CN110643509A - 一种高适应性全自动细胞培养系统及其方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高适应性全自动细胞培养系统及其方法，该系统包括隔离单元、培养单元、离心转染单元以及集合单元；其中，隔离单元，用于对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种；培养单元，用于对接种的细胞进行培养制备；离心转染单元，用于对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获；集合单元，用于对获取的细胞进行检测以及分类转出处理。本发明通过利用自动控制运转单元将细胞运转于隔离单元、培养单元、离心转染单元以及集合单元，实现全自动培养细胞，提高培养效率，且满足在批量生产环节中，对生产工艺调整升级具备高度适应性，且检测培养细胞的基础数据，严格把控细胞的合格率。
Description
技术领域
本发明涉及细胞制备系统，更具体地说是指一种高适应性全自动细胞培养系统及其方法。
背景技术
细胞治疗的临床疗效已经得到验证，国内外的政策大力支持相关产业发展，产业迎来发展风口，对大规模细胞制备提出了巨大的需求，因此，需要进行细胞培养流程，以获取大规模的细胞，细胞培养也叫细胞克隆技术，在生物学中的正规名词为细胞培养技术。不论对于整个生物工程技术，还是其中之一的生物克隆技术来说，细胞培养都是一个必不可少的过程，细胞培养本身就是细胞的大规模克隆。细胞培养技术可以由一个细胞经过大量培养成为简单的单细胞或极少分化的多细胞，这是克隆技术必不可少的环节，而且细胞培养本身就是细胞的克隆。通过细胞培养得到大量的细胞或其代谢产物。因为生物产品都是从细胞得来，所以可以说细胞培养技术是生物技术中最核心、最基础的技术。
现阶段国内外细胞培养依然主要为手工生产方式，在规模化扩大产能时，大量的人员成本，大量的人员培训成本，大面积高洁净度设施建设成本，新设施的高额认证成本等，让产业投资难以负担。同时，人工制备带来的品质不稳定，不均一性，难以满足细胞治疗高品质与安全性的要求，手工制备模式中，人员流动也给企业的工艺核心知识产权带来较大泄露风险。另外，市场上现有的人工操作半自动化设备，针对全生产流程中的局部工艺步骤，且同一时段内只能为单个病人进行生产制备，为实现工业化细胞生产规模及有效降低制备生产成本带来的效益有限。国外厂商在耗材等方面建立的壁垒，为终端病人用户的使用带来了极高的使用成本。同时现有半自动化设备通常基于特定生产工艺定制研发，难以满足不同细胞治疗方案不同生产工艺的适应性与扩展性需求。后期规模化生产的质量与品质管控，现有半自动化设备难以提供系统化的生产与质量管控数据。虽然在生产效率方面有所改进，现有半自动设备依然需要大量人工操作，且依然要求高等级净化间环境的建设。
因此，有必要设计一种新的细胞培养系统，实现全自动培养细胞，提高培养效率，且满足在批量生产环节中，对生产工艺调整升级具备高度适应性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种高适应性全自动细胞培养系统及其方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种高适应性全自动细胞培养系统，包括隔离单元、培养单元、离心转染单元以及集合单元；
其中，所述隔离单元，用于对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种；
所述培养单元，用于对接种的细胞进行培养制备；
所述离心转染单元，用于对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获；
所述集合单元，用于对获取的细胞进行检测以及分类转出处理。
其进一步技术方案为：所述系统还包括用于将细胞运转于隔离单元、培养单元、离心转染单元以及集合单元的运转单元，所述运转单元包括六自由度GMP合规机器人、夹具以及防尘直线导轨，所述夹具与所述六自由度GMP合规机器人连接，所述六自由度GMP合规机器人设置于所述防尘直线导轨上。
其进一步技术方案为：所述培养单元包括CO2培养箱以及培养袋存储模块。
