CN110746360A - 一种合成5-氟胞嘧啶的方法 - Google Patents
一种合成5-氟胞嘧啶的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110746360A CN110746360A CN201911026983.5A CN201911026983A CN110746360A CN 110746360 A CN110746360 A CN 110746360A CN 201911026983 A CN201911026983 A CN 201911026983A CN 110746360 A CN110746360 A CN 110746360A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cytosine
- fluorocytosine
- reaction
- synthesizing
- fluorine gas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成氟胞嘧啶的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以胞嘧啶酸盐1为原料，以水为溶剂，和氟气反应得到中间体2，接着与有机碱反应，脱水后得到5‑氟胞嘧啶粗品，经过水精制后，得到5‑氟胞嘧啶3。该方法操作简单避免使用氢氟酸等危险性较大的溶剂，对设备的腐蚀性也大大降低，同时又降低了生产成本，比较适合进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶碱基的合成，具体涉及一种合成5-氟胞嘧啶的方法。
背景技术
5-氟胞嘧啶，化学名：2-羰基-4-氨基-5-氟-嘧啶，CAS号：2022-85-7，分子式为C4H4FN3O，作为非常重要的医药中间体,用来制备抗病毒和抗肿瘤5-氟胞嘧啶、拉米夫定和卡培他滨等药物。目前文献报道的方法有以下几种：
Tako Takahara等报道以液体氟化氢为溶剂，低温下通入氟气对胞嘧啶直接氟化，原料反应完后将反应液温度升至室温，将氟化氢减压除去，加入甲醇室温减压浓缩得到残留物，甲醇重结晶得到胞嘧啶氟化氢盐，该反应收率较高原料比较方便的得到，但是氟化氢和氟气的使用比较危险且毒性较大。
Morris J.Robins等报道以三氟氧氟和三氯氟甲烷作为氟试剂对胞嘧啶的直接氟化，再与甲醇反应得到中间体，最后经三乙胺脱除反应，得到5-氟胞嘧啶，收率91％。氟化反应温度为-78度，氟试剂较为昂贵且对环境危害较大。
Bayer Aktiengesellschaft报道以2,5-二氟-4-氯嘧啶为原料合成5-氟胞嘧啶的方法，需要经过盐酸水解再中和氨解才能得到5-氟胞嘧啶，收率达到98.1％。2,5-二氟-4-氯嘧啶合成比较繁琐，不太适合工业化生产。
Antal Harsanyi等使用连续流反应较高收率的得到5-氟胞嘧啶，先将胞嘧啶做成甲酸溶液，如果不使用连续流反应，将会得到5位被两个氟取代副产物，通过控制胞嘧啶甲酸溶液和氟气流速最终得到大于99％转化率，反应液95％纯度，83％收率。该反应使用连续流设备比较昂贵，且甲酸的成本也较高。
以上合成方法中，存在氟试剂昂贵、原料不易得到、需要超低温或是反应设备较贵等缺点，不利于工业化放大。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成5-氟胞嘧啶方法，连续两步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
本发明中，以胞嘧啶酸盐1为原料，先与氟气反应生成中间体2，然后在碱性条件下脱水得到5-氟胞嘧啶3。整个过程仅需两步反应，反应原料转化率高，合成的产品质量好后，后处理简单，总收率达到80％，液相纯度能达到99.5％以上。
一种合成5-氟胞嘧啶的方法，包括如下步骤：胞嘧啶-酸盐1与氟气在水中反应得到胞嘧啶-酸盐中间体2，再经过有机碱脱水得到5-氟胞嘧啶3。反应方程式为：
进一步地，在上述技术方案中，具体包括如下步骤：
第一步，将胞嘧啶-酸盐1和水混合，升温后通入氟气反应，接着降温，过滤或离心得到中间体2。
第二步，将中间体2、醇溶剂和有机碱混合，升温反应，接着降温，过滤或离心得到5-氟胞嘧啶粗品，采用水精制得到5-氟胞嘧啶3。
进一步地，在上述技术方案中，所述胞嘧啶酸盐选自胞嘧啶氢氟酸盐、胞嘧啶盐酸盐、胞嘧啶氢溴酸盐、胞嘧啶硫酸盐、胞嘧啶磷酸盐或胞嘧啶醋酸盐。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述氟气含量为10％-30％。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述胞嘧啶酸盐和氟气摩尔比为1:1.0-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，升温反应温度为40-45℃；第二步中，升温至回流反应。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，有机碱与中间体2摩尔比为1.0-2.0:1。
发明的有益效果：
1、胞嘧啶在水中溶解度差，直接氟化时并不反应，且反应体系逐渐变黑，原料仍大量剩余。而采用胞嘧啶-酸盐后，反应可顺利进行，步骤缩短，简化生产操作。
2、胞嘧啶、有机碱等原材料比较容易得到，通入氟气操作过程比较简单，更适合进行工业化生产。
3、与传统的胞嘧啶氟化工艺相比，避免了大量液体氟化氢使用，降低了原料成本，同时大大降低了生产过程中的危险系数。
具体实施例：
实施例1
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入10％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出固体，抽滤滤饼，再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得45.1g(0.27mol)投入到下一步反应中。
第二步，在反应釜内，加入45.1g(0.27mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺41g(0.41mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右，有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31g，HPLC：99.8％。
实施例2
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤，滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得47g(0.28mol)。
第二步，在反应釜内，加入47g(0.28mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量甲醇冲洗然后，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.8g，HPLC：99.7％。
实施例3
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氯化氢盐44.1g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得40g(0.22mol)。
第二步，在反应釜内，加入40g(0.22mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和33.3g(0.33mol)的三乙胺升温回流反应5h，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至2℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用90mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶25.5g，HPLC：99.7％。
实施例4
