CN110642861A - 一种对不同肺癌细胞具有选择性的pet/ct示踪剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一种对不同肺癌细胞具有选择性的pet/ct示踪剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种对不同肺癌细胞具有选择性的PET/CT示踪剂及其制备方法和用途。本发明PET/CT示踪剂为式I所示化合物,或其盐,或其立体异构体:其中,R1、R2分别独立地选自H或C1‑C5的烷基;X独立选自11C、18F、19F、15O或13N。本发明制备的18F‑PET/CT示踪剂能选择性地被不同致癌驱动基因突变型肺癌细胞摄取,试验结果表明本发明18F‑PET/CT示踪剂有望高质量成像于NRas Q61K肿瘤模型,而且对不同致癌驱动基因突变型肺癌具有一定选择性,这与任何葡萄糖代谢增高的病变都可引起高浓度显像的非特异性的18F‑FDG不同,有望弥补单一使用18F‑FDG成像的不足。因此,本发明18F‑PET/CT示踪剂有望应用于PET/CT影像学方面,改变在肺癌上示踪剂缺乏的局面。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域,具体涉及一种对不同肺癌细胞具有选择性的PET/CT示踪剂及其制备方法和用途。
背景技术
PET/CT作为一种功能显像的先进诊疗设备,虽然其在肺癌中的应用日益得到推广,但是仍然有极大的局限性。这种局限性主要来源于功能影像的核心成分:PET/CT示踪剂。当前肺癌的PET/CT示踪剂主要为18F-FDG,由于18F-FDG缺乏除糖代谢之外其它分子层面的特异性,一方面存在假阳性与假阴性的缺陷,另一方面不能在功能影像层面反映肺癌的分子分型或其他特异分子靶标的信息,同时,18F-FDG对肺癌没有特异性选择,因此,成为肺癌精准诊治的重大技术瓶颈。
目前能用于肺癌诊断的示踪剂种类和效果均非常有限,因此亟需开发用于肺癌精准诊断的新型功能影像示踪剂和前体试剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种对不同肺癌细胞具有选择性的PET/CT示踪剂及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示化合物,或其盐,或其立体异构体:
其中,R1、R2分别独立地选自H或C1-C5的烷基;
X独立选自11C、18F、19F、15O或13N。
进一步地,所述化合物为如下化合物式II:
其中,R2选自H或C1-C5的烷基;
X独立选自11C、18F、19F、15O或13N。
进一步地,所述化合物为如下化合物式III:
其中,R2选自H或C1-C5的烷基。
进一步地,所述化合物为如下化合物18F-HX:
本发明还提供了一种制备前述化合物18F-HX,或其盐,或其立体异构体的方法,它包括如下步骤:
步骤a:叔丁基肼盐酸盐、三乙胺以及乙氧基亚甲基丙二腈以无水乙醇为溶剂合成化合物1;
步骤b:化合物1与甲酰胺反应得到化合物2;
步骤c:化合物2和溴,以水为溶剂发生溴代反应得化合物3;
步骤d:化合物3、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚以及碳酸钾以1,4-二氧乙烷和水的混合溶液为溶剂,在催化量的催化剂下反应,得化合物4;
步骤e:化合物4、四甘醇双(对甲苯盐酸盐)和无水碳酸钾在苯溶液中反应,得化合物5;
步骤f:化合物5溶于DMF后,置于PET单次模块中,打靶,除水,亲核取代反应后,纯化,洗脱,即得18F-HX。
进一步地,
步骤a中,所述叔丁基肼盐酸盐、三乙胺以及乙氧基亚甲基丙二腈的摩尔比为1:1:1;所述三乙胺与无水乙醇的体积比为9.7:460;
和/或,步骤b中,所述化合物1和甲酰胺的质量体积比为1.1:15(w/v);
和/或,步骤c中,所述化合物2与溴的摩尔比为1:2;所述溴与水的体积比为0.52:25;
和/或,步骤d中,所述化合物3、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚和碳酸钾摩尔比为0.56:3:3;所述化合物3与1,4-二氧乙烷和水的混合溶液质量体积比为0.05:10(w/v);所述1,4-二氧乙烷和水的混合溶液中,1,4-二氧乙烷和水的体积比为5:1;
和/或,步骤e中,化合物4、四甘醇双(对甲苯盐酸盐)和无水碳酸钾的摩尔比为1:1:2;所述化合物4与苯溶液的质量体积比为0.1:50(w/v)。
进一步地,
步骤a中,所述合成条件为加热回流3h;