其进一步技术方案为：所述离心转染单元包括离心机。
其进一步技术方案为：所述集合单元包括检测模块、出料模块以及废料存储模块；
所述检测模块，用于对获取的细胞进行基本质量数据的采集和检测；
所述出料模块，用于制成品的出料；
所述废料存储模块，用于存储已用耗材以及药剂。
其进一步技术方案为：所述系统还包括环境控制单元；
所述环境控制单元，用于控制隔离单元、培养单元、离心转染单元以及集合单元处于GMP的合规无菌环境。
本发明还提供了一种高适应性全自动细胞培养方法，所述方法包括：
对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种；
对接种的细胞进行培养制备；
对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获；
对获取的细胞进行检测以及分类转出处理。
其进一步技术方案为：对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种的步骤，包括以下具体步骤：
获取批量细胞；
对批量细胞采用密度梯度离心法进行分离；
对分离后的细胞进行清洗；
对清洗后的细胞进行取样计数；
加入OKT3，调整密度，进行细胞接种。
其进一步技术方案为：对接种的细胞进行培养制备的步骤，包括以下具体步骤：
对接种的细胞进行取样计算数量以及存活率，拍照保存；
根据数量进行分装；
加入IL-2和培养基；
对培养制备中的细胞进行测试。
其进一步技术方案为：对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获的步骤，包括以下具体步骤：
往空包装袋中加入病毒培养若干个小时；
把血液移入包装袋内，培养若干个小时；
对包装袋内物质进行清洗，并转入新培养袋内。
本发明与现有技术相比的有益效果是：本发明的一种高适应性全自动细胞培养系统，通过对批量系统进行处理并接种，对接种的细胞进行培养，对培养的细胞进行离心转染和检测输出，利用自动控制运转单元将细胞运转于隔离单元、培养单元、离心转染单元以及集合单元，实现全自动培养细胞，提高培养效率，且满足在批量生产环节中，对生产工艺调整升级具备高度适应性，且检测培养细胞的基础数据，严格把控细胞的合格率。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。
附图说明
图1为本发明具体实施例提供的一种高适应性全自动细胞培养系统的结构框图；
图2为本发明具体实施例提供的集合单元的结构框图；
图3为本发明具体实施例提供的一种高适应性全自动细胞培养方法的流程图；
图4为本发明具体实施例提供的对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种的流程图；
图5为本发明具体实施例提供的对接种的细胞进行培养制备的流程图；
图6为本发明具体实施例提供的对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获的流程图；
图7为本发明具体实施例提供的对获取的细胞进行检测以及分类转出处理的流程图。
具体实施方式
为了更充分理解本发明的技术内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案进一步介绍和说明，但不局限于此。
如图1～7所示的具体实施例，本实施例提供的一种高适应性全自动细胞培养系统，可以运用在培养血红细胞等各种细胞，实现全自动培养细胞，提高培养效率，且满足在批量生产环节中，对生产工艺调整升级具备高度适应性。
如图1所示，本实施例提供了一种高适应性全自动细胞培养系统，其包括隔离单元1、培养单元2、离心转染单元3以及集合单元4。
其中，隔离单元1，用于对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种。
培养单元2，用于对接种的细胞进行培养制备。
离心转染单元3，用于对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获。
集合单元4，用于对获取的细胞进行检测以及分类转出处理。