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶硫酸盐148g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得41.2g(0.21mol)。
第二步，在反应釜内，加入41.2g(0.21mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺31.8g(0.32mol)升温回流反应5h，降温析出固体，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用90mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶24.4g，HPLC：99.1％。
实施例5
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.8g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得47g(0.28mol)。
第二步，在反应釜内，加入47g(0.28mol)中间体2，然后加入300mL乙醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤后滤饼用少量乙醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.5g，HPLC：99.5％。
实施例6
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45度缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得43g(0.26mol)。
第二步，在反应釜内，加入43g(0.26mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用100mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶30.2g，HPLC：99.7％。
实施例7
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气13.7g(0.36mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得48g(0.29mol)。
第二步，在反应釜内，加入48g(0.29mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺44g(0.44mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶32.0g，HPLC：99.7％。
实施例8
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气13.7g(0.36mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得48g(0.29mol)。
第二步，在反应釜内，加入48g(0.29mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和二异丙基乙基胺56.9g(0.44mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.5g，HPLC：99.8％。
对比实施例1
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶33.3g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，反应液一直不溶清，液相的跟踪反应有大量的胞嘧啶没有参与反应，通气4h时后发现反应液变黑但是反应液还是没有溶清，液相检测仍然有大量胞嘧啶。
对比实施例2
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶-氟化氢40g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，升温至80℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，检测产物主要生成了大量5-氟尿嘧啶。
对比实施例3
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶-盐酸盐44.1g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，升温至80℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，检测产物主要为5-氟尿嘧啶。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (9)
1.一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：胞嘧啶-酸盐1与氟气在水中反应得到胞嘧啶-酸盐中间体2，再经过有机碱脱水得到5-氟胞嘧啶3；反应方程式为：
2.根据权利要求1所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：第一步，将胞嘧啶-酸盐1和水混合，升温后通入氟气反应，接着降温，过滤或离心得到中间体2。
第二步，将中间体2、醇溶剂和有机碱混合，升温反应，接着降温，过滤或离心得到5-氟胞嘧啶粗品，采用水精制得到5-氟胞嘧啶3。
3.根据权利要求1或2所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：所述胞嘧啶-酸盐选自胞嘧啶氢氟酸盐、胞嘧啶盐酸盐、胞嘧啶氢溴酸盐、胞嘧啶硫酸盐、胞嘧啶磷酸盐或胞嘧啶醋酸盐。
4.根据权利要求2所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：第一步中，所述氟气含量为10％-30％。
5.根据权利要求2所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：第一步中，所述胞嘧啶酸盐和氟气摩尔比为1:1.0-1.5。
6.根据权利要求2所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：第二步中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
7.根据权利要求2所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：第二步中，有机碱与中间体2摩尔比为1.0-2.0:1。
8.根据权利要求2所述合成胞嘧啶的方法，其特征在于：第二步中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
9.根据权利要求2所述合成胞嘧啶的方法，其特征在于：第一步中，升温反应温度为40-45℃；第二步中，升温至回流反应。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911026983.5A CN110746360B (zh) | 2019-10-26 | 2019-10-26 | 一种合成5-氟胞嘧啶的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911026983.5A CN110746360B (zh) | 2019-10-26 | 2019-10-26 | 一种合成5-氟胞嘧啶的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110746360A true CN110746360A (zh) | 2020-02-04 |
| CN110746360B CN110746360B (zh) | 2022-06-28 |
Family
