CN110724087B - 一种有机长余辉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种有机长余辉类化合物及其制备方法和应用，属于光动力治疗技术领域。本发明基于氧族元素设计并合成出一类结构全新的有机长余辉类化合物，具有以下优点：1、成像时间长，从传统荧光成像剂的纳秒级成像提高至有机长余辉材料的毫秒级成像；2、将氧族元素引入有机长余辉类化合物中提高了分子的三重激子的产率，促进了活性氧的产生；3、其激发可延伸至可见光，易于在可见光照射下达到较好的治疗效果，且生物毒性低；4、具备良好的生物相容性。本发明通过实验证实上述化合物对革兰氏阳性菌具有显著的抑制活性，因此具有作为有效光动力治疗的光敏剂的潜力。

Description

一种有机长余辉类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于光动力治疗技术领域，具体涉及一种有机长余辉类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
细菌威胁着人类的健康及周围环境中的动植物的生存。因此，抗菌剂的应用具有重要的意义。但是，同一种杀菌剂的长期重复使用已经导致病原菌对很多现行杀菌剂产生了很强的耐药性。此外，很多国家已经禁止使用一些对环境、人或生态具有不良影响的杀菌剂。因此，研究和开发高效低毒且环保的新型杀菌方法具有重要的意义。
生物光学成像技术(Bio-imaging)是指利用光学的探测手段结合光学分子对细菌、细胞或者组织甚至生物体进行成像，来获得其中的生物学信息的方法。目前常用的成像剂多为荧光成像剂，其荧光寿命短，在成像过程中易受生物自荧光的干扰。在诊疗过程中，这会导致无法准确对病灶进行定位和观察，进而不能有效的辅助治疗过程的进行。
光动力治疗(Photodynamic Therapy，PDT)是近年来发展起来的一种新的物理化学治疗技术，作为一种有效的细胞治疗方式，已经在临床研究与实践中有了较广泛的应用。其主要过程是：光敏剂在特定波长的光照射下，通过一系列光化学和光生物学反应，在分子氧的参与下，产生单线态氧、自由基或自由基离子等，氧化破坏组织和细胞中的各种生物大分子，使异常增生活跃的细胞发生不可逆的损伤，最终使细胞死亡，达到治疗目的。单线态氧和各种自由基是PDT治疗中使用的光敏剂(PS)产生的主要活性物质，可诱导细菌或细胞死亡。传统的治疗方法安全性不高，对周围正常组织有一定的杀伤力，影响器官完整性和正常生理功能。治疗后不良反应多，复发性极高，还易产生耐药性，不能有效清除病毒。而PDT创伤很小，毒性低微，不会产生耐药性，可重复治疗，消灭隐性病灶，有更好的选择性和适用性有助于促进健康组织的快速愈合，减少长期发病率，提高患者的生活质量。
目前使用的小分子有机光敏剂，如卟啉、亚甲基蓝、BODIPY等为荧光分子，其成像寿命短，在体内易受生物自荧光干扰，对肿瘤组织缺乏精准成像作用，难以达到精确成像的效果，影响成像和治疗的效果。另外，其制备过程复杂，而且对健康组织的选择性较差，容易破坏正常细胞，影响治疗的效果。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种有机长余辉类化合物及其制备方法和应用，本发明公开的有机长余辉类化合物，解决了成像时间短和制备过程复杂的问题，同时具有良好的生物相容性，因此在光动力治疗中具有良好的应用前景。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种有机长余辉类化合物，结构式如下：
Figure BDA0002221852660000021
其中，R1、R2是杂芴类和吩嗪类共轭单元或者氢元素；E是氧、硫、硒或碲。
优选地，所述杂芴类为咔唑，吩嗪类为吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪或吩碲嗪。
本发明还公开了上述有机长余辉类化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)将4-取代基苯氧族元素酚类化合物和4-取代基卤素苯溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，并加入碳酸钠，于60～150℃搅拌反应8～24h，制得4-取代基醚类化合物；
2)将4-取代基醚类化合物、杂芴类和吩嗪类取代基化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，于80～160℃搅拌反应10～36h，形成的沉淀经抽滤、洗涤和重结晶，制得有机长余辉类化合物。
优选地，步骤1)中，4-取代基苯氧族元素酚类化合物、4-取代基卤素苯类化合物和溶剂N,N-二甲基甲酰胺的用量比为1mmol：(1～3)mmol：10mL；
步骤2)中，4-取代基醚类化合物、杂芴类和吩嗪类取代基化合物以及溶剂N,N-二甲基甲酰胺的用量比为1mmol：(2～6)mmol：20mL。
本发明还公开了所述的有机长余辉类化合物作为光敏剂的应用。
进一步地，所述有机长余辉类化合物在光照下，对金黄色葡萄球菌具有抑制作用。
本发明还公开了所述的有机长余辉类化合物作为抑菌剂的应用。
进一步地，所述的抑菌剂为对革兰氏阳性菌均具有抑制活性的抑菌剂。
本发明还公开了所述的有机长余辉类化合物在制备光动力治疗药物中的应用。
进一步地，所述药物为在光照条件下对金黄色葡萄球菌具有抑制作用的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明基于氧族元素设计并合成出一类结构全新的有机长余辉类化合物，其分子结构具有多个苯环构成的共轭体系，具有以下优点：1、成像时间长，从传统荧光成像剂的纳秒级成像提高至有机长余辉材料的毫秒级成像；2、将氧族元素引入有机长余辉类化合物中提高了分子的三重激子的产率，促进了活性氧的产生；3、由于分子中共轭体系的构建，其激发可延伸至可见光，易于在可见光照射环境下使用；4、具备良好的生物相容性，且生物毒性低。
基于此类结构全新的有机长余辉类化合物，本发明还公开了其“两步法”的制备方法，反应条件和合成步骤方便可控，产物后处理简单，极大程度的简化了制备过程。
基于此类结构全新的有机长余辉类化合物，本发明还公开了制得的有机长余辉类化合物在作为光敏剂、抑菌剂和在制备光动力治疗药物中的应用，并取得了良好的效果，通过实验证实，本发明制得的有机长余辉类化合物在可见光环境下具有较长的成像时间，且毒性低、具有良好的生物相容性，对金黄色葡萄球菌具有抑制作用，对革兰氏阳性菌具有显著的抑制活性，因此具有作为有效光动力治疗的光敏剂的潜力。
附图说明
图1为化合物5的纳米晶对金黄色葡萄球菌的抑菌活性图；其中，(a)化合物5的纳米晶在不同光照条件下的涂布结果图；(b)化合物5的纳米晶在不同光照条件下的的抑菌率统计结果。
图2为实施例1制得的化合物3的单晶结构示意图；
图3为实施例2制得的化合物4的单晶结构示意图；
图4为实施例3制得的化合物5的单晶结构示意图；
图5为实施例4制得的化合物6的单晶结构示意图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
本发明基于氧族元素设计并合成出一类结构全新的有机长余辉类化合物，并首次发现此类化合物对革兰氏阳性菌具有显著的抑制活性，具有作为有效光动力治疗的光敏剂的潜力。
上述有机长余辉类化合物，具有如下分子结构特征：
Figure BDA0002221852660000051
其中：
R1、R2是杂芴类和吩嗪类共轭单元或者氢元素；E是氧、硫、硒或碲。
上述有机长余辉类化合物的合成方法，具有以下合成路线：
Figure BDA0002221852660000052
其中：
R1、R2是杂芴类和吩嗪类共轭单元或者氢元素；E是氧、硫、硒或碲。
采用体外抑菌活性试验对上述化合物进行了抗菌活性评价。本发明所涉及的一类有机长余辉类化合物对多种致病菌普遍存在抑制活性，且具作为抗菌光敏剂用于光动力治疗的巨大潜力，该类化合物作为制备抗菌光敏剂的应用，对革兰氏阳性菌——金黄色葡萄球菌具有显著的抑制活性。
以下结合附图和合成方法及其活性测定对本发明作进一步详细说明：
一、有机长余辉类化合物的制备方法
第一步：4-取代基醚类化合物(1)的通用制备方法:
Figure BDA0002221852660000061
化合物4-取代基苯氧族元素酚类(1mmol)和化合物4-取代基卤素苯(1～3mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入碳酸钠后在60～150℃下搅拌8～12小时。形成的化合物通过乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，得到4-取代基醚类化合物1。
Figure BDA0002221852660000062
第二步：4-杂芴类和吩嗪类取代基醚类(2)的通用制备方法：
化合物1(1mmol)、杂芴类和吩嗪类取代基化合物(2～6mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，在80～160℃下搅拌10～36小时。形成的沉淀通过真空抽滤分离，用饱和食盐水洗涤，在丙酮中重结晶得到化合物2。
Figure BDA0002221852660000063
二、制备得到的有机长余辉类化合物
以下化合物3、4、5、6是本发明提供的几种有机长余辉类化合物的结构式。
Figure BDA0002221852660000071
具体实施例如下：
实施例1：合成有机长余辉类化合物3
第一步：4-氟苯基醚(1)的通用制备方法:
Figure BDA0002221852660000072
化合物4-氟苯酚(2mmol)与化合物4-氟碘苯(6mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入碳酸钠后在150℃下搅拌24h。形成的化合物通过乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，得到化合物1a。
Figure BDA0002221852660000073
第二步：4-咔唑基苯基醚(2)的通用制备方法：
化合物1a(2mmol)和咔唑(12mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，在1,60℃下搅拌36h。形成的沉淀通过真空抽滤分离，用饱和食盐水洗涤，在丙酮中重结晶得到化合物3，结构式如下：
Figure BDA0002221852660000081
以下是对有机长余辉类化合物3的名称、编号、产率、熔点、颜色、物态、核磁、质谱、元素分析的数据。
化合物3:4-咔唑基苯基醚；产率40％；白色粉末；mp 182.2-183.1℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,4H),8.59(d,4H),7.46-7.41(m,8H),7.36(d,4H),7.32-7.28(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.08,141.05,133.14,128.82,125.96,123.29,120.34,120.21,119.93,109.64.HRMS,m/z:[M+]calcd for C36H24N2O,500.1889；found,500.1885；elemental analysis calcd(％)for C36H24N2O:C,86.38；H,4.83；N,5.60；found:C,86.17；H,4.98；N,5.43.其单晶结构如图2所示。
实施例2：合成有机长余辉类化合物4
第一步：4-氟苯基硫醚(1)的通用制备方法:
Figure BDA0002221852660000082
化合物4-氟苯硫酚(2mmol)与化合物4-氟碘苯(2mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入碳酸钠后在60℃下搅拌8小时。形成的化合物通过乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，得到化合物1b。
Figure BDA0002221852660000083
第二步：4-咔唑基苯基硫醚(2)的通用制备方法：
化合物1b(2mmol)和咔唑(4mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，在80℃下搅拌10小时。形成的沉淀通过真空抽滤分离，用饱和食盐水洗涤，在丙酮中重结晶得到化合物4。
Figure BDA0002221852660000091
以下是对有机长余辉类化合物4的名称、编号、产率、熔点、颜色、物态、核磁、质谱、元素分析的数据。
化合物4:4-咔唑基苯基硫醚；产率60％；淡黄色粉末；mp 222.2-223.3℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,4H),7.67(d,4H),7.58(d,4H),7.47-7.40(m,8H),7.31-7.28(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ140.58,136.96,134.36,132.47,127.81,126.02,123.47,120.37,120.17,109.68.HRMS,m/z:[M+]calcd for C36H24N2S,516.1660；found,516.1664；elemental analysis calcd(％)for C36H24N2S:C,83.69；H,4.68；N,5.42；found:C,83.52；H,4.76；N,5.30.其单晶结构如图3所示。
实施例3：合成有机长余辉类化合物5
第一步：4-氟苯基硒醚(1)的通用制备方法:
Figure BDA0002221852660000092
化合物4-氟苯硒酚(2mmol)与化合物4-氟碘苯(3mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入碳酸钠后在120℃下搅拌10小时。形成的化合物通过乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，得到化合物1c。
Figure BDA0002221852660000093
第二步：4-咔唑基苯基硒醚(2)的通用制备方法：
化合物1c(2mmol)和咔唑(4mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，在120℃下搅拌12小时。形成的沉淀通过真空抽滤分离，用饱和食盐水洗涤，在丙酮中重结晶得到化合物5。
以下是对有机长余辉类化合物5的名称、编号、产率、熔点、颜色、物态、核磁、质谱、元素分析的数据。
Figure BDA0002221852660000101
化合物5:4-咔唑基苯基硒醚；产率75％；淡黄色粉末；mp 233.7-224.6℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,4H),7.79(d,4H),7.55(d,4H),7.47-7.42(m,8H),7.31-7.28(t,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ140.57,137.29,134.48,129.61,127.94,126.01,123.48,120.37,120.17,109.68.HRMS,m/z:[M+]calcd for C36H24N2Se,564.1105；found,564.1110；elemental analysis calcd(％)for C36H24N2Se:C,76.73；H,4.29；N,4.97；found:C,76.87；H,4.46；N,5.11.其单晶结构如图4所示。
实施例4：合成有机长余辉类化合物6
第一步：4-氟苯基碲醚(1)的通用制备方法:
Figure BDA0002221852660000102
化合物4-氟苯碲酚(2mmol)与化合物4-氟碘苯(3mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入碳酸钠后在110℃下搅拌20小时。形成的化合物通过乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，得到化合物1d。
Figure BDA0002221852660000103
第二步：4-咔唑基苯基碲醚(2)的通用制备方法：
化合物1d(2mmol)和咔唑(6mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，在130℃下搅拌24小时。形成的沉淀通过真空抽滤分离，用饱和食盐水洗涤，在丙酮中重结晶得到化合物6。
以下是对有机长余辉类化合物6的名称、编号、产率、熔点、颜色、物态、核磁、质谱、元素分析的数据。
Figure BDA0002221852660000111
化合物6:4-咔唑基苯基碲醚；产率45％；黄色粉末；mp 235.0-236.1℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,4H),8.01(d,4H),7.51-7.39(m,12H),7.31-7.27(t,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ140.57,139.58,137.86,128.11,126.02,123.53,120.37,120.19,112.90,109.71.HRMS,m/z:[M+]calcd for C36H24N2Te,614.1002；found,614.1002；elemental analysis calcd(％)for C36H24N2Te:C,70.63；H,3.95；N,4.58；found:C,70.69；H,4.05；N,4.68.其单晶结构如图5所示。
三、有机长余辉类化合物的抗菌活性
1、供试菌：
金黄色葡萄球菌(S.aureus)。
2、样品配制：
准确称取一定质量的供试化合物于离心管中，加入1mL的无菌水，配成0.5μmol/L的药液。以含0.9％NaCl作为空白对照。
3、LB培养基的制备：
7.5g胰蛋白胨，2.5g大豆蛋白胨，2.5g NaCl，7.5g琼脂粉，加入500ml去离子水，调节PH到7.3。
4、抗菌活性的测定：
抗菌活性采用平板菌落计数法。将光敏剂与109CPU/mL的菌液混合，在辐照度为90mW/cm2的白光下照射60min后，吸取350μL的混合液于LB固体培养上，涂布。然后加盖并标记后，置于37℃恒温恒湿培养箱中培养。每个处理重复三次。培养16h后，统计菌落数，按下面公式计算各供试化合物的抑菌率。
Figure BDA0002221852660000121
C为试验组的菌落数；C0为空白对照组的菌落数。
以实施例3制得的化合物5为例，试验结果如图1所示，即所述有机长余辉类化合物对金黄色葡萄球菌有抑制活性。如图1所示，结果表明，在光照下，98ng/L浓度时，有机长余辉类化合物对供试病原菌都表现出了一定的抑制活性。由此可见，本发明涉及的有机长余辉类化合物对病原菌具有较宽的抗菌谱和较强的抗菌活性，具有用于制备用于光动力治疗的光敏剂的潜在用途。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种有机长余辉类化合物，其特征在于，该有机长余辉类化合物的结构式如下：
Figure FDA0002952891520000011
其中，R1、R2是咔唑；E是硒。
2.权利要求1所述的有机长余辉类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将4-取代基苯氧族元素酚类化合物和4-取代基卤素苯溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，并加入碳酸钠，于60～150℃搅拌反应8～24h，制得4-取代基醚类化合物；
2)将4-取代基醚类化合物、咔唑溶于N,N-二甲基甲酰胺中，于80～160℃搅拌反应10～36h，形成的沉淀经抽滤、洗涤和重结晶，制得有机长余辉类化合物。
3.根据权利要求2所述的有机长余辉类化合物的合成方法，其特征在于，
步骤1)中，4-取代基苯氧族元素酚类化合物、4-取代基卤素苯类化合物和溶剂N,N-二甲基甲酰胺的用量比为1mmol：(1～3)mmol：10mL；
步骤2)中，4-取代基醚类化合物、咔唑以及溶剂N,N-二甲基甲酰胺的用量比为1mmol：(2～6)mmol：20mL。
4.权利要求1所述的有机长余辉类化合物在制备光敏剂中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述有机长余辉类化合物在光照下，对金黄色葡萄球菌具有抑制作用。
6.权利要求1所述的有机长余辉类化合物作在制备抑菌剂中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的抑菌剂为对革兰氏阳性菌均具有抑制活性的抑菌剂。
8.权利要求1所述的有机长余辉类化合物在制备光动力治疗药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物为在光照条件下对金黄色葡萄球菌具有抑制作用的药物。
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