另外，对于上述的系统还包括用于将细胞运转于隔离单元1、培养单元2、离心转染单元3以及集合单元4的运转单元5，运转单元5包括六自由度GMP合规机器人、夹具以及防尘直线导轨，夹具与所述六自由度GMP合规机器人连接，所述六自由度GMP合规机器人设置于所述防尘直线导轨上。
该运转单元5执行病人细胞样本、制剂耗材等在不同工作模块间的转运，并参与加液等工艺操作。
在系统中集成通用的制备/质检设备，形成平台化解决方案，集成常见细胞生产所用分离分选、感染、液体操作、培养、收集、冻存封装等工艺于一体，搭建全自动化智能生产系统，并配套生产过程中的质量检测模块41，通用的并经过长期实际生产验证的核心工艺设备，满足干细胞、免疫细胞等不同工艺的高适应性需求，系统集成的智能流程编辑器与流程控制软件，可让客户对生产流程进行灵活的调整与修改。
将细胞在各个培养单元2内进行自动转运，全自动培养细胞，提高培养效率，且集成基于高自由度并经过GMP认证的机器人运转单元5，模拟人手进行核心工艺设备操作，具备人手操作在工艺研发过程中更新操作对快速工艺变化的高度适应性，同时满足在批量生产环节中，对生产工艺调整升级的高度适应性。
更进一步地，在某些实施例中，上述的培养单元2包括CO2培养箱以及培养袋存储模块，细胞培养时，需要在CO2培养箱内培养。
另外，上述的离心转染单元3包括离心机，执行病毒(离心)转染、细胞收获等操作。
更进一步地，在某些实施例中，上述的集合单元4包括检测模块41、出料模块42以及废料存储模块43。
检测模块41，用于对获取的细胞进行基本质量数据的采集和检测。
出料模块42，用于制成品的出料。
废料存储模块43，用于存储已用耗材以及药剂。
上述的检测模块41包含自动倒置显微镜、流式细胞仪以及光学细胞仪。执行制备过程中基本质量数据的采集，如细胞总数、细胞增殖率、细胞活率、转染率、细胞亚群等的检测。
另外，上述的系统还包括环境控制单元6。环境控制单元6，用于控制隔离单元1、培养单元2、离心转染单元3以及集合单元4处于GMP的合规无菌环境。该环境控制单元6包括各舱室独立的层流模块以及H2O2灭菌模块。系统中集成环境控制，各舱室独立密封形成A级动态层流空间，设备可安装运行在D级环境中，该系统可灵活安装在医院、诊所、生物服务公司、制药企业厂房中，对环境有高度的适应性。系统中同时集成灭菌消毒系统，适应不同生产工艺的灭菌消毒需求。
另外，作为优选的实施例，上述的系统还包括液体操作单元7，具体地，该液体操作单元7包括分袋/分瓶液体操作模块、大容量试剂溶液操作模块、小容量高精度液体操作模块、开关瓶模块以及磁体操作模块，液体操作单元7用于执行各工艺步骤中不同容量、不同精度要求的液体操作。
系统还包括包含-80℃、-20℃、4℃三个温度等级的冰箱组，以提供低温保存等环境。
系统还包括电控单元8，具体地，电控单元8包含高性能工业计算服务器、PLC控制模组、各类型传感器网络以及电源模组等，为各个单元提供电源。
另外，系统还包括储存单元9，该储存单元9用于生产过程中用到的物料的系统内暂存。系统还包括数据收集、质量管理以及远端客户服务等单元，适应传统的制备中心生产模式，同时创造全新的分布式细胞制备生产模式，贴近终端用户提供直接服务，对不同的生产模式与商业模式有高度的适应性。
人员只需进行简单的生产物料上料与制成品下料操作，中间过程全部由系统自动化完成，对人员操作技能及相关培训的要求大大降低，提高了系统对操作使用人员的适应性。
系统以及耗材、配套生产工艺可由监管部门统一审核批准，方便用户在(多地域)拓展业务，提高产能。同时系统可提供生产过程中系统化的操作、质检报告，方便监管部门对细胞治疗终产品的高效监管。保持设备采购、设施建设与耗材采购等费用不高于传统手工方法的前提下，大大降低运营成本；使工业化规模细胞制备生产及分布式细胞生产服务的全新模式成为可能，满足行业刚需；排除制备生产过程中人为及环境因素带来的干扰，有效提高产品均一性，有效降低环境污染影响；并有效避免的人为数据操作错误，降低因人员流动带来的核心制备知识产权的泄露风险，大幅度降低重复人员培训带来的高额成本；实现全自动、全流程的数据收集与管理，加速研发过程中的数据收集分析与方案决策，有效改善监管机构对生产流程及终产品质量的审核管理；便于设备使用方客户在全球范围内业务的复制拓展，形成整个产业的规模效益。
