CN110724102A - 一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含四氢罂粟碱‑3‑羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如I所示；其中，R为氢、卤素、C_1～8烷基、C_1～8环烷基、C_1～8卤代烷基、C_1～8烷氧基、C_1～8卤代烷氧基、C_2～4烯基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、C_1～4烷基取代苯基、C_1～4卤代烷基取代苯基、萘或酰胺基。本发明所述多酚类化合物结构新颖，对甲型流感病毒H1N1普遍具有较好的抑制活性，大部分的化合物的抑制作用均优于阳性对照Peramivir；表明上述化合物对甲型流感病毒有明显抑制效果，可制备成为抗甲型流感病毒药物进行应用，在预防与治疗流感病毒感染中具有良好的应用前景，拓展了四氢罂粟碱类结构在作为抗流感病毒药物方面的应用。

Description

一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方 法和应用

技术领域

本发明涉及杂环化合物合成技术领域，更具体地，涉及一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

甲型流感病毒的肆虐是每年季节性流行病爆发的原因，据统计，每年全球范围就有300,0000-500,0000例因感染甲型流感病毒而导致的严重疾病并伴随着30,0000-50,0000人的死亡(Lancet Infect.Dis.2014,14,1259-1270)。仅在上个世纪就爆发四次流感大流行，每次都造成数百万人的死亡(Nature.2004,432,904-906.)。

现有的靶向病毒神经氨酸酶药物，如zanamivir(GlaxoSmithKline)和oseltamivir (Roche)，可用于治疗甲型流感病毒的感染，但是只有在感染后1-2天内给药才有效。这些治疗剂还具有不良副作用，包括罕见的神经或精神病事件，例如谵妄，幻觉，混乱和异常行为，主要集中在儿童中(Expert.Opin.Drug.Discov.2015,10,345-371)(Can.Med.Assoc.J.2003,168,49-57)；M2离子通道阻滞剂，如rimantadine(Sun Pharma)和amantadine(Endo)曾可有效抑制病毒复制，然而对于100％季节性的H3N2和2009年甲型H1N1流感病毒株已丧失完全原有的药效(Antimicrob.Agents.Ch.2009,53, 4457-4463)(Ann.Emerg.Med.2011,58,299-303)。研究表明，目前病毒变异速度远远高于药物研发速度，已产生了高致病性的人-畜传播耐药毒株(H5N1和H7N9)(Emerg.Microbes.Infec.2012,1,25-36)(N.Engl.J.Med.2014,370,520-532)。

鉴于现有的抗甲型流感病毒药物存在的上述缺陷和不足，有必要提供新的抗甲型流感病毒药物，既具有良好的活性，同时克服上述缺陷和不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物。本发明所述多酚类化合物结构新颖，制备方法简单、产率高，且具有良好的生物活性，对于甲型流感病毒具有明显的抑制作用，可制备成为抗甲型流感病毒药物进行应用，在预防与治疗流感病毒感染中具有良好的应用前景。

本发明的另一目的在于提供所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的应用。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物，所述多酚类化合物的结构如I所示：

其中，R为氢、卤素、C_1～8烷基、C_1～8环烷基、C_1～8卤代烷基、C_1～8烷氧基、C_1～8卤代烷氧基、C_2～4烯基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、C_1～4烷基取代苯基、C_1～4卤代烷基取代苯基、萘或酰胺基。

优选地，所述R为氢、氟、氯、溴、C_1～6烷基、C_1～6环烷基、C_1～6卤代烷基、C_1～6烷氧基、C_1～6卤代烷氧基、C_2～4烯基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、C_1～4烷基取代苯基、C_1～4卤代烷基取代苯基、萘或乙酰甲胺基。

优选地，所述R为氢、甲基、乙基、正己基、环己基、三氟甲基、乙烯基、苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、萘基或乙酰甲胺基。

所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的制备方法也在本发明的保护范围之内，具体的制备过程包括如下步骤：

S1.以左旋多巴为原料，依次经过甲酯化反应、缩合反应和取代反应，得到中间体化合物1；

S2.中间体化合物1经脱Boc反应，得到中间体化合物2；

S3.中间体化合物2和3，4-二甲氧基苯甲酸经缩合反应，得到中间体化合物3：

S4.将中间体化合物3经Bischler-Napieralski反应、并还原，得到中间体化合物4；

S5.将中间体化合物4经缩合反应，得到中间体化合物5：

S6.将中间体化合物5经三溴化硼脱甲基反应，即可得到如式I所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物：

优选地，步骤S1中，左旋多巴的反应过程为：先与甲醇发生甲酯化反应；然后在碱性溶剂下与二碳酸二叔丁酯发生缩合反应，保护活泼氨基；最后采用碳酸钾使酚羟基离子化，使之与硫酸二甲酯发生亲核取代反应，得到中间体化合物1。

步骤S1的反应路线如下式所示：

更优选地，步骤S1中甲酯化反应在无水无氧条件下进行，反应先在冰浴条件下进行，然后升温至45～55℃；更优选地，升温至50℃。

优选地，步骤S1中，左旋多巴发生甲酯化反应后，与二碳酸二叔丁酯反应过程中，其比例为1:1～1.1。

优选地，步骤S2的反应在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中进行；反应温度为常温。

步骤S2的反应路线如下式所示：

优选地，步骤S3的反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶。

步骤S3的反应路线如下式所示：

优选地，步骤S4的Bischler-Napieralski反应在缩合剂作用下进行，所述缩合剂为五氧化二磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或多种；所述还原反应的还原剂为硼氢化钠或氢气。

更优选地，所述缩合剂为三氯氧磷；所述还原剂为氢气。

步骤S4的反应路线如下式所示：

优选地，步骤S4中，所述Bischler-Napieralski反应的温度为75～85℃；可避免化合物出现消旋现象。

优选地，步骤S5中，中间体化合物4与酰化试剂发生缩合反应；所述酰化试剂为酰氯、乙酰氯、丙烯酰氯、正己酰氯、环己酰氯、苯甲酰氯、不同卤素修饰的苯甲酰氯或2-萘甲酰氯等多种芳香酰氯。

步骤S5的反应路线如下式所示：

优选地，步骤S5的具体过程为：采用在0℃下加入2倍投料量的酰氯进行缩合，同时投入2倍当量的三乙胺和0.2倍当量的DMAP活化酰氯，削弱大位阻缩合带来的不利影响。

优选地，步骤S6中，所述脱甲基反应的过程为：温度在-78℃以下，向中间体化合物5中缓慢滴加三溴化硼溶液，滴加完毕后继续搅拌反应2h，然后升温至-40℃搅拌反应4h。

本发明同时还保护所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。

优选地，所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物制备成为甲型流感病毒抑制剂中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物结构新颖，对甲型流感病毒 H1N1普遍具有较好的抑制活性，其抑制作用均优于阳性对照Peramivir；尤其是化合物A-1、A-3、A-4、A-6、A-8、A-9、A-10、A-12至A-17、A-19和A-24，其对于甲型流感病毒H1N1的抑制EC₅₀均低于2μM，特别是化合物A-3、A-4、A-9、A-10、A-12至A-16、A-19和A-24，其对于甲型流感病毒H1N1的抑制EC₅₀均低于1μM；表明上述化合物对甲型流感病毒H1N1(A/WSN/33)有明显抑制效果，可制备成为抗甲型流感病毒药物进行应用，在预防与治疗流感病毒感染中具有良好的应用前景，拓展了四氢罂粟碱类结构在作为抗流感病毒药物方面的应用。

此外，本发明所述化合物的制备方法简单，产率高，适于工业化大规模生产和制备。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。

实施例1

化合物A-1的制备，即(1S，3S)-1-(3，4-二羟基苄基)-2-甲酰基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备，合成路线如下式所示：

a.I.SOCl₂，MeOH；II.Boc₂O，NaHCO₃；III.MeSO₄，K₂CO₃；b.TFA；c.2-(3，4-dimethoxyphenyl)acetic acid，DMAP，EDC·HCl；d.I.POCl₃；II.H₂，Pd/C；e.HCOOH，EDC，DMAP；f.BBr₃；

以左旋多巴作为起始原料，经过依次经酯化反应、缩合反应、取代反应、脱Boc 反应、缩合反应、Bischler-Napieralski反应、还原反应、缩合反应及脱甲基化反应，得到含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物。制备流程如下：