和/或,步骤b中,所述反应条件为加热回流6h;
和/或,步骤c中,所述溴代反应条件为室温下搅拌1h,然后在100℃加热2h;
和/或,步骤d中,所述反应条件为在油浴90℃中加热2h;
和/或,步骤d中,所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯;
和/或,步骤e中,所述反应条件为回流加热4h;
和/或,步骤f中,所述PET单次模块中,乙醇活化C18柱,碳酸氢钠活化QMA柱;
和/或,步骤f中,所述打靶时间为30~60min;
和/或,步骤f中,所述除水剂为无水乙腈;
和/或,步骤f中,所述亲核取代反应温度为125℃,时间为12min;
和/或,步骤f中,所述纯化使用C18柱分离纯化;
和/或,步骤f中,所述洗脱使用无水乙醇。
进一步地,
步骤a中,将得到化合物1提纯,具体方法为:反应液用体积比2:1的乙酸乙酯和水混合溶液萃取,无水硫酸镁干燥有机层,再将有机层蒸发得固体,将固体用含10%乙酸乙酯的环己烷溶液洗涤,抽滤,即可;
和/或,步骤b中,将得到化合物2提纯,具体方法为:反应液用乙酸乙酯萃取3次,无水硫酸镁干燥有机层,过滤后减压蒸发溶剂,得固体,即可;
和/或,步骤c中,将得到化合物3提纯,具体方法为:反应液用乙酸乙酯萃取3次,再用5%硫酸氢钠和5%氯化钠溶液依次洗涤,无水硫酸镁干燥有机层,过滤浓缩,减压蒸发溶剂,得固体,即可;
和/或,步骤d中,将得到化合物4提纯,具体方法为:反应液用体积比2:1的乙酸乙酯和水的萃取,无水硫酸镁干燥有机层,减压蒸发得固体,即可;
和/或,步骤e中,将得到化合物5提纯,具体方法为:反应液用1N HCl的中和后,用二氯甲烷萃取,再将有机层溶液减压干燥,色谱分离,即可。
本发明还提供了前述的化合物在制备示踪剂中的应用;优选地,所述示踪剂为PET/CT示踪剂。
进一步地,所述PET/CT示踪剂为在肿瘤诊断中应用的示踪剂;优选地,所述肿瘤为肺癌。
本发明还提供了一种示踪剂,它是以前述的化合物,或其盐,或其立体异构体为活性成分,加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的。
本发明中,w/v为质量体积比,单位为g/mL。
本发明成功制备得到了一种18F-PET/CT示踪剂。本发明制备的18F-PET/CT示踪剂能选择性地被不同致癌驱动基因突变型肺癌细胞摄取,其中H1299(NRas Q61K)肿瘤模型在本发明制备的18F-PET/CT示踪剂PET中显像灵敏度与18F-FDG相似,最为清晰。H460(KRasQ61H)次之,而HCC827(EGFR A746-750 del),PC-9(EGFR A746-750 del),H1975(EGFRL858R/T790M)肿瘤模型对本发明制备的18F-PET/CT示踪剂无明显摄取。这说明本发明18F-PET/CT示踪剂有望高质量成像于NRas Q61K肿瘤模型,而且对不同致癌驱动基因突变型肺癌具有一定选择性,这与任何葡萄糖代谢增高的病变都可引起高浓度显像的非特异性的18F-FDG不同,有望弥补单一使用18F-FDG成像的不足。因此,本发明18F-PET/CT示踪剂有望应用于PET/CT影像学方面,改变在肺癌上示踪剂缺乏的局面。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为非放射性标准品的HPLC图谱;A:在放射性检测器下无信号,B:在紫外检测器下有信号。
图2为本发明PET/CT示踪剂18F-HX的HPLC图谱;A:在放射性检测器下有信号,B:在紫外检测器下无信号。
图3非放射性标准品与本发明PET/CT示踪剂18F-HX混合进样后的HPLC图谱;A:在放射性检测器下有信号,B:在紫外检测器下有信号。
图4为本发明PET/CT示踪剂18F-HX与PET/CT示踪剂18F-FDG对H1299肺癌细胞的成像效果对比。
图5为本发明PET/CT示踪剂18F-HX对不同NSCLC细胞系的成像效果对比。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
实施例1、本发明PET/CT示踪剂18F-HX的制备
1、5-氨基-1-叔丁基-1氢-吡唑-4-氰基的制备