上述的一种高适应性全自动细胞培养系统，通过对批量系统进行处理并接种，对接种的细胞进行培养，对培养的细胞进行离心转染和检测输出，利用自动控制运转单元5将细胞运转于隔离单元1、培养单元2、离心转染单元3以及集合单元4，实现全自动培养细胞，提高培养效率，且满足在批量生产环节中，对生产工艺调整升级具备高度适应性，且检测培养细胞的基础数据，严格把控细胞的合格率。
如图3所示，本实施例还提供了一种高适应性全自动细胞培养方法，该方法包括：
S1、对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种；
S2、对接种的细胞进行培养制备；
S3、对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获；
S4、对获取的细胞进行检测以及分类转出处理。
对于上述的S1步骤，对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种的步骤，包括以下具体步骤：
S11、获取批量细胞；
S12、对批量细胞采用密度梯度离心法进行分离；
S13、对分离后的细胞进行清洗；
S14、对清洗后的细胞进行取样计数；
S15、加入OKT3，调整密度，进行细胞接种。
更进一步地，在某些实施例中，上述的S2步骤，对接种的细胞进行培养制备的步骤，包括以下具体步骤：
S21、对接种的细胞进行取样计算数量以及存活率，拍照保存；
S22、根据数量进行分装；
S23、加入IL-2和培养基；
S24、对培养制备中的细胞进行测试。
另外，在某些实施例中，上述的S3步骤，对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获的步骤，包括以下具体步骤：
S31、往空包装袋中加入病毒培养若干个小时；
S32、把血液移入包装袋内，培养若干个小时；
S33、对包装袋内物质进行清洗，并转入新培养袋内。
另外，在某些实施例中，上述的S4步骤，对获取的细胞进行检测以及分类转出处理的步骤，包括以下具体步骤：
S41、获取新培养袋内的细胞；
S42、对细胞进行清洗；
S43、对清洗后的细胞进行取样计数；
S44、对计数后的细胞进行出厂测试；
S45、将满足出厂测试的细胞冷冻存储以及存储于取样管内。
在系统中集成通用的制备/质检设备，形成平台化解决方案，集成常见细胞生产所用分离分选、感染、液体操作、培养、收集、冻存封装等工艺于一体，搭建全自动化智能生产系统，并配套生产过程中的质量检测模块41，通用的并经过长期实际生产验证的核心工艺设备，满足干细胞、免疫细胞等不同工艺的高适应性需求，系统集成的智能流程编辑器与流程控制软件，可让客户对生产流程进行灵活的调整与修改。
将细胞在各个培养单元2内进行自动转运，全自动培养细胞，提高培养效率，且集成基于高自由度并经过GMP认证的机器人运转单元5，模拟人手进行核心工艺设备操作，具备人手操作在工艺研发过程中更新操作对快速工艺变化的高度适应性，同时满足在批量生产环节中，对生产工艺调整升级的高度适应性。
集成环境控制，各舱室独立密封形成A级动态层流空间，设备可安装运行在D级环境中，该系统可灵活安装在医院、诊所、生物服务公司、制药企业厂房中，对环境有高度的适应性。系统中同时集成灭菌消毒系统，适应不同生产工艺的灭菌消毒需求。
适应传统的制备中心生产模式，同时创造全新的分布式细胞制备生产模式，贴近终端用户提供直接服务，对不同的生产模式与商业模式有高度的适应性。
人员只需进行简单的生产物料上料与制成品下料操作，中间过程全部由系统自动化完成，对人员操作技能及相关培训的要求大大降低，提高了系统对操作使用人员的适应性。
系统以及耗材、配套生产工艺可由监管部门统一审核批准，方便用户在(多地域)拓展业务，提高产能。同时系统可提供生产过程中系统化的操作、质检报告，方便监管部门对细胞治疗终产品的高效监管。保持设备采购、设施建设与耗材采购等费用不高于传统手工方法的前提下，大大降低运营成本；使工业化规模细胞制备生产及分布式细胞生产服务的全新模式成为可能，满足行业刚需；排除制备生产过程中人为及环境因素带来的干扰，有效提高产品均一性，有效降低环境污染影响；并有效避免的人为数据操作错误，降低因人员流动带来的核心制备知识产权的泄露风险，大幅度降低重复人员培训带来的高额成本；实现全自动、全流程的数据收集与管理，加速研发过程中的数据收集分析与方案决策，有效改善监管机构对生产流程及终产品质量的审核管理；便于设备使用方客户在全球范围内业务的复制拓展，形成整个产业的规模效益。
