CN110746477A - 一种雌酚酮的全合成制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及原料药制造技术领域，具体公开了一种雌酚酮的全合成制备方法。该制备方法以萘满酮为起始原料，通过格氏化、水解、缩合、环合、缩酮保护、氢化、水解等七步化学合成得到雌酚酮，具有原料易得、反应路线简单、反应条件温和、立体选择性高、污染低、成本低的特点。具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于甾体类雌性激素化学合成技术领域，具体涉及一种雌酚酮的全合成制备方法。
背景技术
雌酚酮又名雌性酮，白色结晶粉末，溶于乙醇，不溶于水。由孕妇尿中或家畜卵巢中分离而得。其为雌性动物卵巢所分泌的原始激素，曾用于临床，是一种重要的医药中间体，可用于合成炔雌醇或雌二醇类的衍生物。
目前工业上生产的雌酚酮有两种方法。
专利文献CN200510013096.6公开了一种微生物转化法制备雌酚酮的方法：该微生物转化法制备雌酚酮的方法，属于微生物制备技术。涉及以简单节杆菌为菌种，甾体(I和II)为底物，制备雌酚酮技术。本发明解决了甾体A环芳构化的难题，为生物发酵法制备雌激素药物提供一种新的路线和方法。其技术方案是：采用简单节杆菌经菌种悬液的制备、一级种子培养、二级发酵培养、底物转化和产物的分离提取工序，其中底物投料量为12～20g/L发酵液，溶氧水平在30％～50％，转化36～60h；并采用丙酮-水法特异性的分离产物使获得的产物雌酚酮符合USP 26版标准。虽然该方法采用微生物转化法制备雌酚酮，降低了生产成本，促进绿色化工业的发展。但该方法底物从去氢表雄酮开始，存在着反应复杂，收率低，产品纯度低等缺陷，该方法虽然为绿色合成方法，但去氢表雄酮的合成路线长，所用物料多有毒，原料来源受限。合成路线如下：
专利文献CN201510316931.7公开一种雌酚酮的制备方法，该雌酚酮的工艺条件和步骤如下：
缩酮反应：混合原料，并将原料搅拌均匀；所述原料为ADD、乙二醇、原甲酸三乙酯和三氯甲烷；在混合均匀后的所述原料中加入PTS，然后在氮气保护下反应；其中反应条件为：温度10-30℃，时间15-20小时；在反应完毕后，再加入有机碱并搅拌均匀，控制真空度在0.08-0.1MPa，减压浓缩至糊状，在搅拌下加入水，继续浓缩，最后将温度降至5-10℃，放料，其中放料的滤饼经过水冲洗后进行干燥，得到黄色缩酮物；
芳构化反应：将上述的黄色缩酮物溶解在溶剂中，得到缩酮料液；将溶剂、二苯甲烷和联苯混合并搅拌均匀，通氮气，加入金属锂，保温，然后降温至50-65℃，滴加上述的缩酮料液，保温反应；反应结束后降温至＜0℃，滴加淬灭试剂，调pH至酸性，滴毕升温回流，减压浓缩，洗涤，烘干即得雌酚酮粗品。
该方法质量得率60－65％。原料ADD通过植物甾醇通过二次发酵而得，但存在着原料ADD价格较高，而合成转化收率较低等缺陷，而且由于ADD发酵成本高，原料来源困难，不足以支撑雌酚酮的生产。合成路线如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术中雌酚酮生产方法所存在的缺陷与不足，，提供一种雌酚酮的全合成制备方法，该方法克服了合成路线长、污染大、原料来源局限、成本高的缺点。
本发明采用如下技术方案，来实现发明目的。
一种雌酚酮的全合成制备方法，包括如下步骤：
S1格氏化：以化合物1为起始原料与乙烯基氯化镁进行加成反应，于50－60℃下得到化合物2，所述的化合物1为6-甲氧基萘满酮，所述6-甲氧基萘满酮与乙烯基氯化镁的摩尔比为1：2－4；
S2水解：将化合物2与水在碱性条件下水解，10－20℃水解得到化合物3，所述化合物2与水的摩尔比为1：3－5；
S3缩合：将化合物3与甲基D环于20－30℃缩合，得到化合物4，所述化合物3与甲基D环的摩尔比为1：1－1.5；所述的甲基D环中文全称为2-甲基-1,3-环戊二酮；
S4环合：将化合物4在酸性条件下70－80℃脱水缩合水解，得化合物5，所述化合物4与酸中氢离子的摩尔比为1：1－5；
S5缩酮保护：将化合物5与乙二醇在酸性条件和30－35℃下进行缩合得化合物6，所述化合物5与乙二醇的摩尔比为1：3－4；
S6氢化：化合物6在催化剂作用下与氢气于20－30℃条件下氢化加成，得化合物7，所述化合物6与催化剂的重量比为1：0.1－0.15；
S7水解：化合物7在酸性条件下50－60℃水解，得到化合物8雌酚酮，化合物8在冰醋酸中纯化，得雌酚酮。