(1)制备(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(A-A)

取左旋多巴(10.0g，50.71mmol)溶于200mL干燥甲醇溶液中，N₂重复置换三次气体后，冰盐浴15分钟后，逐滴加入二氯亚砜(36.78mL,507.13mmol)，冰盐浴1h。后升温至50℃反应2h。减压蒸去过量的甲醇溶液，获得大量白色固体，所得固体直接投入下一步反应。

取上述固体溶于125mL四氢呋喃中，加入饱和碳酸氢钠溶液至溶液呈碱性，冰盐浴15min后缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(12.17g,55.78mmol)，常温反应1h。将有机溶剂蒸干，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，获得黄色油状液体所得液体投入下一步反应。

取上述液体溶于450mL丙酮溶液中，加入碳酸钾(70.01g,507.13mmol)常温下反应20min，后加入硫酸二甲酯(14.42mL,152.13mmol)回流过夜。硅藻土过滤，减压蒸干，剩余物用CH₂Cl₂稀释，依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝3/1/1)，获得淡黄色固体A-A(16.02g，产率94.40％)。

(2)制备(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(A-B)

取上一步制得的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(A-A) (12.14g,35.77mmol)溶于干燥二氯甲烷中，加入三氟乙酸(52.73mL,643.86mmol)，N₂置换三次气体，常温搅拌1h。减压蒸，剩余物物溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液，分批使用饱和碳酸氢钠溶液萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机溶剂，硅胶柱层析(V二氯甲烷/V甲醇＝60/1)(1％Et₃N)，获得淡黄色油状液体A-B(7.42g，产率86.70％)。

(3)制备(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)丙酸甲酯 (A-C)

取上一步制得的(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(A-B)(6.82g,28.50 mmol)溶于204mL干燥的二氯甲烷中，0℃下依次加入3,4-二甲氧基苯乙酸，4-二甲氨基吡啶(700mg,5.73mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.66g,71.26mmol)，N₂保护下反应过夜，反应液用二氯甲烷稀释，依次用1M盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，硅胶柱层析(V石油醚/V 乙酸乙酯/V二氯甲烷＝1/1/1)，获得白色固体(11.23g，产率94.39％)。

(4)制备(1S,3S)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(A-D)

取上一步制得的(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)丙酸甲酯(A-C)(10.71g,25.66mmol)溶于150mL干燥甲苯中，加入POCl₃(35.88mL,384.90 mmol)，置换三次N₂，升温至80℃回流3h。将冷却至室温，减压除去有机溶剂，剩余物用二氯甲烷稀释，饱和NaHCO₃溶液洗涤，NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥硅胶柱层析(V二氯甲烷/V甲醇＝50/1)(1％Et₃N)，获得黄色固体。

取上述固体溶于137mL MeOH中，加入Pd/C，N₂置换3次后，用H₂置换3次，常温搅拌24h。硅藻土过滤，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析(V二氯甲烷/V乙酸乙酯＝10/1)(1％Et₃N)，获得黄色固体(8.73g，产率84.74％)。

(5)制备(1S,3S)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(A-E)

取上一步制得的(1S,3S)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3- 羧酸甲酯(A-D)(400mg,1.00mmol)溶于10.0mL干燥的CH₂Cl₂中，0℃下依次加入HCOOH(75μL,2.00mmol)，4-二甲氨基吡啶(24mg,0.20mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(479mg,2.50mmol)，N₂保护下反应过夜。反应液用二氯甲烷稀释，依次用1M盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝1/1/1)获得白色固体(389 mg，产率90.58％)。

(6)制备(1S,3S)-1-(3,4-二羟基苄基)-2-甲酰基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3- 羧酸甲酯(A-1)

取上一步制得的(1S,3S)-1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(A-E)(350mg,0.81mmol)溶于62mL干燥CH₂Cl₂中，氮气保护下冷却至-78℃，搅拌20min后缓慢滴加8.89mL 1M BBr₃溶液，滴加后于-78℃条件下搅拌2h。升温至-40℃搅拌4h，最终缓慢滴加冰冻MeOH溶液淬灭BBr₃。减压除去有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯稀释，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱层析 (V二氯甲烷/V乙酸乙酯＝20/1)，获得棕色固体(213mg，产率70.43％)。

