CN110684039A - 一种头孢西丁内酯物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢西丁内酯物的制备方法，包括以下步骤：(1)在N,O‑双(三甲硅基)乙酰胺或三乙胺的催化下，2‑噻吩乙酰氯与7‑ACA在有机溶剂中进行酰胺化反应，得到化合物2；(2)化合物2在酶的催化下进行水解反应，得到[(6R,7R)‑3‑羟甲基‑8‑氧代‑7‑(2‑噻吩乙酰胺基)‑5‑硫‑1‑杂氮双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸]化合物1；(3)在酸的作用下，化合物1在醇溶剂中进行分子内酯化反应，反应结束后经过后处理得到所述的头孢西丁内酯物；该制备方法反应条件温和，操作简单，反应收率高，并且得到的头孢西丁内酯物纯度高，可以用于药品一致性再研究过程中的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种头孢西丁内酯物的制备方法。
背景技术
头孢西丁钠(cefoxitin Sodium)，化学名为(6R，7S)-3-羟甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠氨基甲酸酯，属第二代头孢菌素，由美国默沙东公司开发，1974年上市。头孢西丁钠对革兰阳性菌的抗菌性能弱，对革兰阴性菌作用强，对大肠杆菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌等有一定的抗菌作用。该品还对一些厌氧菌有良好的作用，如消化球菌、消化链球菌、梭状芽孢杆菌、拟杆菌对该品敏感，而绿脓杆菌、肠球菌和阴沟杆菌的多数菌株对该品不敏感。
在生产头孢西丁钠过程中会产生多种杂质，在《欧洲药典》EP9.7版中收载了头孢西丁钠原料药的多种杂质，包括EP-A、EP-B、EP-C、EP-D、EP-F、EP-F、EP-G等多个杂质。其中，头孢西丁内酯物(欧洲药典中命名为：EP-C)是其中的一种，其化学名为(6R,7R)-3-羟甲基-8-氧代-7-(2-噻吩乙酰胺基)-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸内酯，其结构如式(I)所示：
为了更好地对化合物活性进行药品研究以及提高化合物的纯度，开发一种头孢西丁内酯物的制备方法具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种头孢西丁内酯物的制备方法，该制备方法可以得到高纯度的头孢西丁内酯物，可以用于药品一致性再研究过程中的杂质对照品。
一种头孢西丁内酯物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机碱性化合物的催化下，2-噻吩乙酰氯与7-ACA在有机溶剂中进行酰胺化反应，得到化合物2；
所述的化合物2为[(6R,7R)-3-乙酰基氧亚甲基-8-氧代-7-(2-噻吩乙酰胺基)-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸]
反应式如下(以BSA作为有机碱性化合物为例)：
(2)化合物2在酶的催化下水解得到化合物1；
所述的化合物1为[(6R,7R)-3-羟甲基-8-氧代-7-(2-噻吩乙酰胺基)-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸]；
(3)在酸催化下，化合物1在醇溶剂中进行分子内酯化反应，反应结束后经过后处理得到所述的头孢西丁内酯物；
反应式如下：
本发明以2-噻吩乙酰氯与7-ACA为原料，经酶催化水解，再酯化得到头孢西丁内酯物，操作简单，得到的产品具有较好的纯度。
步骤(1)中，所述的有机碱性化合物优选为N,O-双(三甲硅基)乙酰胺或三乙胺，最优选为N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(BSA)，当采用该化合物时，酰胺化反应收率最高。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂，优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或者多种，最优选为二氯甲烷。
步骤(1)中，所述的2-噻吩乙酰氯采用滴加的方式加入，滴加时控制反应温度为10℃左右，滴加时间控制在40～60分钟，滴加温度过高或者滴加时间过短，有可能会导致副反应增加。
步骤(1)中，反应完成之后，先减压除去溶剂，然后加水搅拌、过滤、水洗涤、干燥得到化合物2，该步骤不需要经过额外的柱层析操作，得到的化合物2直接进入下一步。
步骤(2)中，水解反应不需要添加有机溶剂，反应直接在水中进行即可。
步骤(2)中，所述的酶优选为固定化去乙酰基酶；
反应时通过氨水控制pH值为6.5～7.5，反应温度为20～30℃，在此反应条件下，反应具有较高的转化率。
步骤(2)中，反应结束后，过滤、向滤液加盐酸调pH值3.0～4.0，然后过滤、洗涤得到化合物1，该步骤同样不需要经过柱层析，产物直接进入后续步骤中进行。