进一步地，所述的化合物2为1-乙烯基-1-羟基氯化镁-6-甲氧基萘满酮；所述的化合物3为1-乙烯基-6-甲氧基萘满酮；所述的化合物4为缩合物；所述的化合物5为1,3,5(10),8,14-雌甾五烯-3-醇-17-酮；所述的化合物6为1,3,5(10),8,14-雌甾五烯-3-醇-17-乙二醇缩酮；所述的化合物7为1,3,5(10)雌甾三烯-3-17-乙二醇缩酮；所述的化合物8雌酚酮为1,3,5(10)雌甾三烯-3-醇-17-酮；所述化合物1-8的结构简式与工艺流程如下所示：
进一步地，步骤S1中所述的反应溶剂选用四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种。
进一步地，步骤S2中所述的醇为甲醇、乙醇中的一种或两种。
进一步地，步骤S4中所述的反应溶剂选用乙醇、叔丁醇、甲苯中的一种或两种。
进一步地，步骤S4中所述的酸选用盐酸、对甲苯磺酸、硫酸中的一种或两种。
进一步地，步骤S5中所述的酸性条件，选用硫酸、对甲苯磺酸、盐酸吡啶中的一种或几种作酸性剂。
进一步地，步骤S6中所述的反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种或两种。
进一步地，步骤S6中所述的催化剂为自制催化剂，由钯碳中添加锌、锰中的一种或两种组成。
更进一步地，所述的自制催化剂为：以重量份计，在97.8份含量为99％的碳酸钙中，加入2份金属钯，添加0.1份锌、0.1份锰而制得100份的碳酸钙钯复合催化剂；即催化剂内含2wt％钯、0.1wt％锌及0.1wt％锰。
进一步地，步骤S7中所述的酸为盐酸、硫酸中的一种或两种。
有益效果：
(1)本发明以萘满酮为起始原料，通过格氏化、水解、缩合、环合、缩酮保护、氢化、水解等七步化学合成得到雌酚酮，具有原料易得、反应路线简单、反应条件温和、立体选择性高、污染低、成本低的特点。
(2)本发明所得到的得到雌酚酮纯度高，具有良好的应用前景。可用来合成雌性激素雌二醇、雌三醇、炔雌酮等。
附图说明：
图1为实施例7方案A制备得到的雌酚酮的色谱图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1：化合物2(1-乙烯基-1-羟基氯化镁-6-甲氧基萘满酮)的合成
方案A：将四氢呋喃100ml加入反应瓶中，加入镁4.6g(0.2mol),再将12.5(0.2mol)氯乙烯溶于四氢呋喃100ml的溶液在50℃－60℃下滴入反应瓶中，保温2小时使镁完全反应完，加入17.62g(0.1mol)化合物1(6-甲氧基萘满酮)，在此温度下保温反应3小时。然后升温浓缩四氢呋喃。得油状物即为化合物2。化合物2不用处理直接用于制备化合物3。
方案B：将乙醚100ml加入反应瓶中，加入镁6.9g(0.3mol),再将18.75(0.3mol)氯乙烯溶于乙醚200ml的溶液在50℃－60℃下滴入反应瓶中，保温2小时使镁完全反应完，加入17.62g(0.1mol)化合物1(6-甲氧基萘满酮)，在此温度下保温反应3小时。然后升温浓缩乙醚。得油状物即为化合物2。化合物2不用处理直接用于制备化合物3。
方案C：将甲基叔丁基醚100ml加入反应瓶中，加入镁9.2g(0.4mol),再将25g(0.4mol)氯乙烯溶于甲基叔丁基醚150ml的溶液在50℃－60℃下滴入反应瓶中，保温2小时使镁完全反应完，加入17.62g(0.1mol)化合物1(6-甲氧基萘满酮)，在此温度下保温反应3小时。然后升温浓缩甲基叔丁基醚。得油状物即为化合物2。化合物2不用处理直接用于制备化合物3。
实施例2：化合物3(1-乙烯基-6-甲氧基萘满酮)的合成
方案A：往实施例1的方案A所获油状物(含0.1mol化合物2)中，加入乙醇200ml，降温至0－10℃，再加入15％氯化铵水溶液100ml(氯化铵30g溶于170ml水中，氯化铵会与前一步骤格氏化中乙烯基氯化镁的反应生成物氢氧化镁发生中和，最后呈弱碱性)，再控制温度在20－30℃保温搅拌反应1小时，得到化合物3。化合物3不用处理直接用于制备化合物4。
方案B：往实施例1的方案B所获油状物(含0.1mol化合物2)中，加入乙醇300ml，降温至0－10℃，再加入15％氯化铵水溶液100ml(氯化铵30g溶于170ml水中)，再控制温度在20－30℃保温搅拌反应1小时，得到化合物3。化合物3不用处理直接用于制备化合物4。
