CN110650747A - 用于治疗慢性肾病的杜拉鲁肽 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用杜拉鲁肽治疗具有中期至晚期慢性肾病的患者的慢性肾病的方法。
Description
本发明涉及医学领域。更具体地，本发明涉及用于治疗慢性肾病(CKD)的方法，包括施用GLP-1R激动剂杜拉鲁肽(dulaglutide)。
CKD的特征在于肾功能进行性丧失，即为糖尿病的主要原因，糖尿病肾病(DN)(也称作糖尿病性肾疾病)为一种类型的CKD，其为糖尿病的慢性并发症。作为估计的肾小球过滤率(eGFR)衰减确定的白蛋白尿增加和肾功能的逐步、进行性丧失为人糖尿病肾病中的主要表现。CKD患者随时间经历eGFR降低，且对于许多患者，恶化的CKD进展成晚期肾病(ESRD)，这需要透析或肾移植，不过，一旦患者发生巨白蛋白尿，则死亡率超过进展至ESRD的比例。Adler等人(UKPDS 64)Kidney International，第63卷(2003)，pp.225-232。eGFR典型地用于分类患者的CKD的严重程度，其中较低的eGFR相当于更严重的CKD。目前存在可以改变现存肾损伤进展的疗法有限，因此，预期目的在于降低患者eGFR衰减速率的治疗选择在于延缓或预防ESRD发生。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体拮抗药(ARB)用作护理标准以减缓CKD发展成ESRD，但已经证实其不足以预防肾功能减退或终止最终进展至ESRD。
胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂利拉糖肽已经在多年研究中被描述为减缓糖尿病肾病进展，参加J.F.Mann等人，27J.Am.Soc.Nephrol.HI-ORD01(2016)；S.P.Marso等人，NEJM(2016)，doi：10.1056/NEJMoal1603827，且在多年研究中每周1次GLP-1R激动剂司美鲁肽已经被描述为新的或恶化的肾病速率减缓，参见S.M.Marso等人，NEJM(2016)，doi：10.1056/NEJMoa1607141。
然而，仍然需要提供替代方法来治疗具有CKD阶段2或更为恶化的患者，特别是与现有疗法相比能够在短至26周期限内减慢疾病进展并且能够维持这种减弱的进展的方法，尤其是在CKD已发展为具有巨白蛋白尿的阶段3或阶段4或阶段2的患者中。
令人惊讶地发现，根据本文描述的方法施用杜拉鲁肽能够满足那些需求。杜拉鲁肽是一种GLP-1R激动剂，自2014年以来已以商品名
销售，用于治疗2型糖尿病(T2DM)。由于上市后用其他GLP-1R激动剂治疗的患者中有急性肾衰竭和慢性肾衰竭恶化的报道，因此，
产品说明书会指导医疗保键提供者在开始或逐步增加剂量时要谨慎行事，并监测有严重胃肠道不良反应的肾功能不全患者的肾功能。参见TRULICITY(Dulaglutide)Highlights of Prescribing Information，InitialU.S.Approval：2014，第5.5节。在最近的出版物中评估了杜拉鲁肽对具有广泛肾功能的T2DM患者的肾功能的影响，得出结论，通过eGFR的变化，杜拉鲁肽不影响肾功能，如K.R.Tuttle等人，Diabetes Obes.Metab.(2016)，DOI：10.1111/dom.12816所测定的。尽管有该研究的结论，但是，最近才令人惊讶地发现，在某些CKD患者中，杜拉鲁肽不仅对肾脏功能没有负面影响，而且实际上显着降低了eGFR降低的速率。此外，在开始用杜拉鲁肽治疗后的6个月的短期限内，可以观察到这种eGFR降低率的显着改善。本发明的方法的益处很多，包括可能显著增加CKD患者达到ESRD或心血管死亡之前的时间，特别是对于进展最快的CKD且接受最大耐受剂量的ACE抑制剂或ARB的患者。此外，本发明的方法还可以提供这些CKD-相关的不依赖于与血糖控制改善相关的相关益处，而与血糖控制改善相关的益处无关。
因此，本发明提供了治疗患者的CKD的方法，包含：(a)鉴定具有如下情形之一的患者：(i)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或(ii)UACR≥30mg/g且肾损伤和eGFR 60-89mL/min/1.73m2；(b)对所述患者施用有效量的杜拉鲁肽，每周1次；和(c)持续所述每周1次施用至少6个月；且其中所述施用导致患者的CKD进展减弱。