在叔丁基肼盐酸盐(8.67g,69.6mmol)中加入三乙胺(9.7mL,69.6mmol)后,加入无水乙醇(460mL)在室温下搅拌溶解后,分批少量加入乙氧基亚甲基丙二腈(8.5g,69.6mmol),将溶液加热回流3个小时,然后真空旋转蒸发溶剂,得到橙色粗产物。再用乙酸乙酯(0.5L)和水(0.25L)混合溶液萃取,加入无水硫酸镁干燥后,将有机层蒸发溶剂得到橙黄色固体。继续将所得固体用含10%乙酸乙酯的环己烷溶液洗涤抽虑得到晶状固体5-氨基-1-叔丁基1氢-吡唑-4-氰基9.54g(产率为83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(s,1H),6.29(br s,2H),1.51(s,9H)。HRMS(ESI-TOF):for C8H12N4[M+H]:calcd 164.1062;found164.1080.
2、1-叔丁基-1氢-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基的制备
在5-氨基-1-叔丁基1氢-吡唑-4-氰基(1.1g,6.75mmol)中加入甲酰胺(15mL),加热回流6个小时得反应液,将反应液用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取,得到的有机层用无水硫酸镁干燥,过滤后减压蒸发溶剂得到褐色固体(0.97g,5.1mmol)(产率为76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.51(s,2H),1.63(s,9H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.12,154.66,152.69,130.00,101.39,59.19,28.75.HRMS(ESI-TOF):for C9H14N5[M+H]:calcd 192.1250;found 192.1250.
3、3-溴-1-叔丁基-1氢-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基的制备
在1-叔丁基-1氢-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基(0.97g,5.1mmol)中加入25mL水后,再加入溴(0.52mL,10.2mmol),室温下搅拌1h,然后在100℃加热2h得反应液,将反应液用乙酸乙酯萃取(3x 25mL),再用5%硫酸氢钠溶液(25mL)和5%氯化钠溶液(25mL)分别洗涤,然后有机层用无水硫酸镁干燥,过滤浓缩,通过减压蒸发溶剂得到桃红色固体1.2g(产率为84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),6.42(s,2H),1.68(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.47,155.59,153.48,115.25,100.43,60.57,28.58.HRMS(ESI-TOF):for C9H13BrN5[M+H]:calcd 270.0355;found270.0388.
4、4-(4-氨基-1-叔丁基-1氢-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-)苯酚的制备
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(660mg,3.0mmol)加入到3-溴-1-叔丁基-1氢-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基(150mg,0.56mmol)的1,4-二氧乙烷/水(体积比5:1,即25mL:5mL)溶液中后,继续加入碳酸钾(41.4mg,3.0mmol)和pdcl2dppf([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)(4mg,0.05mmol)。然后在油浴90℃中加热2小时得反应液。在反应液中加入水(0.25L)和乙酸乙酯(0.5L)混合溶液萃取,有机层用无水硫酸镁干燥,并减压蒸发得到白色固体100mg(产率为75%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.28(s,1H),7.54–7.49(m,2H),7.04–6.96(m,2H),1.80(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.19,157.77,154.47,153.66,141.82,129.62,123.90,115.81,115.60,98.55,59.38,28.74.HRMS(ESI-TOF):for C15H18N5O[M+H]:calcd 284.1512;found284.1513.