方案C：往实施例1的方案C所获油状物(含0.1mol化合物2)中，加入甲醇250ml，降温至0－10℃，再加入15％氯化铵水溶液100ml(氯化铵30g溶于170ml水中)，再控制温度在20－30℃保温搅拌反应1小时，得到化合物3。化合物3不用处理直接用于制备化合物4。
实施例3：化合物4(缩合物)的合成
方案A：将实施例2的方案A所获化合物3体系中(含0.1mol化合物3)，控制在20－30℃下，加入甲基D环12.3g(0.11mol),搅拌30分钟，再以冰醋酸调节PH值，使PH值控制在5.0－6.0之间，在20－30℃保温缩合3小时，再升至50－55℃保温缩合5小时。减压回收浓缩乙醇，浓缩后的液体降温，降至5－10℃保温3小时，过滤，滤饼甩干后，再用异丙醚泡洗，得类白色固体。烘干。可得化合物4(缩合物)26.5g(0.098mol)。
方案B：将实施例2的方案B所获化合物3体系中(含0.1mol化合物3)，控制在20－30℃下，加入甲基D环16.8g(0.15mol),搅拌30分钟，再以冰醋酸调节PH值，使PH值控制在5.0－6.0之间，在20－30℃保温缩合3小时，再升至50－55℃保温缩合5小时。减压回收浓缩乙醇，浓缩后的液体降温，降至5－10℃保温3小时，过滤，滤饼甩干后，再用异丙醚泡洗，得类白色固体。烘干。可得化合物4(缩合物)25.8g(0.0954mol)。
方案C：将实施例2的方案C所获化合物3体系中(含0.1mol化合物3)，控制在20－30℃下，加入甲基D环11.2g(0.10mol),搅拌30分钟，再以冰醋酸调节PH值，使PH值控制在5.0－6.0之间，在20－30℃保温缩合3小时，再升至50－55℃保温缩合5小时。减压回收浓缩甲醇，浓缩后的液体降温，降至5－10℃保温3小时，过滤，滤饼甩干后，再用异丙醚泡洗，得类白色固体。烘干。可得化合物4(缩合物)25.0g(0.09248mol)。
实施例4：化合物5[1,3,5(10),8,14-雌甾五烯-3-醇-17-酮]的合成
方案A:将21.63g化合物4(0.08mol)溶于300ml的乙醇中，先加入35％盐酸8.343g(0.08mol),升温至70－80℃回流30分钟，TLC控制原料反应完全(Rf0.38,SilicaGF254,石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，然后再加入20％硫酸39.2g(0.08mol),升温至70－80℃回流3小时，TLC控制原料反应完全(Rf0.45,SilicaGF254,石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，反应完全后，用氢氧化钠中和至中性，负压浓缩乙醇，余乙醇50ml，再加入水300ml水析，降温到5-10℃，离心，真空干燥得化合物5重18.91g(0.071mol)。
方案B：将21.63g化合物4(0.08mol)溶于300ml的叔丁醇中，先加入35％盐酸8.343g(0.08mol),升温至70－80℃回流30分钟，TLC控制原料反应完全(Rf0.38,SilicaGF254,石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，然后再加入20％硫酸78.4g(0.16mol),升温至70－80℃回流3小时，TLC控制原料反应完全(Rf0.45,SilicaGF254,石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，反应完全后，用氢氧化钠中和至中性，负压浓缩乙醇，余乙醇50ml，再加入水300ml水析，降温到5-10℃，离心，真空干燥得化合物5重17.61g(0.0661mol)。
方案C：将21.63g化合物4(0.08mol)溶于300ml的甲苯中，先加入35％盐酸4.172g(0.04mol),升温至70－80℃回流30分钟，TLC控制原料反应完全(Rf0.38,SilicaGF254,石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，然后再加入对甲苯磺酸6.888g(0.04mol),升温至70－80℃回流3小时，TLC控制原料反应完全(Rf0.45,SilicaGF254,石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，反应完全后，用氢氧化钠中和至中性，负压浓缩甲苯，再加入水300ml水析，降温到5-10℃，离心，真空干燥得化合物5重18.35g(0.0689mol)。