在某些方面，本发明提供了用于降低具有CKD的患者的eGFR丧失速率的方法，包含：(a)鉴定具有如下情形之一的患者：(i)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或(ii)UACR≥30mg/g和eGFR 60-89mL/min/1.73m2；(b)对所述患者施用有效量的杜拉鲁肽，每周1次；和(c)持续所述每周1次施用至少6个月。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗患者的CKD的杜拉鲁肽，其中患者具有如下情形之一：(i)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或(ii)UACR≥30mg/g且eGFR 60-89mL/min/1.73m2；且其中将有效量的杜拉鲁肽每周1次施用至少6个月。
在另一个方面，本发明提供了用于降低具有CKD的患者的eGFR丧失速率的杜拉鲁肽，其中患者具有如下情形的任一种：(i)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或(ii)UACR≥30mg/g且eGFR 60-89mL/min/1.73m2；且其中将有效量的杜拉鲁肽每周1次施用至少6个月。
在某些实施方案中，患者的CKD不由T2DM导致。在某些实施方案中，患者的CKD不由糖尿病导致。在某些实施方案中，患者的CKD由高血压导致。
在另外的实施方案中，患者的CKD由糖尿病导致。在某些实施方案中，患者的CKD由T2DM导致。在某些实施方案中，患者的CKD由T1DM导致。
在某些实施方案中，患者具有eGFR 15-59mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR 15-29mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR 30-59mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR30-44mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR 45-59mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR 15-44mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR 60-75mL/min/1.73m2。
在某些实施方案中，患者具有UACR 30-300mg/g。在某些实施方案中，患者具有大于300mg/g的UACR。
在某些实施方案中，所述施用持续至少1年。在另外的实施方案中，所述施用持续至少2年。在另外的实施方案中，所述施用持续至少3年。在另外的实施方案中，所述施用持续至少4年。在另外的实施方案中，所述施用持续至少5年。在另外的实施方案中，所述施用持续至少10年。
在某些实施方案中，每周1次提供的杜拉鲁肽的有效量为0.75-4.5mg。在另外的实施方案中，每周1次提供的杜拉鲁肽的有效量为0.75mg-4.5mg。在另外的实施方案中，每周1次提供的杜拉鲁肽的有效量为0.75mg、1.5mg、3.0mg或4.5mg。
在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低40％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。
在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低50％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。
在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在达到40％eGFR降低的时间增加。
在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在达到50％eGFR降低的时间增加。
在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在进展至ESRD的时间增加。
在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在达到肾死亡的时间增加。
在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在达到心血管死亡的时间增加。
在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在危害比降低15-30％。在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在危害比降低至少15％。在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在危害比降低至少20％。