步骤(3)中，所述的酸为有机磺酸类化合物，优选为对甲基苯磺酸或甲基磺酸。
步骤(3)中，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇中的一种或者多种；所述的醇溶剂优选为甲醇，当采用甲醇时，反应具有较高的转化率，同时，后处理也更简单。
步骤(3)中，反应温度为25～35℃。
步骤(3)中，所述的后处理包括：
冷却结晶、过滤、醇溶剂洗涤、减压干燥得到所述的头孢西丁内酯物。
其中，洗涤所用的醇溶剂优选为甲醇。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明所用的原料容易获得，反应条件温和，反应温度较低，后处理简单，不需要经过额外的柱层析操作，并且得到的产品的纯度高；
(2)按照本发明制备方法得到的头孢西丁内酯物具有较高的纯度，可以用于药品一致性再研究过程中的杂质对照品。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的头孢西丁内酯物的1H-NMR谱；
图2为本发明实施例1得到的头孢西丁内酯物的高分辨质谱图；
图3为本发明实施例1得到的头孢西丁内酯物的红外光谱图。
具体实施方式
反应的一般步骤如下：
(1)以2-噻吩乙酰氯与7-ACA为原料，在卤代烃类溶剂中，在BSA或三乙胺催化剂作用下合成[(6R,7R)-3-乙酰基氧亚甲基-8-氧代-7-(2-噻吩乙酰胺基)-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸]化合物2。
(2)化合物2在酶的催化下水解得到[(6R,7R)-3-羟甲基-8-氧代-7-(2-噻吩乙酰胺基)-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸]化合物1，选用的酶为固定化去乙酰基酶；反应体系pH范围：6.5～7.5；反应温度20～30℃。
(3)化合物1在醇体系中对甲基苯磺酸或甲基磺酸催化反应得到头孢西丁内酯物。
以下实施例仅用于说明本发明的目的，而不试图限制本发明的范围。
实施例1
(1)在500ml的反应瓶中，氮气保护下投入7-ACA50g，加入二氯甲烷300ml，N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(BSA)53g，25-30℃搅拌溶解，降温到10℃，滴加2-噻吩乙酰氯33.1g，控制滴加60分钟，滴加完毕，保温反应1-2h，减压将二氯甲烷蒸出，蒸干二氯甲烷后，加入纯化水300ml，快速搅拌，析出固体，过滤，产品用纯化水200ml洗涤2次。减压，40℃干燥。得到67g白色化合物2。收率92.0％。
(2)500ml的反应瓶内加入300ml纯化水，将60g化合物2加入该500ml的反应瓶内，搅拌，滴加8％氨水，体系pH值调到7.5，加入固定化去乙酰基酶(IDE)5g，通过滴加氨水控制体系pH值6.5～7.5，温度20～30℃，物料体系PH值稳定后，继续反应30分钟，过滤，收集滤液。滤液转入另一洁净的反应瓶内，滴加9％的稀盐酸，析出白色固体，体系pH调到3.0-4.0，过滤，产品用纯化水洗涤，减压干燥，得到46g化合物1，收率85.8％。
(3)在500ml洁净反应瓶内加入甲醇300ml，加入40g化合物1，加入对甲基苯磺酸(PTS)38g，控制温度25～35℃，再加入对甲基苯磺酸145g，继续保温2h，降温到5℃，析出固体，产品过滤，产品甲醇洗涤，减压40℃干燥，得到36.3g头孢西丁内酯物，收率95.7％；HPLC＝97.5％。
结构表征数据：(1H-NMR谱，图1)DMSO，3.773-3.794ppm(4H)(亚甲基氢)；5.046ppm(2H)(亚甲基氢)；5.104,5.114ppm(1H)(次甲基氢)；5.836-5.862ppm(1H)次甲基氢；6.930-6.966ppm(2H)(噻吩环氢)；7.365-7.378ppm(1H)噻吩环氢；9.191,9.207ppm(1H)(氮上氢)。
元素分析数据理论组成(％)：N8.33，C49.99，H3.60，样品实际检测N8.25，C49.59，H3.74。高分辨质谱图见图2。
红外吸收光谱KBr(图3，压片法cm-1)：3258(仲酰胺N-H伸缩振动)；3069(噻吩环C-H伸缩振动)；2925(亚甲基C-H伸缩)；2863(亚甲基C-H伸缩)；1790(β-内酰胺C＝O)；1753(酯C＝O(伸缩振动)；1657(酰胺N-H面内弯曲振动)；1531(胺基N-H面内弯曲振动)；1458(亚甲基C-H面内弯曲)；1310(酰胺C-N伸缩振动)；1140((酯C-O伸缩振动)；1022(胺C-N伸缩振动)。
实施例2
(1)在500ml的反应瓶中，氮气保护下投入7-ACA50g，加入1,2二氯乙烷300ml，三乙胺20g，纯化无水20ml，15-20℃搅拌溶解，降温到10℃，滴加2-噻吩乙酰氯33.1g，控制滴加40分钟，滴加完毕，保温反应1-2h，静置分层，有机层减压将1,2二氯乙烷蒸出，蒸干1,2二氯乙烷后，加入纯化水300ml，快速搅拌，析出固体，过滤，产品用纯化水200ml洗涤2次。减压，40℃干燥。得到65g白色或淡黄色化合物2。收率89.2％。