实施例5：化合物6[1,3,5(10),8,14-雌甾五烯-3-醇-17-乙二醇缩酮]的合成
方案A：将15.93g化合物5(0.06mol)溶于100ml的乙二醇中(1.8mol)，控制温度在30－35℃，加入原甲酸三乙酯50ml，然后加入对甲苯磺酸0.1g，在此温度下保温反应5小时，反应完全后，加入300ml水，搅拌2小时，离心，干燥。得化合物6重18.6g(0.06mol)。
方案B：将15.93g化合物5(0.06mol)溶于100ml的乙二醇中(1.8mol)，控制温度30－35℃，加入原甲酸三乙酯50ml，然后加入98％的浓硫酸0.2毫升，在此温度下保温反应5小时，反应完全后，加入300ml水，搅拌2小时，离心，干燥。得化合物6重18.0g(0.058mol)。
方案C：将15.93g化合物5(0.06mol)溶于135.5ml的乙二醇中(2.4mol)，控制温度在30－35℃，，加入原甲酸三乙酯50ml，然后加入盐酸吡啶0.3g，在此温度下保温反应5小时，反应完全后，加入300ml水，搅拌2小时，离心，干燥。得化合物6重17.6g(0.0567mol)。
实施例6：化合物7[1,3,5(10)雌甾三烯-3-17-乙二醇缩酮]的合成
方案A：将18g化合物6(0.058mol)溶于360ml甲醇中，然后加入18ml苯胺，然后加入自制催化剂(由2wt％钯、0.1wt％锌、0.1wt％锰、其余为碳酸钙所组成)1.8g，通入氮气置换空气后，通入氢气，保持氢气压力0.3Mpa，温度20－30℃，，5小时后反应完全，过滤除去催化剂，不用分离直接进行下步反应。
方案B：将18g化合物6(0.058mol)溶于360ml乙醇中，然后加入18ml苯胺，然后加入自制催化剂(由2wt％钯、0.1wt％锌、0.1wt％锰、其余为碳酸钙所组成)2.0g，通入氮气置换空气后，通入氢气，保持氢气压力0.3Mpa，温度20－30℃，，5小时后反应完全，过滤除去催化剂，不用分离直接进行下步反应。
方案C：将18g化合物6(0.058mol)溶于360ml四氢呋喃中，然后加入18ml苯胺，然后加入自制催化剂(由2wt％钯、0.1wt％锌、0.1wt％锰、其余为碳酸钙所组成)2.7g，通入氮气置换空气后，通入氢气，保持氢气压力0.3Mpa，温度20－30℃，5小时后反应完全，过滤除去催化剂，不用分离直接进行下步反应。
实施例7：化合物8雌酚酮[1,3,5(10)雌甾三烯-3-醇-17-酮]的合成
方案A：将上述化合物7的溶液，加入20％硫酸142.1ml(0.33mol),，并在50－60℃，保持搅拌反应3小时，然后用氢氧化钠中和至中性，负压浓缩甲醇后，再加入200ml水，降温结晶，过滤，得化合物8粗品。粗品溶于冰醋酸中脱色过滤，浓缩冰醋酸，冰醋酸中结晶，过滤干燥。得化合物8雌酚酮13.8g(0.051mol)。
mp:257－260℃；[а]25D+160°－165°(C＝1,二氧六环)；λmax287nm(乙醇)。
检测纯度99％以上。附图1为该雌酚酮的色谱图谱。
方案B：将上述化合物7的溶液，加入20％硫酸151.7ml(0.35mol),，并在50－60℃，保持搅拌反应3小时，然后用氢氧化钠中和至中性，负压浓缩乙醇后，再加入200ml水，降温结晶，过滤，得化合物8粗品。粗品溶于冰醋酸中脱色过滤，浓缩冰醋酸，冰醋酸中结晶，过滤干燥。得化合物8雌酚酮14.32g(0.053mol)。
方案C:将上述化合物7的溶液，加入20％盐酸83.1ml(0.5mol)，并在50－60℃，保持搅拌反应3小时，然后用氢氧化钠中和至中性，负压浓缩四氢呋喃后，再加入200ml水，降温结晶，过滤，得化合物8粗品。粗品溶于冰醋酸中脱色过滤，浓缩冰醋酸，冰醋酸中结晶，过滤干燥。得化合物8雌酚酮12.98g(0.048mol)。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都涵盖在本发明范围内。
Claims (10)
1.一种雌酚酮的全合成制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1格氏化：以化合物1为起始原料与乙烯基氯化镁进行加成反应，于50－60℃下得到化合物2，所述的化合物1为6-甲氧基萘满酮，所述6-甲氧基萘满酮与乙烯基氯化镁的摩尔比为1：2－4；
