-05 2021-04-20 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种一维定位像获取方法及磁共振系统
CN111721796B (zh) * 2020-06-29 2021-03-30 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种多层激发信号采集方法及系统
CN114720927A (zh) * 2021-03-31 2022-07-08 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种适用于器官无创定量检测的核磁共振测量系统
CN114720926A (zh) * 2021-03-31 2022-07-08 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种器官无创定量核磁共振检测系统
CN114217255B (zh) * 2021-11-29 2022-09-20 浙江大学 一种快速的肝脏多参数定量成像方法
CN114186584B (zh) * 2021-12-06 2022-08-30 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种基于扩展指数模型对磁共振信号降噪的方法和设备
CN114236442B (zh) * 2021-12-14 2022-09-16 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种对核磁共振信号进行运动不敏感采集的方法、装置、计算机设备及核磁共振检测系统
CN117849087A (zh) * 2022-10-09 2024-04-09 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种磁共振系统及其测量体表脂肪含量的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103857331A (zh) * 2011-09-28 2014-06-11 皇家飞利浦有限公司 用于量化人体中肝脏脂肪的方法和系统
CN105930665A (zh) * 2016-04-26 2016-09-07 北京工业大学 一种基于超声衰减系数的肝脏脂肪定量测量方法
US9462973B2 (en) * 2012-07-27 2016-10-11 Biocrine Ab Methods for monitoring physiological status of a body organ
CN110141234A (zh) * 2018-02-11 2019-08-20 四川大学华西医院 一种检测肝脏内脂肪含量的系统
CN110998350A (zh) * 2017-07-17 2020-04-10 阿姆拉医疗有限公司 用于计算质子密度脂肪分数的mri方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8523673D0 (en) * 1985-09-25 1985-10-30 Picker Int Ltd Nuclear magnetic resonance methods
JP3198721B2 (ja) * 1993-04-30 2001-08-13 株式会社島津製作所 Ｍｒイメージング装置
JP5116257B2 (ja) * 2006-05-25 2013-01-09 株式会社日立メディコ 磁気共鳴撮影装置
JP5305925B2 (ja) * 2009-01-05 2013-10-02 ジーイー・メディカル・システムズ・グローバル・テクノロジー・カンパニー・エルエルシー 磁気共鳴イメージング装置
CN102330548B (zh) * 2011-08-08 2014-06-18 中国石油大学(北京) 消除振铃的核磁共振回波串获取方法
US20180220949A1 (en) * 2017-02-08 2018-08-09 Pablo Jose Prado Apparatus and method for in-vivo fat and iron content measurement
CN110780247B (zh) * 2019-11-12 2021-02-12 无锡鸣石峻致医疗科技有限公司 一种基于磁共振原理的器官脂肪无创定量检测方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103857331A (zh) * 2011-09-28 2014-06-11 皇家飞利浦有限公司 用于量化人体中肝脏脂肪的方法和系统
US9462973B2 (en) * 2012-07-27 2016-10-11 Biocrine Ab Methods for monitoring physiological status of a body organ
CN105930665A (zh) * 2016-04-26 2016-09-07 北京工业大学 一种基于超声衰减系数的肝脏脂肪定量测量方法
CN110998350A (zh) * 2017-07-17 2020-04-10 阿姆拉医疗有限公司 用于计算质子密度脂肪分数的mri方法
CN110141234A (zh) * 2018-02-11 2019-08-20 四川大学华西医院 一种检测肝脏内脂肪含量的系统

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《肝脏回声衰减系数定量分析肝脏脂肪含量方法研究》;闫珊玲;《临床和实验医学杂志》;20160310(第5期);483-485 *

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