5、2-(2-(2-(2-(4-(4-氨基-1-叔丁基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸的制备
四甘醇双(对甲苯盐酸盐)(164mg,3.46mmol),4-(4-氨基-1-叔丁基-1氢-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-)苯酚(100mg,3.46mmol),和无水碳酸钾(96mg,6.92mol)于50mL苯溶液中回流加热4h得反应液,反应液用1N HCl的中和后,用二氯甲烷萃取。然后将有机层溶液减压干燥,得到固体后进行柱色谱分离得到棕黄色糖浆状产物160mg(产率为76%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.81–7.76(m,2H),7.60–7.53(m,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.13–7.07(m,2H),5.76(s,1H),4.18–4.13(m,2H),4.13–4.08(m,2H),3.80–3.75(m,2H),3.58(ddd,J=10.7,5.4,3.4Hz,4H),3.52(dd,J=5.8,3.6Hz,2H),3.49–3.43(m,4H),2.40(s,3H),1.74(s,9H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ159.15,158.69,155.01,154.22,145.33,141.92,132.84,130.57,130.09,128.07,126.09,115.47,99.07,70.44,70.37,70.27,70.17,70.13,69.35,68.34,67.72,59.97,55.37,29.22,21.54.HRMS(ESI-TOF):for C30H40N5O7S[M+H]:calcd 614.2649;found 614.2469.
6、示踪剂18F-HX的制备
1)化合物5称取1mg,溶于0.8mL DMF;
2)PET单次模块准备:
a.取0.5M碳酸氢钠10mL冲洗QMA柱,再用10mL高纯水冲洗,活化QMA柱;
b.取5mL乙醇冲洗C-18柱,再用10mL高纯水冲洗,对C-18柱进行纯化;
c.设置如下程序:
B1:K22乙腈淋洗液1.5mL淋洗QMA柱,洗脱QMA柱子上的18F+到反应管;
B2:在反应管中加入无水乙腈2mL,进行除水;
B3:反应管冷却后加入0.8mL化合物5,在125℃下进行亲核反应,反应时间为12min;
B4:加水将产物转移至C-18柱分离纯化,继续用水清洗,除去QMA柱上残留的18F+离子以及乙腈等杂质;
B5:用5mL无水乙醇洗脱18F-HX。
3)制备及分析:
A.打靶30-60min,18F离子约600mCi转入合成模块;
B.按照2)中设置的程序B1~B5进行18F-HX的合成;
C产物分离后,C-18柱监测到约300-360mCi残留,为未标记的18F离子;
D.终产物放射性活度检测约10mCi,体积约5mL;
E.85%乙腈流动相,HPLC检测,分析F离子峰与产物峰的占比。
将薄层板下沿浸泡于流动相,点板后,经过放射性检测器检测,可得到含放射性标记的核素探针的峰位置及峰度。根据实验结果,游离F离子Rf=0.263,18F-HX的Rf=0.593,产物峰度约为88.93%。在整个过程中18F的标记率约为15.9%,经过HPLC对标记的化合物进行纯化与鉴定后,得到放化纯度大于95%的18F-HX化合物(本发明18F-HX化合物与非放射性标准品的HPLC图谱分别见图1~3,说明本发明18F-HX化合物合成成功)。
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
本发明的试验例中的荷瘤小鼠是接种了肺腺癌上皮细胞A549而肿瘤模型制造成功的小鼠。