ID=69280183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911026983.5A Active CN110746360B (zh) | 2019-10-26 | 2019-10-26 | 一种合成5-氟胞嘧啶的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110746360B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5695173A (en) * | 1979-12-28 | 1981-08-01 | Daikin Ind Ltd | Preparation of 5-fluorocytosine |
| JPS57154171A (en) * | 1981-03-18 | 1982-09-22 | Daikin Ind Ltd | Preparation of 5-fluorocytosine salt |
| US4473691A (en) * | 1981-04-14 | 1984-09-25 | Daikin Kogyo Co., Ltd. | Process for preparing 5-fluorocytosine salt |
| JPS63139173A (ja) * | 1986-12-02 | 1988-06-10 | Morita Kagaku Kogyo Kk | ５−フルオロシトシンの製法 |
| CN104326990A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-02-04 | 上虞华伦化工有限公司 | 一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法 |
| CN107089952A (zh) * | 2017-05-09 | 2017-08-25 | 宁夏蓝博思化学技术有限公司 | 采用微通道反应器制备5‑氟胞嘧啶的方法 |
-
2019
- 2019-10-26 CN CN201911026983.5A patent/CN110746360B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5695173A (en) * | 1979-12-28 | 1981-08-01 | Daikin Ind Ltd | Preparation of 5-fluorocytosine |
| JPS57154171A (en) * | 1981-03-18 | 1982-09-22 | Daikin Ind Ltd | Preparation of 5-fluorocytosine salt |
| US4473691A (en) * | 1981-04-14 | 1984-09-25 | Daikin Kogyo Co., Ltd. | Process for preparing 5-fluorocytosine salt |
| JPS63139173A (ja) * | 1986-12-02 | 1988-06-10 | Morita Kagaku Kogyo Kk | ５−フルオロシトシンの製法 |
| CN104326990A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-02-04 | 上虞华伦化工有限公司 | 一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法 |
| CN107089952A (zh) * | 2017-05-09 | 2017-08-25 | 宁夏蓝博思化学技术有限公司 | 采用微通道反应器制备5‑氟胞嘧啶的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ANTAL HARSANYI ET AL.: "One-Step Continuous Flow Synthesis of Antifungal WHO Essential Medicine Flucytosine Using Fluorine", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》, vol. 21, 5 January 2017 (2017-01-05), pages 273 - 276 * |
| 李典正: "5-氟胞嘧啶的合成", 《江西化工》, no. 4, 31 August 2015 (2015-08-31), pages 52 - 53 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110746360B (zh) | 2022-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9611226B2 (en) | Preparation method for azoxystrobin | |
| CN111808034B (zh) | 一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法 | |
| CN110746360B (zh) | 一种合成5-氟胞嘧啶的方法 | |
| CN110615767B (zh) | 一种合成5-氟胞嘧啶的方法 | |
| CN111995640A (zh) | 一种基于微通道反应器合成（3-氨基-3-氰基）丙基甲基亚磷酸丁酯的方法 | |
| CN109761914B (zh) | 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法 | |
| CN111303045A (zh) | 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 | |
| JP3907787B2 (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 | |
| CN112500446B (zh) | 一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法 | |
| CN113999270B (zh) | 一种合成胞苷二磷酸的方法 | |
| CN114805218B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| KR0169558B1 (ko) | 2-아미노-3,5- 디브로모 벤즈알데히드의 제조방법 | |
| CN108794470B (zh) | 一种6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其下游产品的合成方法 | |
| JPS6337104B2 (zh) | ||
| JPH01153654A (ja) | 含フッ素カルボン酸アンモニウム塩の製造方法 | |
| KR100448642B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6016431B2 (ja) | フツ素化方法 | |
| KR100448641B1 (ko) | 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법 | |
| CN114195841A (zh) | 一种地夸磷索钠的合成方法 | |
| KR100580940B1 (ko) | 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1ｈ)-피리미디논의 제조방법 | |
| CN117924216A (zh) | 一种1-哌啶丙酸的合成方法 | |
| CN117720603A (zh) | 5-三氟甲基-2',3'-双脱氧尿苷-5'-三磷酸的合成方法及其应用 | |
| CN113072471A (zh) | 一种利非司特中间体及其制备方法 | |
| JPS6337105B2 (zh) | ||
| CN111423387A (zh) | 一种Gilteritinib关键中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |