CN110711265B

CN110711265B - 一种用于3d打印的磷酸钙试剂套装及其制备方法和应用

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Publication number: CN110711265B
Application number: CN201911072188.XA
Authority: CN
Inventors: 傅柏平; 周子淮; 王喆; 施莹; 郑海燕
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2019-11-05
Filing date: 2019-11-05
Publication date: 2020-10-30
Anticipated expiration: 2039-11-05
Also published as: CN110711265A

Abstract

本发明涉及医用生物材料制备技术领域，尤其涉及一种可用于3D打印的磷酸钙试剂套装及其制备方法和应用。所述磷酸钙打印试剂套装包含了凝胶A和凝胶B两部分；凝胶A包括了聚电解质、钙盐、凝胶剂、固化剂、水，凝胶B包括磷酸盐、凝胶剂、发泡剂、水。制备方法包括以下步骤：将凝胶剂、固化剂加入聚电解质和钙盐的水溶液，制备含有聚电解质、钙离子的凝胶A；将凝胶剂、发泡剂溶于磷酸盐的水溶液，制备含有磷酸根离子的凝胶B。使用前充分搅拌混合制成含有磷酸钙的矿化水凝胶。所述的磷酸钙矿化水凝胶可以根据添加的聚电解质和固化剂调节固化时间，也可加压加热，并可用于3D打印的磷酸钙材料。

Description

一种用于3D打印的磷酸钙试剂套装及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医用生物材料制备技术领域，尤其涉及一种用于3D打印的磷酸钙试剂套装及其制备方法和应用。

背景技术

骨组织的主要无机成分为磷灰石，羟基磷灰石无疑是骨替代材料的最佳选择。但是由于其流动性差、颗粒小，在实际应用中受到限制。而磷酸钙骨水泥作为一种新型的自固型生物活性骨水泥，凭借良好的可塑性、可降解性和生物相容性，成为了理想的骨移植材料。现有的骨水泥都是将合成好的磷酸钙与凝胶成分混合制备，因此骨水泥中的磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸四钙转变成羟基磷灰石的时间不可控制。随着3D打印技术的发展，目前对于骨缺损部位，可以精准的扫描重建，并通过计算机辅助设计/计算机辅助制造(CAD/CAM)技术的发展打印出与骨缺损形态一致的骨修复材料，这就要求使用的打印材料具有一定的可塑性，而且可以精准地控制固化和相变时间。

目前用于3D打印的自20世纪80年代CAD/CAM逐渐广泛应用于牙科领域，商品化牙科CAD/CAM系统全瓷修复体的制作已经发挥了巨大的作用，主要的工作原理为预成原材料的切削，但切削所剩余的瓷块因不能被循环利用而只能被丢弃；其次使用的多为氧化锆、树脂块等牙科材料，与牙体的弹性模量等机械性能相差较多，容易引起修复体折裂、牙折裂等并发症。目前用于牙体缺损的修复材料主要为银汞合金、复合树脂、玻璃离子等，用于根管充填的材料包括牙胶尖和根充糊剂，这些材料与牙体组织之间通过粘接剂固位或者机械固位，其粘接界面老化或者出现材料降解都会影响粘接和充填材料的耐久性。

发明内容

基于上述现有技术问题，本发明目的就是提供一种可供3D打印的磷酸钙试剂套装及其制备方法和应用，可以有效的长期保存，可调控其固化和成形速度，有利于更适用于3D打印。

根据发明的目的，用于3D打印的磷酸钙试剂套装，包括凝胶A和凝胶B 两部分,

以重量份计：所述的凝胶A，至少包含：钙盐100～1000份、聚电解质10～200 份、凝胶剂50～200份、溶剂50～3000份；

所述的凝胶B，至少包含：磷酸盐100～1000份、凝胶剂50～200份、溶剂 50～3000份；

且所述的凝胶A和/或所述的凝胶B中还包括固化剂10-200份、发泡剂 50-200份；

所述的凝胶A和凝胶B分开储存；凝胶A中的钙与凝胶B中的磷酸根、磷酸一氢根及磷酸二氢根的总物质的量浓度比为(0.1-10)：1；

所述的凝胶A的制备方法为：称取聚电解质和钙盐溶于溶剂中，然后加入其余组分，得到凝胶A；

所述的凝胶B的制备方法为：称取磷酸盐溶于溶剂中，再加入其与组分制备得到凝胶B。

套装中的组分固化剂和发泡剂即可以同时添加在凝胶A中，也可以同时添加在凝胶B中，还可以将固化剂和发泡剂分开并分别添加在凝胶A和凝胶B中，也可以将部分固化剂(发泡剂同理)添加在凝胶A中，另一部分添加在凝胶B 中。

在本发明的一种可选实施方式中，将固化剂添加在凝胶A中，发泡剂添加在凝胶B中。

作为本发明的优选方案，所述的溶剂为去离子水、任意体积比的乙醇去离子水溶液或任意体积比的丙酮去离子水溶液。

作为本发明的优选方案，凝胶A重量份的成分：钙盐500～1000份、聚电解质50～100份、凝胶剂50～100份、固化剂50～100份、水1000～2000份；凝胶B 重量份的成分：磷酸盐500～1000份、凝胶剂50～100份、发泡剂50～100，水 1000～2000份。

作为本发明的优选方案，所述的凝胶A和凝胶B中的凝胶剂为甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羧丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚戊二酸丙二酯、聚己内酯中的一种或任意多种的混合。

作为本发明的优选方案，所述的凝胶A中的钙盐为氯化钙和/或其去离子水合物、氟化钙和/或其去离子水合物、碳酸钙和/或其去离子水合物、硝酸钙和/ 或其去离子水合物、醋酸钙和/或其去离子水合物中的一种或任意混合物。

作为本发明的优选方案，所述的凝胶A中的聚电解质包括聚天冬氨酸、聚丙烯酸、聚乙烯基膦酸、聚谷氨酸、羧甲基壳聚糖、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠中的一种或任意多种混合物。

作为本发明的优选方案，所述的凝胶剂A中的固化剂包括柠檬酸盐、硼酸盐、聚丙烯酸、可溶性碱性硅酸盐中的一种或任意混合物。

作为本发明的优选方案，所述的凝胶B中的磷酸盐包括磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸三铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵中的一种或任意混合物。

作为本发明的优选方案，所述的凝胶B中的发泡剂包括十二烷基硫酸钠、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠、动植物蛋白类发泡剂、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或任意多种混合物。

本发明另一方面公开了一种用于3D打印的相变时间可控的磷酸钙材料的制备方法，包括如下步骤：

1)依据所需求的磷酸钙材料相变时间，选择凝胶A配方中聚电解质、钙盐的用量、凝胶B中磷酸盐的用量：提高聚电解质的用量、降低钙盐和磷酸盐的用量，可以增加相变时间，反之则加快相变的速度。改变凝胶A和凝胶B的剂量比，可以调控想要获得的磷酸钙晶体类型。增加固化剂的用量，也可以加快凝胶固化的时间；

2)称取配方量的聚电解质和钙盐溶于溶剂中，然后加入配方量的其与组分，得到凝胶A；称取配方量的磷酸盐溶于溶剂中，再加入配方量的其与组分制备得到凝胶B；

3)充分搅拌混匀凝胶A和凝胶B，通过添加酸液或碱液调节pH至5-12，通过加热和加压制备成用于3D打印的磷酸钙材料。

本发明进一步公开了所述方法制备的磷酸钙材料。

所述的磷酸钙材料可以用于制备移植材料的应用，所述的移植材料包括用于牙和骨修复的骨水泥、骨粉、牙充填物。所述的磷酸钙材料应用于3D打印时可根据需要改变磷酸钙材料中聚电解质、固化剂、发泡剂的质量百分比，调整材料的磷酸钙成分、强度和孔隙大小和数量。

聚电解质可以作为生物矿化的一种非胶原蛋白类似物，可以有效地稳定无定形磷酸钙。低浓度聚电解质可以促进生成羟基磷灰石，高浓度会抑制无定形磷酸钙相变为羟基磷灰石。通过调控聚电解质的含量，可以有效地调控无定形磷酸钙向羟基磷灰石转变的速度。钙和磷分开，在3D打印前混合可以在聚电解质可以稳定无定形磷酸钙不至于快速相变成羟基磷灰石，保证了打印材料的可塑性。若提前将钙磷混合制备磷酸钙，会过快的产生大量的磷酸钙晶体，也无法有效地与凝胶充分融合，也不能很好地在得到想要的磷酸钙成分。

所述的磷酸钙材料，添加了发泡剂，可以在加热加压时，在磷酸钙材料中形成大量的孔隙，有利于成骨细胞和破骨细胞进入材料，附着、增殖和分化。

所述的磷酸钙材料，其中的水凝胶可以常温配制，也可以加热和/或加压配制。其中的水凝胶可以更具需要选择可吸收水凝胶如聚乳酸、聚乙二醇、壳聚糖等，具有良好的生物相容性。

所述的磷酸钙材料，其中的水溶解也可以选择有机溶剂如乙醇(50～3000) 和丙酮(50～3000)，更有利有机溶质的溶解。

所述的凝胶A和/或凝胶B中,可添加适量的氟化物增加材料的防龋性能，优选的氟化物为氟化钠、氟化钾、氟化钙、氟化锌、氟化亚锡、氟化锌铵、氢氟化月桂胺、二乙氨基乙基氢氟化辛酰胺中的一种或任意混合物，添加量占试剂套装的质量分数为0.1-10％。

所述的凝胶A和/或凝胶B中，可以添加适量着色剂改变材料的颜色，适应 3D打印应用，优选的着色剂为氧化钴、氧化铒、氧化铁、氧化锰中的一种或任意混合物，添加量占试剂套装的质量分数为0.1-10％。

所述的凝胶A和/或凝胶B中，可以添加适量的抗菌剂增加材料的抑菌和杀菌性能，优选的抗菌剂，为苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、硼酸、酚化合物如β萘酚、氯代百里酚、百里酚、茴香脑、桉树脑、香芹酚、薄荷醇、苯酚、戊基苯酚、已基苯酚、庚基苯酚、辛基苯酚、已基间苯二酚、氯化月桂基吡啶鎓、氯化肉豆蔻基吡啶鎓、氟化十六烷基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓，溴化十六烷基吡啶的一种或任意混合物，添加量占试剂套装的质量分数为0.1-10％。

所述的凝胶A和/或凝胶B中，可以添加适量胶原蛋白交联剂，有助稳定胶原纤维网，优选的胶原蛋白交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐盐酸等碳化二亚胺类、D-核糖、环糊精多醛中的一种或多种混合物，添加量占试剂套装的质量分数为0.1-5％。

与现有技术相比本发明具有以下优势：

(1)本发明以钙盐、磷酸盐和聚电解质作为磷酸钙3D打印材料的原料，具有良好的生物相容性，而将钙和磷分开保存，使用前混合，有利于长期保存，也可防止过早的形成羟基磷灰石，保证磷酸钙材料可塑性，更适用3D打印。通过加入的聚电解质的含量，在混合时调控无定形磷酸钙向羟基磷灰石的转变。

(2)本发明的磷酸钙材料加入发泡剂，可在固化和相变后，留有一定的孔隙，有利于成骨细胞和破骨细胞等附着、增殖和分化，加速材料的生物降解。

(3)本发明提供的磷酸钙材料可以通过调节聚电解质和固化剂的含量调节其相变和凝固的速度，通常聚电解质等调控钙离子和磷酸根相遇时生产磷酸钙的速度，但是在溶液和凝胶中稳定时间有限，不适合长期保存使用。所以将钙和磷酸根分开在A、B两部分，并添加聚电解质和固化剂，使用前混合，可以更适用于3D打印。提高聚电解质的用量、降低钙盐和磷酸盐的用量，可以增加相变时间，反之则加快相变的速度。改变凝胶A和凝胶B的剂量比，可以调控想要获得的磷酸钙晶体类型。增加固化剂的用量，也可以加快凝胶固化的时间。

(4)本发明提供的磷酸钙材料可以通过添加适量的氟化物，可以防龋；添加着色剂，改善磷酸钙材料的色泽；添加抗菌剂，可以增加材料的抑菌和杀菌性能；添加胶原蛋白交联剂，有利于胶原纤维网的结构稳定。

(5)本发明提供的磷酸钙材料的制备方法简单，生产条件要求低，可以用于大量合成，降低生产成本，可用于生产骨粉、骨水泥等骨移植材料和充填体、根管充填等牙科材料，具有巨大的市场前景。

附图说明

图1为实施案例1方法制备的磷酸钙矿化凝胶；

图2为实施案例1方法制备的磷酸钙材料打印的牙齿。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。

实施案例1

称取氯化钙、甲基纤维素、聚天冬氨酸、聚丙烯酸、水，其重量份的成分为氯化钙1000份、甲基纤维素50份、聚天冬氨酸50份、聚丙烯酸50份、水 2000份，制备方法为：先将氯化钙、聚天冬氨酸溶解在去离子水中，再加入甲基纤维素和聚丙烯酸，搅拌合成凝胶A。

称取磷酸氢二钾、甲基纤维素、水，其重量份的成分：磷酸氢二钾600份、甲基纤维素50份、水1000份。制备方法为：先将磷酸氢二钾溶解在去离子水中，再加入甲基纤维素后，搅拌溶解合成凝胶B。

打印前混合凝胶A和凝胶B，充分搅拌，根据三维扫描获取的信息，3D打印机成牙齿的形状，在80℃和100％湿度环境中固化反应12小时，获得所需磷酸钙打印材料。图1为混合后的磷酸钙矿化水凝胶，图2为用制备的磷酸钙水凝胶打印的牙齿形状。

本实施例钙和磷分开保存，使用前混合，有利于长期保存，可防止过早的形成羟基磷灰石，保证磷酸钙材料可塑性，更适用3D打印。

实施案例2

降低实施案例1中聚电解质总重量份成分为10份，提高氯化钙重量份成分为1500份，提高磷酸二氢钾重量成分为900份，其余条件不变，相变时间可以缩短至3小时。提高聚电解质的用量、降低钙盐和磷酸盐的用量，可以增加相变时间，反之则加快相变的速度。

实施案例3

增加实施案例1中聚丙烯酸重量份成分为100份，其余条件不变，可以缩减固化时间至6小时。增加固化剂的用量，可以加快凝胶固化的时间。

以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种用于3D打印的磷酸钙试剂套装，其特征在于包括凝胶A和凝胶B两部分；

以重量份计：所述的凝胶A，至少包含：钙盐100~1000份、聚电解质10~200份、凝胶剂50~200份、水2000份；

所述的凝胶B，至少包含：磷酸盐100~1000份、凝胶剂50~200份、水1000份；

且所述的凝胶A和/或所述的凝胶B中还包括固化剂10-200份、发泡剂50-200份；

所述的凝胶A和凝胶B分开储存；凝胶A中的钙与凝胶B中的磷酸根、磷酸一氢根及磷酸二氢根的总物质的量浓度比为（0.1-10）：1；

所述的凝胶B的制备方法为：称取磷酸盐溶于溶剂中，再加入其余组分制备得到凝胶B。

2.根据权利要求1所述的磷酸钙试剂套装，其特征在于，所述的凝胶A和凝胶B中的凝胶剂为甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羧丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖中的一种或任意多种的混合。

3.根据权利要求1所述的磷酸钙试剂套装，其特征在于，所述的凝胶A中的钙盐为氯化钙和/或其去离子水合物、硝酸钙和/或其去离子水合物、醋酸钙和/或其去离子水合物中的一种或任意混合物。

4.根据权利要求1所述的磷酸钙试剂套装，其特征在于，所述的凝胶A中的聚电解质包括聚天冬氨酸、聚丙烯酸、聚乙烯基膦酸、聚谷氨酸、羧甲基壳聚糖、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠中的一种或任意多种混合物。

5.根据权利要求1所述的磷酸钙试剂套装，其特征在于，所述的凝胶剂A和/或凝胶B中的固化剂包括柠檬酸盐、硼酸盐、聚丙烯酸、可溶性碱性硅酸盐中的一种或任意混合物。

6.根据权利要求1所述的磷酸钙试剂套装，其特征在于，所述的凝胶B中的磷酸盐包括磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸三铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵中的一种或任意混合物。

7.根据权利要求1所述的磷酸钙试剂套装，其特征在于，所述的凝胶A和/或凝胶B中的发泡剂包括动植物蛋白类发泡剂、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或任意多种混合物。

8.一种基于权利要求1所述磷酸钙试剂套装的相变时间可控的磷酸钙材料的制备方法，其特征在于：

1）依据所需求的磷酸钙材料相变时间，选择凝胶A配方中聚电解质、钙盐的用量、凝胶B中磷酸盐的用量；

2）称取配方量的聚电解质和钙盐溶于溶剂中，然后加入配方量的其余组分，得到凝胶A；称取配方量的磷酸盐溶于溶剂中，再加入配方量的其余组分制备得到凝胶B；

3）充分搅拌混匀凝胶A和凝胶B，通过添加酸液或碱液调节pH至5-12，得到用于3D打印的磷酸钙材料。

9.权利要求8所述的磷酸钙材料用于制备移植材料的应用，其特征在于所述的移植材料包括用于牙和骨修复的骨水泥、骨粉、牙充填物、根管充填物。