在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱不完全依赖于患者的HbA1c的降低。
在某些实施方案中，杜拉鲁肽与ACE抑制剂和/或ARB同时或依次联合施用。在某些实施方案中，ACE抑制剂选自佐芬普利、培哚普利、群多普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利和雷米普利。在某些实施方案中，ARB选自缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦和非马沙坦。
杜拉鲁肽是人GLP-1R激动剂，其包含在GLP-1类似物的C-末端通过肽接头与免疫球蛋白Fc部分类似物的N-末端融合的GLP-1类似物的二聚体。由CAS登记号923950-08-7鉴定，其提供以下化学名称：与肽(合成16-氨基酸接头)的7-37-胰高血糖素样肽I[8-甘氨酸，22-谷氨酸，36-甘氨酸](合成的人)融合蛋白。所述肽(合成16-氨基酸接头)与免疫球蛋白G4(合成人Fc片段)二聚体的融合蛋白。杜拉鲁肽的每个单体均具有SEQ ID NO：1中所示的氨基酸序列：
这两个单体通过位置55和58处的半胱氨酸残基之间的二硫键连接以形成二聚体。美国专利7,452,966和美国专利申请公开号US20100196405中更详细地描述了杜拉鲁肽的结构、功能、生产和用于治疗T2DM的用途。当在本文中使用时，术语“杜拉鲁肽”是指具有SEQID NO：1的氨基酸序列的两个单体的任何GLP-1R激动剂蛋白二聚体，包括任何寻求获得批准的GLP-1R激动剂产品的监管申报主题的蛋白质，该产品完全或部分依赖于Eli Lillyand Company提交给监管机构的与杜拉鲁肽有关的数据，而与寻求该蛋白质批准的当事方是否实际上将该蛋白鉴定为杜拉鲁肽或使用其他术语无关。
杜拉鲁肽激动GLP-1受体，从而刺激胰岛素合成和分泌，并已显示可提供T2DM患者的血糖控制的改善。然而，如本文所述，本发明的方法提供的与CKD相关的改善-特别是包括eGFR丧失速率的降低-不完全依赖于与GLP-1R介导的胰岛素合成和分泌刺激相关的血糖控制方面的任何这种改善。换句话说，尽管杜拉鲁肽在具有T2DM的患者中的已知的血糖控制益处可能有助于此类患者中一些与CKD有关的改善，但是本发明提供的与CKD有关的益处超出了任何此类改善的范围，其附带T2DM患者的血糖控制的改善。因此，本发明的方法在CKD治疗中的益处可利用于治疗目前尚不适合杜拉鲁肽用于改善血糖控制目的的患者，例如具有1型糖尿病(T1DM)的患者，或CKD是由于糖尿病以外的其他原因例如高血压引起的患者。
以患有CKD为特征的患者人群包括肾脏功能广泛程度不同的患者。该频谱通常被划分为主要由eGFR范围定义的阶段。美国国家肾脏基金会(National Kidney Foundation)(有时也称为KDOQI)发布了CKD治疗指南，该指南定义了CKD的5个阶段，如表1所示：
| 阶段 | 描述 | eGFR(mL/min/1.73m<sup>2</sup>) |
| 1 | 具有正常或增加的eGFR的肾损伤 | ＞90 |
| 2 | 带有eGFR轻度下降的肾损伤 | 60-89 |
| 3 | eGFR中度下降 | 30-59 |
| 4 | eGFR严重下降 | 15-29 |
| 5 | 肾功能衰竭 | ＜15(或透析) |
表1.
阶段3CKD由KDOQI进一步细分为阶段3A和3B，分别由eGFR范围为45-59和30-44定义。
如上所述，阶段2CKD要求损伤，这在KDOQI指南中定义为病理性异常或损害标志，包括血液或尿液检查或影像学研究中的异常。表明肾损伤存在的一种量度为尿液中存在白蛋白或白蛋白尿。白蛋白尿的严重程度通常根据尿白蛋白(mg/dL)与尿肌酐(g/dL)(UACR)之比进行分类。当UACR在约30-约300mg/g之间时，白蛋白尿可分类为微量白蛋白尿；当UACR在300mg/g以上时，可分类为巨白蛋白尿。
另外的组织机构不采用CKD患者的阶段定义，而是根据其eGFR定义患者，如下：正常＞80，轻度50-80，中度30-50，和重度＜30。
当本文中使用时，CKD“阶段2”是指eGFR为60-89mL/min/1.73m2和肾损伤，“阶段3”是指eGFR为30-59mL/min/1.73m2，且“阶段4”是指eGFR15-29。此外，CKD“阶段3A”是指具有eGFR为45-59的患者，且“阶段3B”是指具有eGFR为30-44的患者。
具有CKD的患者的最新护理标准包括ACE抑制剂和ARB。已知的ACE抑制剂包括佐芬普利、培哚普利、群多普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利和雷米普利。已知的ARB包括缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦和非马沙坦。
这类疗法不能终止疾病的进展，然而，CKD患者将持续经历如eGFR丧失所测定的进行性的肾功能减退，正如根据CKD-EPI肌酸酐方程所确定的。参见，例如Levey AS和StevensLA，Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration(CKD-EPI)creatinineequation：more accurate GFR estimates，lower CKD prevalence estimates，andbetter risk predictions，AM.J.KIDNEY DIS.2010；55(4)：622-627。
对于处于阶段3和4的患者，即使在采用标准护理治疗的情况下，eGFR的典型下降幅度每年约为1-3mL/min/1.73m2。一旦eGFR降至始终低于15mL/min/1.73m2，则需要进行肾替代疗法，例如透析或肾移植。因此，能够迅速降低eGFR下降速率的任何治疗方法，例如本文所述的方法，均可以为尚未不得不求助于肾替代疗法的CKD患者提供显著的益处。
本发明涉及处于疾病进展晚期阶段、但在肾衰竭或肾替代疗法之前即CKD阶段2、3或4的CKD的治疗。在某些实施方案中，患者具有阶段3CKD。在另外的实施方案中，患者具有阶段3A或阶段3B CKD。在另外的实施方案中，患者具有阶段4CKD。在某些实施方案中，患者具有eGFR低于60mL/min/1.73m2和/或eGFR 60-89mL/min/1.73m2且UACR高于30mg/g。在另外的实施方案中，患者具有eGFR 60-75，且UACR高于30mg/g。在另外的实施方案中，患者具有低于60mL/min/1.73m2、低于45mL/min/1.73m2或低于30mL/min/1.73m2的eGFR。在另外的实施方案中，患者具有eGFR15-75mL/min/1.73m2、15-60mL/min/1.73m2、30-60mL/min/1.73m2、45-60mL/min/1.73m2、15-30mL/min/1.73m2、15-45mL/min/1.73m2或30-45mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有UACR 30-300mg/g。在某些实施方案中，患者具有UACR≥300mg/g。
当在本文中使用时，术语“治疗”等意在包括减慢或减弱疾病或障碍的进展。这些术语还包括缓解、减轻、减弱、消除或减少疾病或病症的一种或多种症状，不过，该障碍或病症并未被实际消除，甚至该障碍或病症的发展本身并未减慢或逆转。
“患者”是指哺乳动物，优选为患有可从CKD治疗中受益的疾病、障碍或病症的人。
术语“危害比”是指与对照组相比，进展至终点的相对比率的量度。例如，危害比值为1表示测试组和对照组在达到终点时的相对风险是相同的。危害比降低15％将表明测试组发展到终点的风险比对照组发展到终点的风险低15％。在本发明的上下文中，比较对照组是指接受护理标准治疗的患者，例如，如美国国家肾脏基金会KDOQI临床实践指南中所述，且终点可包括将eGFR、进展至ESRD或因肾脏或心血管原因死亡降低40-50％。在某些实施方案中，本发明的方法导致危害比降低至少15％。在某些实施方案中，本发明的方法导致危害比降低至少20％。在某些实施方案中，本发明的方法导致危害比降低了15-30％。
“HbA1c”是指糖化血红蛋白水平，当血红蛋白与血液中的葡萄糖结合时会形成糖化血红蛋白。HbA1c水平是糖尿病患者血糖控制的常用指标，HbA1c水平降低通常表明血糖控制得到改善。在本发明方法的上下文中，尽管已知杜拉鲁肽对T2DM患者的血糖控制具有益处，但是本文所述的与CKD相关的益处并不完全依赖于血糖控制中的此类益处。
在某些实施方案中，本发明的方法导致eGFR丧失的速率降低。在某些实施方案中，本发明的方法将延长达到eGFR丧失40％的时间。在某些实施方案中，本发明的方法将延长达到eGFR丧失50％的时间。在某些实施方案中，本发明的方法将延长达到eGFR丧失40-50％的时间。
在某些实施方案中，本发明的方法可延长此类患者首先至发生任何肾脏死亡、肾替代疗法和/或心血管死亡的发生时间。在某些实施方案中，本发明的方法可以将此类患者达到原因是肾脏原因、肾替代疗法和/或心血管死亡导致的死亡的至少一种的时间延长。在某些实施方案中，本发明的方法导致白蛋白尿减少。
当在本文中使用术语“减少”、“延长”、“减弱”等时，是指本与采用标准护理的治疗效果相比本发明的方法的效果。
本文所述的治疗方法和用途可以与护理标准同时或依次组合提供。当在本文中使用时，术语“护理标准”是指ACE抑制剂和ARB的最大耐受剂量，以及按照当地指南对血压、脂质和HbA1c进行充分治疗。
“有效量”是指用于本发明的方法和用途的杜拉鲁肽的量或用于本发明的方法和用途的包含杜拉鲁肽的药物组合物的量，其将引起研究者、医生或其他临床医生正在寻求的对组织、系统、动物、哺乳动物或人类的生物学或医学响应或期望的治疗作用。杜拉鲁肽的有效量可以根据诸如个体疾病状态、年龄、性别和体重以及杜拉鲁肽在个体中引起期望的响应的能力等因素的不同而变化。有效量也是治疗有益性超过任何毒性作用或有害作用的量。
本发明的另外的实施方案如下所述：
1.治疗患者的CKD的方法，包含：
a)鉴定具有如下情形的任一种的患者：
i)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或
ii)UACR大于30mg/g且eGFR为60-89mL/min/1.73m2；
b)对所述患者施用有效量的杜拉鲁肽，每周1次；和
c)持续所述每周1次施用至少6个月。
2.上述实施方案的方法，其中所述施用导致患者的CKD的进展减弱。
3.上述实施方案的方法，其中所述患者的CKD的进展减弱不完全依赖于患者血糖控制的改善。
4.降低具有CKD的患者的eGFR丧失速率的方法，包含：
a)鉴定具有如下情形的任一种的患者：
i)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或
ii)UACR大于30mg/g且eGFR为60-89mL/min/1.73m2；
b)对所述患者施用有效量的杜拉鲁肽，每周1次；和
持续所述每周1次施用至少6个月。
5.上述实施方案的方法，其中降低的eGFR丧失速率不完全依赖于患者血糖控制的改善。
6.用于治疗患者的CKD的杜拉鲁肽，其中患者具有如下情形的任一种：
a)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或
b)UACR大于30mg/g且eGFR为60-89mL/min/1.73m2；
其中将有效量的杜拉鲁肽每周1次施用至少6个月。
7.上述实施方案的用途，其中所述施用导致患者的CKD进展减弱。
8.上述实施方案任一项的用途，其中所述患者的CKD进展减弱不完全依赖于患者的血糖控制改善。
9.用于降低具有CKD的患者的eGFR丧失速率的杜拉鲁肽，其中患者具有如下情形的任一种：
a)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或
b)UACR大于30mg/g且eGFR为60-89mL/min/1.73m2；且
其中将有效量的杜拉鲁肽每周1次施用至少6个月。
10.上述实施方案的用途，其中降低的eGFR丧失速率不完全依赖于患者血糖控制的改善。
11.上述实施方案任一项的方法，其中患者的CKD不由T2DM导致。
12.上述实施方案任一项的方法，其中患者的CKD由T2DM导致。
13.上述实施方案任一项的方法，其中患者具有eGFR 15-59mL/min/1.73m2。
14.上述实施方案任一项的方法，其中患者具有eGFR 15-29mL/min/1.73m2。
15.上述实施方案任一项的方法，其中患者具有eGFR 30-59mL/min/1.73m2。
16.上述实施方案任一项的方法，其中患者具有eGFR 30-44mL/min/1.73m2。
17.上述实施方案任一项的方法，其中患者具有eGFR 45-59mL/min/1.73m2。
18.上述实施方案任一项的方法，其中患者具有eGFR 15-44mL/min/1.73m2。
19.上述实施方案任一项的方法，其中患者具有UACR为≥30mg/g和eGFR 60-75mL/min/1.73m2。
20.上述实施方案任一项的方法，其中患者的UACR为30-300mg/g。
21.上述实施方案任一项的方法，其中患者的UACR为≥300mg/g。
22.上述实施方案任一项的方法，其中所述施用持续至少1年。
23.上述实施方案任一项的方法，其中所述施用持续至少2年。
24.上述实施方案任一项的方法，其中所述施用持续至少3年。
25.上述实施方案任一项的方法，其中所述施用持续至少4年。
26.上述实施方案任一项的方法，其中所述施用持续至少5年。
27.上述实施方案任一项的方法，其中所述施用持续至少10年。
28.上述实施方案任一项的方法，其中杜拉鲁肽的有效量为0.75-4.5mg。
29.上述实施方案任一项的方法，其中杜拉鲁肽的有效量选自0.75mg、1.5mg、3.0mg和4.5mg。
30.上述实施方案任一项的方法，其中杜拉鲁肽的有效量为0.75mg。
31.上述实施方案任一项的方法，其中杜拉鲁肽的有效量为1.5mg。
32.上述实施方案任一项的方法，其中杜拉鲁肽的有效量为3.0mg。
33.上述实施方案任一项的方法，其中杜拉鲁肽的有效量为4.5mg。
34.上述实施方案任一项的方法，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低40％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。
35.上述实施方案任一项的方法，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低50％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。
36.上述实施方案任一项的方法，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到血清肌酸酐倍增的时间增加。
37.上述实施方案任一项的方法，还包含施用ACE抑制剂和/或ARB。
38.上述实施方案任一项的方法，还包含施用速效胰岛素类似物，其选自赖脯胰岛素和门冬胰岛素。
39.上述实施方案任一项的方法，还包含施用速效胰岛素类似物，其选自赖脯胰岛素和门冬胰岛素，且其中速效胰岛素类似物逐步增高剂量，以达到120-180mg/dL(6.7-10mmol/L)的餐前血糖水平的目标。
40.上述实施方案任一项的用途，其中患者的CKD不由T2DM导致。
41.任一上述实施方案的用途，其中患者的CKD由T2DM导致。
42.上述实施方案任一项的用途，其中患者具有eGFR 15-59mL/min/1.73m2。
43.上述实施方案任一项的用途，其中患者具有eGFR 15-29mL/min/1.73m2。
44.上述实施方案任一项的用途，其中患者具有eGFR 30-59mL/min/1.73m2。
45.上述实施方案任一项的用途，其中患者具有eGFR 30-44mL/min/1.73m2。
46.上述实施方案任一项的用途，其中患者具有eGFR 45-59mL/min/1.73m2。
47.上述实施方案任一项的用途，其中患者具有eGFR 15-44mL/min/1.73m2。
48.上述实施方案任一项的用途，其中患者具有eGFR 60-75mL/min/1.73m2的肾损伤。
49.上述实施方案任一项的用途，其中患者具有UACR 30-300mg/g。
50.上述实施方案任一项的用途，其中患者具有大于300mg/g的UACR。
51.上述实施方案任一项的用途，其中所述施用持续至少1年。
52.上述实施方案任一项的用途，其中杜拉鲁肽的有效量为0.75-4.5mg。
53.上述实施方案任一项的用途，其中杜拉鲁肽的有效量选自0.75mg、1.5mg、3.0mg和4.5mg。
54.上述实施方案任一项的用途，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低40％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。
55.上述实施方案任一项的用途，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低50％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。
56.任一实施方案，其中危害比降低了至少15％。
57.任一上述实施方案，其中危害比降低了至少20％。
58.任一上述实施方案，其中危害比降低了15-30％。
本发明通过下列实施例进一步示例，但这些实施例不应预期为起限定作用。
实施例
在一项3期临床研究中，对于具有中度和重度CKD和T2DM的患者，每周一次将杜拉鲁肽的0.75mg或1.5mg剂量与每日递增的甘精胰岛素进行比较，它们各自联合赖脯胰岛素可以提供餐后血糖控制。设计本研究作为一项多中心、平行组、随机化、为期52-周的治疗研究，旨在评估杜拉鲁肽与甘精胰岛素相比的效能和安全性。主要目标在于确定在26周时该患者人群中杜拉鲁肽在HbA1c方面是否不劣于甘精胰岛素，而次要目标还旨在确定对eGFR和白蛋白尿的影响。
将参与者随机分组(1∶1∶1)至每周一次的杜拉鲁肽1.5mg(N＝192)、每周一次的杜拉鲁肽0.75mg(N＝190)或递增的甘精胰岛素(N＝194)。分层因素包括入组时间、巨蛋白尿、地理区域和CKD阶段。
基线特征在治疗组之间相似，包括与CKD相关的特征，如下表2所示：
表2.数据以平均值±SD或n(％)表示，缩写：DU＝杜拉鲁肽；mITT＝改良意向治疗人群，其中包括接受至少1个剂量随机治疗(杜拉鲁肽或甘精胰岛素)的所有随机分组患者，及其随机分组后的HbA1c值至少为1，并且根据其指定的治疗方法进行了分类。
26周A1c数据如下表3中所示：
表3.除非另有说明，否则将数据报告为LSM(SE)。与甘精胰岛素相比的非劣效性
多重调整1-侧p＜0.001，其中边界分别为0.4％或0.3％，且与基线相比变化＊2-侧p＜0.001。表排除复苏或研究停药后的数据。缩写：LSM＝最小二乘均方；SE＝标准误差；pt＝参与者。
数据支持与甘精胰岛素相比，杜拉鲁肽产生了相差无几的血糖控制。
全部研究参与者以及UACR＞300mg/g和UACR≤300mg/g的eGFR和白蛋白尿的26周数据如下表4中所示。
表4.有关eGFR的26-周数据以从基线LSM(95％CI)的变化表示，而有关UACR的数据以从基线LSM(95％CI)的百分比变化表示，如通过对数转换分析得到的；安全人群，其包括全部参与者(无论是否缺少随机分组后的A1c数据)，均根据实际接受的治疗进行分类。与基线相比发生变化，＊2-侧p＜0.05和＊＊2-侧p＜0.001，与甘精胰岛素相比＃2-侧p＜0.05。缩写：CI＝置信区间。
26周后，所有参与者组和UACR＞300mg/g组的参与者的eGFR均与甘精胰岛素一起显著降低，表明CKD的预期进展。在所有参与者组中，使用杜拉鲁肽的eGFR令人惊讶地保持了稳定，并而在UACR＞300mg/g组中比观察到的甘精胰岛素下降幅度要小得多。与甘精胰岛素相比，接受1.5mg杜拉鲁肽治疗的UACR＞300mg/g组中的参与者UACR降低也更大。
52周的A1c数据如下表5中所示：
表5.除非另有说明，否则将数据报告为LSM(SE)。与甘精胰岛素相比的非劣效性
多重调整1-侧p＜0.001，其中边界分别为0.4％或0.3％，且与基线相比变化＊2-侧p＜0.001。排除复苏或研究停药后的数据。
全部研究参与者以及UACR＞300mg/g和UACR≤300mg/g的eGFR和白蛋白尿的52-周数据如下表6中所示。
表6.有关eGFR的52-周数据以从基线LSM(95％CI)的变化表示，而有关UACR的数据以从基线LSM(95％CI)的百分比变化表示，如通过对数转换分析得到的；安全人群，其包括全部参与者(无论是否缺少随机分组后的A1c数据)，均根据实际接受的治疗进行分类。与基线相比发生变化，＊2-侧p＜0.05和＊＊2-侧p＜0.001，与甘精胰岛素相比＃2-侧p＜0.05。
表5和表6中52-周的数据表明，直到52周，杜拉鲁肽持续提供与甘精胰岛素相差无几的血糖控制，但是26周后与甘精胰岛素相比，观察到eGFR的衰减率降低且UACR降低得以维持，尤其是对于具有与UACR＞300mg/g的接受1.5mg杜拉鲁肽的参与者。
Claims (41)
1.治疗患者的CKD的方法，其包含：
a)鉴定具有如下特征的患者：
i)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或
ii)UACR大于30mg/g且eGFR为60-89mL/min/1.73m2；
b)给所述患者施用有效量的杜拉鲁肽，每周一次；和
c)每周一次持续所述施用，持续至少6个月；且
其中所述施用导致患者的CKD进展减弱。
2.权利要求1的方法，其中所述患者的CKD进展的减弱不完全依赖于患者血糖控制的改善。
3.降低具有CKD的患者的eGFR丧失速率的方法，其包含：
a)鉴定具有如下情形任一种的患者：
i)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或
ii)UACR大于30mg/g且eGFR为60-89mL/min/1.73m2；
b)对所述患者施用有效量的杜拉鲁肽，每周1次；和
持续所述每周1次施用至少6个月。
4.权利要求3的方法，其中降低的eGFR丧失速率不完全依赖于患者血糖控制的改善。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中患者的CKD不由T2DM导致。
6.权利要求1-4任一项的方法，其中患者的CKD由T2DM导致。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR 15-59mL/min/1.73m2。
8.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR 15-29mL/min/1.73m2。
9.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR 30-59mL/min/1.73m2。
10.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR 30-44mL/min/1.73m2。
11.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR 45-59mL/min/1.73m2。
12.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR 15-44mL/min/1.73m2。