(2)500ml的反应瓶内加入300ml纯化水，将60g化合物2加入该500ml的反应瓶内，搅拌，滴加8％氨水，体系pH值调到7.5，加入固定化去乙酰基酶(IDE)5g，通过滴加氨水控制体系pH值6.5～7.5，温度20～30℃，物料体系PH值稳定后，继续反应30分钟，过滤，收集滤液。滤液转入另一洁净的反应瓶内，滴加9％的稀盐酸，析出白色固体，体系pH调到3.0-4.0，过滤，产品用纯化水洗涤，减压干燥，得到45.0g化合物1，收率83.9％。
(3)在500ml洁净反应瓶内加入乙醇300ml，加入40g化合物1，加入甲基磺酸35g，控制温度25～35℃，再加入甲基磺酸130g，继续保温2h～2.5h，降温到5℃，析出固体，产品过滤，产品乙醇洗涤，减压40℃干燥，得到33.2g头孢西丁内酯物，收率87.5％；HPLC＝95.2％。
实施例3
(1)在500ml的反应瓶中，氮气保护下投入7-ACA100g，加入氯仿800ml，N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(BSA)110g，15-20℃搅拌溶解，降温到10℃，滴加2-噻吩乙酰氯66.3g，控制滴加40分钟，滴加完毕，保温反应1-2h，减压将氯仿蒸出，蒸干氯仿后，加入纯化水600ml，快速搅拌，析出固体，过滤，产品用纯化水500ml洗涤2次。减压，40℃干燥。得到133g白色或淡黄色化合物2。收率91.3％。
(2)500ml的反应瓶内加入300ml纯化水，将100g化合物2加入该1000ml的反应瓶内，搅拌，滴加8％氨水，体系pH值调到7.3，加入固定化去乙酰基酶(IDE)8g，通过滴加氨水控制体系pH值6.5～7.5，温度20～30℃，物料体系PH值稳定后，继续反应30分钟，过滤，收集滤液。滤液转入另一洁净的反应瓶内，滴加9％的稀盐酸，析出白色固体，体系pH调到3.0-4.0，过滤，产品用纯化水洗涤，减压干燥，得到73.4g化合物1，收率82.1％。
(3)在500ml洁净反应瓶内加入甲醇300ml，加入40g化合物1，加入甲基磺酸35g，控制温度20～35℃，再加入甲基磺酸130g，继续保温2h～2.5h，降温到5℃，析出固体，产品过滤，产品甲醇洗涤，减压40℃干燥，得到33.0g头孢西丁内酯物，收率86.9％；HPLC＝97.1％。
Claims (10)
1.一种头孢西丁内酯物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机碱性化合物的催化下，2-噻吩乙酰氯与7-ACA在有机溶剂中进行酰胺化反应，得到化合物2；
反应式如下：
(2)化合物2在酶的催化下进行水解反应，得到化合物1；
(3)在酸的作用下，化合物1在醇溶剂中进行分子内酯化反应，反应结束后经过后处理得到所述的头孢西丁内酯物；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的头孢西丁内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述的头孢西丁内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机碱性化合物为N,O-双(三甲硅基)乙酰胺或三乙胺。
4.根据权利要求1所述的头孢西丁内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应在水中进行。
5.根据权利要求1所述的头孢西丁内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酶为固定化去乙酰基酶；
反应时通过氨水控制pH值为6.5～7.5，反应时温度为20～30℃。
6.根据权利要求1所述的头孢西丁内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应结束后，过滤，向滤液加盐酸调pH值至3.0～4.0，然后过滤、洗涤得到化合物1。
7.根据权利要求1所述的头孢西丁内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的酸为对甲基苯磺酸或甲基磺酸。
8.根据权利要求1所述的头孢西丁内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇中的一种或者多种。
9.根据权利要求1所述的头孢西丁内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为25～35℃。
10.根据权利要求1所述的头孢西丁内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的后处理包括：
冷却结晶、过滤、醇溶剂洗涤、减压干燥得到所述的头孢西丁内酯物。
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