S2水解：将化合物2与水在碱性条件下水解，10－20℃水解得到化合物3；
S3缩合：将化合物3与甲基D环于20－30℃缩合，得到化合物4，所述化合物3与甲基D环的摩尔比为1：1－1.5；
S4环合：将化合物4在酸性条件下70－80℃脱水缩合水解，得化合物5，所述化合物4与酸中氢离子摩尔比为1：1－5；
S5缩酮保护：将化合物5与乙二醇在酸性条件和30－35℃下进行缩合得化合物6，所述化合物5与乙二醇的摩尔比为1：3－4；
S6氢化：化合物6在催化剂作用下与氢气于20－30℃条件下氢化加成，得化合物7，所述化合物6与催化剂的重量比为1：0.1－0.15；
S7水解：化合物7在酸性条件下50－60℃水解，得到化合物8雌酚酮，化合物8在冰醋酸中纯化，得雌酚酮。
2.根据权利要求1所述的一种雌酚酮的全合成制备方法，其特征在于：所述的化合物2为1-乙烯基-1-羟基氯化镁-6-甲氧基萘满酮；所述的化合物3为1-乙烯基-6-甲氧基萘满酮；所述的化合物4为缩合物；所述的化合物5为1,3,5(10),8,14-雌甾五烯-3-醇-17-酮；所述的化合物6为1,3,5(10),8,14-雌甾五烯-3-醇-17-乙二醇缩酮；所述的化合物7为1,3,5(10)雌甾三烯-3-17-乙二醇缩酮；所述的化合物8雌酚酮为1,3,5(10)雌甾三烯-3-醇-17-酮；所述化合物1-8的结构简式与工艺流程如下所示：
3.根据权利要求1所述的一种雌酚酮的全合成制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的反应溶剂选用四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的一种雌酚酮的全合成制备方法，其特征在于：步骤S2中所述的醇为甲醇、乙醇中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的一种雌酚酮的全合成制备方法，其特征在于：步骤S4中所述的反应溶剂选用乙醇、叔丁醇、甲苯中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的一种雌酚酮的全合成制备方法，其特征在于：步骤S4中所述的酸选用盐酸、对甲苯磺酸、硫酸中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的一种雌酚酮的全合成制备方法，其特征在于：步骤S5中所述的酸性条件，选用硫酸、对甲苯磺酸、盐酸吡啶中的一种或几种作酸性剂。
8.根据权利要求1所述的一种雌酚酮的全合成制备方法，其特征在于：步骤S6中所述的反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种或两种。
9.根据权利要求1所述的一种雌酚酮的全合成制备方法，其特征在于：步骤S6中所述的催化剂为自制催化剂，由钯碳中添加锌、锰中的一种或两种组成。
10.根据权利要求1所述的一种雌酚酮的全合成制备方法，其特征在于：步骤S7中所述的酸为盐酸、硫酸中的一种或两种。
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Legal Events
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 343000 Jinggangshan Economic and Technological Development Zone, Ji'an City, Jiangxi Province Patentee after: Jiangxi Yuneng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 343600 Jinggangshan economic and Technological Development Zone, Ji'an, Jiangxi Patentee before: JIANGXI YUNENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
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| CP03 | Change of name, title or address |