试验例1、本发明示踪剂18F-HX的人肺癌荷瘤小鼠成像效果研究
1、实验材料与仪器:
材料:链霉素、青霉素、胎牛血清、1640培养基,胰蛋白酶(ThermoFisher公司);
仪器:细胞培养箱(ThermoFisher公司),PET/CT(Siemens Biograph16HR)。
2、试验动物
BALB/c-nu/nu裸鼠,雄性(SPF级4周龄)。
3、实验方法
非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系(分别是H1299细胞、HCC827细胞、PC-9细胞、H460细胞和H1975细胞)分别培养于10cm培养瓶中,呈贴壁生长,待细胞生长汇合度接近80%左右,胰蛋白酶消化后,800rpm离心3min收集细胞,弃上清,PBS重悬,并对细胞进行计数,再次离心收集细胞于PBS中。每只裸鼠皮下接种3×106个细胞/100μL。自接种之日起,每两天观察肿瘤生长情况,用游标卡尺测量并记录皮下移植瘤最大直径。当皮下移植瘤长至最大直径为1cm以上时进行PET-CT成像。成像前,动物提前禁食6h以上,可喝水;将裸鼠放入充满异氟烷的箱子里麻醉,待裸鼠失去意识后,固定在检测台上,垫好垫料,取本发明示踪剂18F-HX或18F-FDG,每只裸鼠注射3.7MBq,总体积不超过100μL。将裸鼠以俯卧位固定在小动物PET/CT仪上,分别在注射后1h进行PET和CT两种断层扫描连续拍摄,采集图像。
4、实验结果
如图4所示,与18F-FDG相比,本发明示踪剂18F-HX能特异性地被H1299肺癌细胞有效摄取,灵敏度与18F-FDG类似;如图5所示,本发明示踪剂18F-HX能被5种肺癌细胞不同程度的摄取,其中H1299荷瘤小鼠对本发明示踪剂18F-HX摄取最为明显,H460其次,而HCC827,PC-9和H1975细胞摄取不明显。说明本发明示踪剂18F-HX可作为选择性检测不同肺癌细胞类型的PET/CT示踪剂。
综上,本发明成功制备得到了一种18F-PET/CT示踪剂。本发明制备的18F-PET/CT示踪剂能选择性地被不同致癌驱动基因突变型肺癌细胞摄取,其中H1299(NRas Q61K)肿瘤模型在本发明制备的18F-PET/CT示踪剂PET中显像灵敏度与18F-FDG相似,最为清晰。H460(KRas Q61H)次之,而HCC827(EGFR A746-750 del),PC-9(EGFR A746-750 del),H1975(EGFR L858R/T790M)肿瘤模型对本发明制备的18F-PET/CT示踪剂无明显摄取。这说明本发明18F-PET/CT示踪剂有望高质量成像于NRas Q61K肿瘤模型,而且对不同致癌驱动基因突变型肺癌具有一定选择性,这与任何葡萄糖代谢增高的病变都可引起高浓度显像的非特异性的18F-FDG不同,有望弥补单一使用18F-FDG成像的不足。因此,本发明18F-PET/CT示踪剂有望应用于PET/CT影像学方面,改变在肺癌上示踪剂缺乏的局面。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的化合物,或其盐,或其立体异构体,其特征在于:所述化合物为如下化合物式II:
其中,R2选自H或C1-C5的烷基;
X独立选自11C、18F、19F、15O或13N。
3.根据权利要求2所述的化合物,或其盐,或其立体异构体,其特征在于:所述化合物为如下化合物式III:
其中,R2选自H或C1-C5的烷基。
5.一种制备权利要求4所述化合物18F-HX,或其盐,或其立体异构体的方法,其特征在于:它包括如下步骤:
步骤a:叔丁基肼盐酸盐、三乙胺以及乙氧基亚甲基丙二腈以无水乙醇为溶剂合成化合物1;
步骤b:化合物1与甲酰胺反应得到化合物2;
步骤c:化合物2和溴,以水为溶剂发生溴代反应得化合物3;
步骤d:化合物3、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚以及碳酸钾以1,4-二氧乙烷和水的混合溶液为溶剂,在催化量的催化剂下反应,得化合物4;
