CN110755641A - 一种荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法，包括以下步骤：步骤1：无水柠檬酸、尿素、含I的化合物和含Gd的化合物在N,N‑二甲基甲酰胺中超声得到混合乳液；步骤2：将上述混合乳液加入聚四氟乙烯反应釜中，密闭高温反应；步骤3：将步骤2中的产物用氢氧化钠溶液处理，离心后取上清液在水中透析得到透析液，将透析液冻干后得到I/Gd掺杂碳点。同时，本发明还公开了一种荧光/磁共振电子计算机断层扫描三模态成像的纳米造影剂，该造影剂合成简便、绿色环保、易于表面官能化、有较高的纵向弛豫率和X射线衰减率、以及优良的生物相容性和血液相容性。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料的技术领域，尤其涉及一种荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂及其制备方法。
背景技术
分子影像技术在医学成像领域发挥的作用越来越大，其能在不破坏活体的情况下对细胞功能和分子反应过程进行可视化，使其在癌症的早期诊断和基础研究领域中得到广泛关注。目前，临床上存在多种分子影像技术，尽管每种成像方式都具备独立成像的能力，但由于其成像原理的限制，各自都存在缺陷，这就使得仅依靠单一成像模式来进行准确迅速的数据采集变得困难，故多种成像模式的结合也成为研究的热点。而在此，成像探针是成像的关键，成像探针能够显著提高各类影像技术的成像效果。因此，在多种成像模式的结合中，不同模态的成像探针的结合也具有必要性。
而在多种分子影像技术中，磁共振成像虽然软组织对比度高，但是敏感性不足，难以诊断极微小的病变部位；而荧光成像虽然具有高的灵敏度，空间分辨率却不足，并且由于光在人体组织的穿透性差，只能做表层的检测，应用有限。而电子计算机断层扫描(CT，Computed Tomography)成像虽然具有高的空间分辨率，但是其软组织对比度差，对软组织成像效果差。这三种成像技术在功能上能够进行很好的互补，逐渐成为多模态成像的研究热点之一。
同时中国专利申请CN201711234143.9公开了一种双稀土掺杂碳点磁共振/CT/荧光多模态探针及其制备方法；具体为：1)将Na2EDTA、GdCl3·6H2O、YbCl3和L-精氨酸溶于去离子水中，磁力搅拌15分钟，得到无色透明溶液；2)将上述混合溶液转到反应釜中，于200℃下反应10小时，待其冷却至室温后，通过离心收集上清液；3)将上述上清液转移到透析膜中，并用超纯水透析；4)将透析后的溶液用微滤膜过滤、冷冻干燥后获得Gd/Yb@CDs。
该专利申请存在的问题在于：其虽然通过简便的方法合成了双稀土掺杂碳点并能用于荧光/磁共振/CT成像。但仍然存在以下缺陷：
荧光成像的发射峰处于蓝光区域，由于短波长荧光在体内的穿透性较差，难以穿透深层组织，无法满足深层组织的成像要求。三种成像模态的功能没有共同达到优良状态。
发明内容
本发明的目的是提供一种荧光/磁共振/电子计算机断层扫描电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂及其制备方法，将三种成像模态结合并使三种成像模态均具有优良的成像能力。
本发明的技术方案为：一种荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：无水柠檬酸、尿素、含I的化合物和含Gd的化合物在N,N-二甲基甲酰胺中超声得到混合乳液；
步骤2：将步骤1得到的混合乳液加入聚四氟乙烯反应釜中，密闭高温反应，得到反应液；
步骤3：将步骤2得到的反应液用氢氧化钠溶液处理，离心后取上清液在水中透析得到透析液，将透析液冻干后得到I/Gd掺杂碳点。
在上述的荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法中，进一步的，所述的步骤1中，尿素与无水柠檬酸的比例范围为10：5～7，优选为10:5.5，尿素与含Gd的化合物的比例范围为10：3～6，优选为10:3，尿素与含I的化合物的比例范围为10：2～6，优选为10:4.4，步骤1中的N,N-二甲基甲酰胺的体积为10～40ml，优选为20ml，步骤1中的超声时间为10～30分钟，优选为15分钟。
进一步的，含Gd的化合物包括但不限于GdCl3·6H2O和Gd(NO3)3。含I的化合物为碘海醇、碘帕醇、碘比醇等具有相似结构的含碘化合物。
进一步的，在上述的荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法中，所述的步骤2中，高温反应温度为140～200℃，优选为160℃，反应时间为6～12小时，优选为6小时。