上述的一种高适应性全自动细胞培养方法，通过对批量系统进行处理并接种，对接种的细胞进行培养，对培养的细胞进行离心转染和检测输出，利用自动控制运转单元5将细胞运转于隔离单元1、培养单元2、离心转染单元3以及集合单元4，实现全自动培养细胞，提高培养效率，且满足在批量生产环节中，对生产工艺调整升级具备高度适应性，且检测培养细胞的基础数据，严格把控细胞的合格率。
上述仅以实施例来进一步说明本发明的技术内容，以便于读者更容易理解，但不代表本发明的实施方式仅限于此，任何依本发明所做的技术延伸或再创造，均受本发明的保护。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (10)
1.一种高适应性全自动细胞培养系统，其特征在于，包括隔离单元、培养单元、离心转染单元以及集合单元；
其中，所述隔离单元，用于对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种；
所述培养单元，用于对接种的细胞进行培养制备；
所述离心转染单元，用于对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获；
所述集合单元，用于对获取的细胞进行检测以及分类转出处理。
2.根据权利要求1所述的一种高适应性全自动细胞培养系统，其特征在于，所述系统还包括用于将细胞运转于隔离单元、培养单元、离心转染单元以及集合单元的运转单元，所述运转单元包括六自由度GMP合规机器人、夹具以及防尘直线导轨，所述夹具与所述六自由度GMP合规机器人连接，所述六自由度GMP合规机器人设置于所述防尘直线导轨上。
3.根据权利要求1所述的一种高适应性全自动细胞培养系统，其特征在于，所述培养单元包括CO2培养箱以及培养袋存储模块。
4.根据权利要求1所述的一种高适应性全自动细胞培养系统，其特征在于，所述离心转染单元包括离心机。
5.根据权利要求1所述的一种高适应性全自动细胞培养系统，其特征在于，所述集合单元包括检测模块、出料模块以及废料存储模块；
所述检测模块，用于对获取的细胞进行基本质量数据的采集和检测；
所述出料模块，用于制成品的出料；
所述废料存储模块，用于存储已用耗材以及药剂。
6.根据权利要求1至5任一项所述的一种高适应性全自动细胞培养系统，其特征在于，所述系统还包括环境控制单元；
所述环境控制单元，用于控制隔离单元、培养单元、离心转染单元以及集合单元处于GMP的合规无菌环境。
7.一种高适应性全自动细胞培养方法，其特征在于，所述方法包括：
对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种；
对接种的细胞进行培养制备；
对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获；
对获取的细胞进行检测以及分类转出处理。
8.根据权利要求7所述的一种高适应性全自动细胞培养方法，其特征在于，对批量细胞进行分离和清洗处理以及接种的步骤，包括以下具体步骤：
获取批量细胞；
对批量细胞采用密度梯度离心法进行分离；
对分离后的细胞进行清洗；
对清洗后的细胞进行取样计数；
加入OKT3，调整密度，进行细胞接种。
9.根据权利要求7所述的一种高适应性全自动细胞培养方法，其特征在于，对接种的细胞进行培养制备的步骤，包括以下具体步骤：
对接种的细胞进行取样计算数量以及存活率，拍照保存；
根据数量进行分装；
加入IL-2和培养基；
对培养制备中的细胞进行测试。
10.根据权利要求7至9任一项所述的一种高适应性全自动细胞培养方法，其特征在于，对培养制备的细胞进行病毒离心转染以及细胞收获的步骤，包括以下具体步骤：
往空包装袋中加入病毒培养若干个小时；
把血液移入包装袋内，培养若干个小时；
对包装袋内物质进行清洗，并转入新培养袋内。
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