步骤e:化合物4、四甘醇双(对甲苯盐酸盐)和无水碳酸钾在苯溶液中反应,得化合物5;
步骤f:化合物5溶于DMF后,置于PET单次模块中,打靶,除水,亲核取代反应后,纯化,洗脱,即得18F-HX。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:
步骤a中,所述叔丁基肼盐酸盐、三乙胺以及乙氧基亚甲基丙二腈的摩尔比为1:1:1;所述三乙胺与无水乙醇的体积比为9.7:460;
和/或,步骤b中,所述化合物1和甲酰胺的质量体积比为1.1:15(w/v);
和/或,步骤c中,所述化合物2与溴的摩尔比为1:2;所述溴与水的体积比为0.52:25;
和/或,步骤d中,所述化合物3、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚和碳酸钾摩尔比为0.56:3:3;所述化合物3与1,4-二氧乙烷和水的混合溶液质量体积比为0.05:10(w/v);所述1,4-二氧乙烷和水的混合溶液中,1,4-二氧乙烷和水的体积比为5:1;
和/或,步骤e中,化合物4、四甘醇双(对甲苯盐酸盐)和无水碳酸钾的摩尔比为1:1:2;所述化合物4与苯溶液的质量体积比为0.1:50(w/v)。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:
步骤a中,所述合成条件为加热回流3h;
和/或,步骤b中,所述反应条件为加热回流6h;
和/或,步骤c中,所述溴代反应条件为室温下搅拌1h,然后在100℃加热2h;
和/或,步骤d中,所述反应条件为在油浴90℃中加热2h;
和/或,步骤d中,所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯;
和/或,步骤e中,所述反应条件为回流加热4h;
和/或,步骤f中,所述PET单次模块中,乙醇活化C18柱,碳酸氢钠活化QMA柱;
和/或,步骤f中,所述打靶时间为30~60min;
和/或,步骤f中,所述除水剂为无水乙腈;
和/或,步骤f中,所述亲核取代反应温度为125℃,时间为12min;
和/或,步骤f中,所述纯化使用C18柱分离纯化;
和/或,步骤f中,所述洗脱使用无水乙醇。
8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:
步骤a中,将得到化合物1提纯,具体方法为:反应液用体积比2:1的乙酸乙酯和水混合溶液萃取,无水硫酸镁干燥有机层,再将有机层蒸发得固体,将固体用含10%乙酸乙酯的环己烷溶液洗涤,抽滤,即可;
和/或,步骤b中,将得到化合物2提纯,具体方法为:反应液用乙酸乙酯萃取3次,无水硫酸镁干燥有机层,过滤后减压蒸发溶剂,得固体,即可;
和/或,步骤c中,将得到化合物3提纯,具体方法为:反应液用乙酸乙酯萃取3次,再用5%硫酸氢钠和5%氯化钠溶液依次洗涤,无水硫酸镁干燥有机层,过滤浓缩,减压蒸发溶剂,得固体,即可;
和/或,步骤d中,将得到化合物4提纯,具体方法为:反应液用体积比2:1的乙酸乙酯和水的萃取,无水硫酸镁干燥有机层,减压蒸发得固体,即可;
和/或,步骤e中,将得到化合物5提纯,具体方法为:反应液用1N HCl的中和后,用二氯甲烷萃取,再将有机层溶液减压干燥,色谱分离,即可。
9.权利要求1~4任一项所述的化合物在制备示踪剂中的应用;优选地,所述示踪剂为PET/CT示踪剂。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于:所述PET/CT示踪剂为在肿瘤诊断中应用的示踪剂;优选地,所述肿瘤为肺癌。
11.一种示踪剂,它是以权利要求1~4任一项所述的化合物,或其盐,或其立体异构体为活性成分,加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的。
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