进一步的，在上述的荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法中，所述的步骤3具体为：将步骤2中得到的反应液与氢氧化钠溶液混合均匀，离心后取上层清液加入到透析袋中，于纯水中透析3～5天，将透析后得到的透析液冻干得到I/Gd掺杂碳点。
进一步的，在上述的荧光/磁共振电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法中，所述的氢氧化钠溶液浓度为50mg/ml，体积为20～50ml，优选为20ml。
同时，本发明还公开了一种荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态生物成像纳米造影剂，所述造影剂为按照上述的方法制备得到的I/Gd掺杂碳点。
本发明的有益效果如下：
本发明通过对合成的碳点进行碱处理，使其形成表面修饰Na+的碳点，使其发射峰红移至～600nm，并且通过掺杂Gd和I，使碳点同时具有荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像的功能，并使三种成像模态均具有优良的成像能力，使其有利于生物成像的实际应用。该造影剂合成简便、绿色环保、易于表面官能化，具有优秀的光学性能、较高的纵向弛豫率和X射线衰减率和优良的生物相容性。
具体来说，一步水热法先通过简便的方法将Gd及I螯合在碳点结构中，赋予碳点磁共振/CT的成像功能。其中Gd由于可与外环境中水质子的相互作用，从而提高水质子的纵向弛豫率(r1)，其螯合物常用于磁共振纵向(T1)造影的增强；而I由于其原子系数较高，可吸收X射线，从而形成对CT造影的增强，其化合物也常作为临床上CT造影剂。选取这两种元素的化合物作为原料，可以赋予碳点较为良好的磁共振/CT的成像增强效果，且保证其生物相容性。
原料中尿素具有丰富的氨基，在反应过程中作为钝化剂，其作用为：1、表面钝化可提高碳量子点的荧光量子产率，2、氨基的存在有助于提高碳量子点的水溶性。
在步骤2形成碳点后，紧随着对其进行碱处理。经碱处理后，在碳点表面形成了Na+修饰的结构，使碳点的发射峰发生红移，提高了其深层组织荧光成像的能力，更有利于其应用于活体生物成像领域。
本发明通过上述的改进，改进了碳量子点的光学性质，使其发射峰达到近红区域，提高了荧光成像的能力。同时，Gd及I的掺入使得碳点具有较为优良的磁共振/CT成像功能。并且，由于选用的化合物均为临床上常用造影剂或其前躯体，并将该化合物螯合与碳量子点中，因此该造影剂的生物毒性极低。另外，本发明通过简便的一步水热法合成碳点，操作方便，绿色环保。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法的制备过程示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的技术方案作进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
实施例1
参见图1，I/Gd掺杂碳点(I/Gd@CDs)的制备过程如下：
步骤1：分别称取2.0g尿素、1.1g无水柠檬酸、0.88g碘海醇和0.6g GdCl3·6H2O溶解于20mLDMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，超声分散15分钟，得到白色混合乳液；
步骤2：将步骤1得到的白色混合乳液加入聚四氟乙烯反应釜中，放入烘箱中，在160℃下加热反应6小时，得到反应液；
步骤3：取出步骤2中得到的反应液，加入20mL氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的溶度为50mg/ml，振荡混合均匀，得到暗红色溶液；将暗红色溶液于12000rpm离心30分钟，取上清液，加进透析袋(分子截流量为100)，于纯水中透析3天，透析后获得的溶液冻干，得到产物I/Gd@CDs，保存于干燥器中。
在加热反应过程中原料脱水碳化形成碳点，而Gd及I螯合于碳量子点结构中，分别赋予该造影剂荧光、磁共振、电子计算机断层扫描三模态成像增强的功能。后续的碱处理为碳量子表面形成Na+的修饰，使荧光发生红移，优化碳量子点的光学性质，使造影剂具有较良好的荧光/磁共振/CT三模态造影的能力，提高了其在生物成像领域的应用潜力。
实施例2
I/Gd掺杂碳点(I/Gd@CDs)的制备过程如下：
步骤1：分别称取2.0g尿素、1.0g无水柠檬酸、0.44g碘海醇和1.2g GdCl3·6H2O溶解于30mLDMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，超声分散20分钟，得到白色混合乳液；