按照上述化合物A-1的制备过程，仅将式I所示化合物中的R取代基按照表1所示进行替换，得到相应的式I所示产物。上述化合物的外观、核磁氢谱检测结果均列于表1中。由上可知，上述化合物结构正确，均为式I所示化合物。

表1.目标化合物的外观及核磁氢谱数据

实施例2活性测试

以实施例1制备的含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物为测试对象，测试其对甲型流感病毒的抑制活性。具体的试验方法如下：

1、鸡胚尿襄腔法扩増甲型流感病毒：

选择8-9日龄SPF级鸡胚，用照蛋器检测鸡胚活力，遗弃不健全的鸡胚，标记出鸡胚的气室边缘与胚胎的位置，在分界线以上5mm，避开血管密集的区域确定钻孔点。鸡胚接种：在气室端靠近胚胎侧的接种部位先用75％酒精消毒后，用钻孔器钻孔，操作过程需小心不可损伤蛋膜。用1mL注射器吸取稀释后的200μL病毒液由钻孔部位注射进尿囊腔中。用无菌的液体石蜡封口，并标记病毒的亚型，日期，稀释比例等。鸡胚气室朝上放置于35℃恒温箱孵育接种后的鸡胚48-72h。每天检测鸡胚的生长情况，进行两次翻蛋操作。收获鸡胚尿囊液：收获前先将鸡胚置4℃过夜或-20℃冷冻2h (注意冷藏或冷冻时间不宜过长)，之后用75％酒精消毒鸡胚气室端，用无菌镊子将壳打碎，然后将壳膜和绒毛尿囊膜撕开，用无菌毛细吸管吸取尿囊液于15mL无菌离心管中,做好标记。将病毒液经过4℃、3000rpm离心5min收取上清，分装后存放于-80℃冰箱待用。(Mol.Pharm.2018,15,4110-4120.)

2、测定甲型流感病毒的TCID₅₀

MDCK细胞在细胞计数后按2×l0⁴个/孔接种于96孔细胞培养板，在37℃，5％CO₂的细胞培养箱中培养过夜，待细胞长至单层即可开始感染。第二天弃去细胞培养液，用PBS洗细胞2次，将已制备的病毒液用无血清DMEM培养基10倍倍比稀释,每孔加入100μL稀释后的病毒液，放入37℃，5％CO₂的培养箱中病毒吸附1h。洗去病毒液，用PBS洗细胞2次，加入含1μg/mL TPCK-胰酶的无血清DMEM细胞生长维持液，置于37℃，5％CO₂的培养箱继续培养48h。观察细胞病变(CPE)，并记录不同稀释浓度下出现CPE的比例。

具体统计方法如下：以同一浓度下半数孔出现CPE为临界点，假设临界点出现在稀释倍数为10的6及7次方之间，此时10的6次方倍病毒稀释组CPE出现的比例为 A(50％<A<100％)而10的7次方倍稀释组CPE出现的比例为B(B<50％)，那么计算PD 值(ProportionateFDistance)为：PD＝A-50％A-B；此时，病毒的滴度为每孔10的6+PD 次方TCID₅₀，即每毫升10的7+PD，次方TCID₅₀。(Mol.Pharm.2018,15,4110-4120.)

3、化合物体外抗甲型流感病毒活性测试

采用致细胞病变效应试验检测化合物的体外抗病毒活性。以每孔2×l0⁴个MDCK细胞接种至96孔板中，37℃、5％CO₂培养箱中培养24h。镜下观察，待细胞长至90％时，弃培养液、用PBS洗2次除去残留的含血清培养基。每孔加入100μL病毒稀释液(100TCID₅₀)，置于37℃、5％CO₂培养箱中吸附1h。去掉病毒液，加入1μg/mL TPCK- 胰酶的无血清DMEM配制的不同浓度的化合物，置于37℃、5％CO₂培养箱中培养48 h。吸弃上清，每孔加入100μL MTT溶液(用无血清的培养基配成0.5mg/mL)，在细胞培养箱继续培养4h后用针管吸弃上清，每孔加入DMSO 150μL，置于微孔板振荡器中振荡15min，使甲璜充分溶解。使用多功能酶标仪选择570nm波长处检测各孔光吸收值。根据吸光度的大小，用Graphpad Prism5.0计算出样品感染病毒细胞的半数存活率(EC₅₀)。(Mol.Pharm.2018,15,4110-4120.)