13.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有UACR≥30mg/g和eGFR 60-75mL/min/1.73m2。
14.权利要求1-13任一项的方法，其中患者的UACR为30-300mg/g。
15.权利要求1-13任一项的方法，其中患者具有UACR≥300mg/g。
16.权利要求1-15任一项的方法，其中所述施用持续至少1年。
17.权利要求1-16任一项的方法，其中杜拉鲁肽的有效量为0.75-4.5mg。
18.权利要求1-17任一项的方法，其中杜拉鲁肽的有效量选自0.75mg、1.5mg、3.0mg和4.5mg。
19.权利要求1-18任一项的方法，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低40％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。
20.权利要求1-18任一项的方法，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低50％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。
21.权利要求1-20任一项的方法，还包含施用ACE抑制剂和/或ARB。
22.用于治疗患者的CKD的杜拉鲁肽，其中患者具有如下情形的任一种：
c)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或
d)UACR大于30mg/g且eGFR为60-89mL/min/1.73m2；
其中将有效量的杜拉鲁肽每周1次施用至少6个月；且其中所述施用导致患者的CKD进展减弱。
23.用于根据权利要求22的杜拉鲁肽，其中患者的CKD进展的所述减弱不完全依赖于患者血糖控制的改善。
24.用于降低具有CKD的患者的eGFR丧失速率的杜拉鲁肽，其中患者具有如下情形的任一种：
a)eGFR 15-59mL/min/1.73m2；或
b)UACR大于30mg/g且eGFR为60-89mL/min/1.73m2；且
其中将有效量的杜拉鲁肽每周1次施用至少6个月。
25.用于根据权利要求24的杜拉鲁肽，其中降低的eGFR丧失速率不完全依赖于患者血糖控制的改善。
26.用于根据权利要求22-25任一项的杜拉鲁肽，其中患者的CKD不由T2DM导致。
27.用于根据权利要求22-25任一项的杜拉鲁肽，其中患者的CKD由T2DM导致。
28.用于根据权利要求22-27任一项的杜拉鲁肽，其中患者具有eGFR 15-59mL/min/1.73m2。
29.用于根据权利要求22-27任一项的杜拉鲁肽，其中患者具有eGFR 15-29mL/min/1.73m2。
30.用于根据权利要求22-27任一项的杜拉鲁肽，其中患者具有eGFR 30-59mL/min/1.73m2。
31.用于根据权利要求22-27任一项的杜拉鲁肽，其中患者具有eGFR 30-44mL/min/1.73m2。
32.用于根据权利要求22-27任一项的杜拉鲁肽，其中患者具有eGFR 45-59mL/min/1.73m2。
33.用于根据权利要求22-27任一项的杜拉鲁肽，其中患者具有eGFR 15-44mL/min/1.73m2。
34.用于根据权利要求22-27任一项的杜拉鲁肽，其中患者具有肾损伤eGFR 60-75mL/min/1.73m2。
35.用于根据权利要求22-27任一项的杜拉鲁肽，其中患者具有UACR 30-300mg/g。
36.用于根据权利要求22-27任一项的杜拉鲁肽，其中患者具有大于300mg/g的UACR。
37.用于根据权利要求34-48任一项的杜拉鲁肽，其中所述施用持续至少1年。
38.用于根据权利要求22-37任一项的杜拉鲁肽，其中杜拉鲁肽的有效量为0.75-4.5mg。
39.用于根据权利要求22-37任一项的杜拉鲁肽，其中杜拉鲁肽的有效量选自0.75mg、1.5mg、3.0mg和4.5mg。
40.用于根据权利要求22-23任一项的杜拉鲁肽，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低40％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。
41.用于根据权利要求22-23任一项的杜拉鲁肽，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低50％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。
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