步骤2：将上述白色混合乳液加入聚四氟乙烯反应釜中，放入烘箱中，在180℃下加热反应6小时，得到反应液；
步骤3：取出上述反应液，加入30mL氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的溶度为50mg/ml，振荡混合均匀，得到暗红色溶液；将暗红色溶液于12000rpm离心30分钟，取上清液，加进透析袋(分子截流量为100)，于纯水中透析5天，透析后获得的溶液冻干，得到产物I/Gd@CDs，保存于干燥器中。。
在加热反应过程中原料脱水碳化形成碳点，而Gd及I螯合于碳量子点结构中，分别赋予该造影剂荧光、磁共振、电子计算机断层扫描三模态成像增强的功能。后续的碱处理为碳量子表面形成Na+的修饰，使荧光发生红移，优化碳量子点的光学性质，使造影剂具有较良好的荧光/磁共振/CT三模态造影的能力，提高了其在生物成像领域的应用潜力。
实施例3
I/Gd掺杂碳点(I/Gd@CDs)的制备过程如下：
步骤1：分别称取2.0g尿素、1.2g无水柠檬酸、1.32g碘海醇和0.6g GdCl3·6H2O溶解于20mLDMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，超声分散30分钟，得到白色混合乳液；
步骤2：将上述白色混合乳液加入聚四氟乙烯反应釜中，放入烘箱中，在140℃下加热反应12小时，得到反应液；
步骤3：取出上述反应液，加入40mL氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的溶度为50mg/ml，振荡混合均匀，得到暗红色溶液；将上述暗红色溶液于12000rpm离心30分钟，取上清液，加进透析袋(分子截流量为100)，于纯水中透析4天，透析后获得的溶液冻干，得到产物I/Gd@CDs，保存于干燥器中。
在加热反应过程中原料脱水碳化形成碳点，而Gd及I螯合于碳量子点结构中，分别赋予该造影剂荧光、磁共振、电子计算机断层扫描三模态成像增强的功能。后续的碱处理为碳量子表面形成Na+的修饰，使荧光发生红移，优化碳量子点的光学性质，使造影剂具有较良好的荧光/磁共振/CT三模态造影的能力，提高了其在生物成像领域的应用潜力。
以上所述的仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：无水柠檬酸、尿素、含I的化合物和含Gd的化合物在N,N-二甲基甲酰胺中超声得到混合乳液；
步骤2：将步骤1得到的混合乳液加入聚四氟乙烯反应釜中，密闭高温反应，得到反应液；
步骤3：将步骤2得到的反应液用氢氧化钠溶液处理，离心后取上清液在水中透析得到透析液，将透析液冻干后得到I/Gd掺杂碳点。
2.根据权利要求1所述的荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中，尿素与无水柠檬酸的比例范围为10：5～7，尿素与含Gd的化合物的比例范围为10：3～6，尿素与含I的化合物的比例范围为10：2～6，步骤1中的N,N-二甲基甲酰胺的体积为10～40ml，步骤1中的超声时间为10～30分钟。
3.根据权利要求1或2所述的荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于，
含Gd的化合物包括但不限于GdCl3·6H2O和Gd(NO3)3；含I的化合物为碘海醇、碘帕醇、碘比醇等具有相似结构的含碘化合物。
4.根据权利要求3所述的荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中，高温反应温度为140～200℃，反应时间为6～12小时。
5.根据权利要求4所述的荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤3具体为：将步骤2的反应液与氢氧化钠溶液混合均匀，离心后取上层清液加入到透析袋中，于纯水中透析3～5天，将透析后得到的透析液冻干得到I/Gd掺杂碳点。
6.根据权利要求5所述的荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠溶液浓度为50mg/ml，体积为20～50ml。
7.一种荧光/磁共振/电子计算机断层扫描三模态成像纳米造影剂，其特征在于，所述造影剂为按照权利要求1至6中任一项所述的方法制备得到的I/Gd掺杂碳点。
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