测得的结果如表2所示。

表2.四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物对甲型流感病毒H1N1(A/WSN/33)的抑制活性(μM)

从表2中可以看出，式I所示化合物对甲型流感病毒H1N1普遍具有较好的抑制活性，大部分的化合物的抑制作用均优于阳性对照Peramivir；尤其是化合物A-1、A-3、 A-4、A-6、A-8、A-9、A-10、A-12至A-17、A-19和A-24，其对于甲型流感病毒H1N1 的抑制EC₅₀均低于2μM，特别是化合物A-3、A-4、A-9、A-10、A-12至A-16、A-19 和A-24，其对于甲型流感病毒H1N1的抑制EC₅₀均低于1μM；表明上述化合物对甲型流感病毒H1N1(A/WSN/33)有明显抑制效果，可制备成为抗甲型流感病毒药物进行应用，在预防与治疗流感病毒感染中具有良好的应用前景。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物，其特征在于，所述多酚类化合物的结构如I所示：

其中，R为氢、卤素、C_1～8烷基、C_1～8环烷基、C_1～8卤代烷基、C_1～8烷氧基、C_1～8卤代烷氧基、C_2～4烯基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、C_1～4烷基取代苯基、C_1～4卤代烷基取代苯基、萘或酰胺基。

2.根据权利要求1所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物，其特征在于，所述R为氢、氟、氯、溴、C_1～6烷基、C_1～6环烷基、C_1～6卤代烷基、C_1～6烷氧基、C_1～6卤代烷氧基、C_2～4烯基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、C_1～4烷基取代苯基、C_1～4卤代烷基取代苯基、萘或乙酰甲胺基。

3.根据权利要求2所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物，其特征在于，所述R为氢、甲基、乙基、正己基、环己基、三氟甲基、乙烯基、苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、萘基或乙酰甲胺基。

4.权利要求1至3任一所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.以左旋多巴为原料，依次经过甲酯化反应、缩合反应和取代反应，得到中间体化合物1；

S2.中间体化合物1经脱Boc反应，得到中间体化合物2；

S3.中间体化合物2和3,4-二甲氧基苯甲酸经缩合反应，得到中间体化合物3：

S4.将中间体化合物3经Bischler-Napieralski反应、并还原，得到中间体化合物4；

S5.将中间体化合物4经缩合反应，得到中间体化合物5：

S6.将中间体化合物5经三溴化硼脱甲基反应，即可得到如式I所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物：

5.根据权利要求4所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，左旋多巴的反应过程为：先与甲醇发生甲酯化反应；然后在碱性溶剂下与二碳酸二叔丁酯发生缩合反应，保护活泼氨基；最后采用碳酸钾使酚羟基离子化，使之与硫酸二甲酯发生亲核取代反应，得到中间体化合物1。

6.根据权利要求5所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，左旋多巴发生甲酯化反应后，与二碳酸二叔丁酯反应过程中，其比例为1:1～1.1。

7.根据权利要求4所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2的反应在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中进行；反应温度为常温；

步骤S3的反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶；

步骤S4的Bischler-Napieralski反应在缩合剂作用下进行，所述缩合剂为五氧化二磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或多种；所述还原反应的还原剂为硼氢化钠或氢气；

步骤S5中，中间体化合物4与酰化试剂发生缩合反应；所述酰化试剂为酰氯、乙酰氯、丙烯酰氯、正己酰氯、环己酰氯或苯甲酰氯。

8.根据权利要求4所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述Bischler-Napieralski反应的温度为75～85℃；

步骤S6中，所述脱甲基反应的过程为：温度在-78℃以下，向中间体化合物5中缓慢滴加三溴化硼溶液，滴加完毕后继续搅拌反应2h，然后升温至-40℃搅拌反应4h。

9.权利要求1至3任一所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。

10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物制备甲型流感病毒抑制剂中的应用。