CN110639052A - 一种促进创面愈合的复合凝胶体系及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于皮肤创面修复技术领域，具体涉及一种促进皮肤创面愈合的复合凝胶体系、制备方法及应用，所述复合凝胶体系由凝胶材料负载肿瘤外泌体tEVs和/或亚硝基硫醇谷胱甘肽GSNO组成。本发明提供的复合凝胶体系以凝胶材料GG‑cl‑Im‑Ba为药物载体，共载NO供体亚硝基硫醇谷胱甘肽GSNO和/或肿瘤外泌体tEVs，形成的复合凝胶体系不但能够提高GSNO的稳定性，而且具有创面部位微环境响应的载体崩解和治疗药物释放特征，该复合凝胶体系通过GSNO和tEVs的协同作用，还具有促进创面愈合的作用，尤其对于高糖难治性创面的愈合。

Description

一种促进创面愈合的复合凝胶体系及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于凝胶材料技术领域，具体涉及一种促进创面愈合的复合凝胶体系、制备方法及应用。
背景技术
创伤是正常皮肤或组织在外界致伤因子的作用下所导致的损害，常见的创伤有手术切开、擦伤、烧伤、供皮区、褥疮、下肢血管性溃疡、糖尿病溃疡以及其他难愈合性创面等，对机体的功能产生重大的影响，和正常的伤口愈合的不同的是，难治性糖尿病足溃疡的伤口经历更长的炎症期，其中病理微环境表现为ROS的增加，ROS在过量的浓度下，阻止炎症向增殖阶段的转变，不利于成纤维细胞的增殖和迁移，从而阻碍新的健康组织的形成。
目前临床可用的促进创面愈合药物非常有限，主要是生长因子类药物及生长激素类药物。但是生长激素类药物副作用较大，有一定的局限性。而糖尿病足溃疡是一种复杂疾病，其创面的愈合还需要血管再生，成纤维细胞的增殖、迁移。NO气体对多种细菌有理想的抑制效果，特别是在对抗细菌耐药性方面显示出良好的应用前景，并且具有抑制炎症的作用，已有研究表明NO通过调控炎症及诱导血管生成在伤口愈合中具有重要作用。但是在实际应用中，直接以NO进行治疗存在局限性。因此，不仅需要开发能够产生NO的物质作为NO供体，而且迫切需要发展能够稳定供给和释放NO的递释系统。其中作为内源性NO供体的亚硝基硫醇谷胱甘肽(GSNO)半衰期短，化学性质较不稳定。为了提高GSNO在创面愈合中的稳定性，专利CN109276577A(一种一氧化氮纳米复合水凝胶及其制备方法和应用)公开了一种一氧化氮纳米复合水凝胶，以海藻酸钠为凝胶基质，NO供体GSNO为主药，使用丙烯酸树脂Eudragit RS PO作为载药材料来包封GSNO，达到对NO供体GSNO稳定保护的作用，但是，该体系在创面的自动崩解性能较差。
本发明意外的发现，以瓜尔豆胶和Im-Ba(由对二苯胺和甲酰基苯硼酸反应合成)制备的水凝胶，负载GSNO制备的复合凝胶体系GSNO/GG-cl-Im-Ba能够促进创面愈合；并且以瓜尔豆胶和Im-Ba制备的水凝胶，共同负载三阴性乳腺癌4T1肿瘤细胞来源的外泌体tEVs和GSNO制备的复合凝胶体系GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba能够缩短创面愈合的时间，显著提高创面愈合率，具有长效促进难治性创面愈合的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复合凝胶体系，所述复合凝胶体系由瓜尔豆胶、Im-Ba和亚硝基硫醇谷胱甘肽(GSNO)交联组成，所述Im-Ba结构式如下式(Ⅰ)所述：
Figure BDA0002222896680000021
式(Ⅰ)。
优选地，所述复合凝胶体系还包括三阴性乳腺癌4T1肿瘤细胞来源的外泌体(tEVs)。
本发明的另一目的在于提供一种复合凝胶体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配置Im-Ba溶液：称取Im-Ba样品，配置成Im-Ba溶液，调节pH至8-9；
(2)tEVs混悬液的制备：取tEVs，并溶解于PBS缓冲溶液中，配置成tEVs混悬液；
(3)瓜尔豆胶/GSNO溶液的配置：在充入氮气的容器中，加入质量比为40:1的瓜尔豆胶粉末和GSNO，配置成瓜尔豆胶/GSNO溶液；
(4)复合凝胶体系的制备：将步骤(2)所述的tEVs悬液加入盛有步骤(3)所述的瓜尔豆胶/GSNO溶液的容器中，再加入步骤(1)所得的Im-Ba溶液，混合均匀，即得复合凝胶体系。
优选地，所述步骤(1)中的Im-Ba浓度为0.5％-3％m/v，所述步骤(2)中tEVs混悬液的浓度为1.2×109-1.2×1011个/mL，所述步骤(4)所得复合凝胶体系中瓜尔豆胶终浓度为1％-5％m/v。
优选地，所述步骤(1)中的Im-Ba浓度为1％m/v，所述步骤(2)中tEVs混悬液的浓度为1.19×1010个/ml，所述步骤(4)所得复合凝胶体系中瓜尔豆胶终浓度为3％m/v。
优选地，所述步骤(4)中按体积比加入tEVs混悬液5-50份，瓜尔豆胶/GSNO溶液10-50份，Im-Ba溶液5-40份。
优选地，所述步骤(4)中按体积比加入tEVs混悬液20份，瓜尔豆胶/GSNO溶液30份，Im-Ba溶液10份。
本发明的另一目的在于提供一种复合凝胶体系在制备可注射纳米复合水凝胶体系中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种复合凝胶体系在制备促进创口愈合凝胶和/或敷料中的应用。
优选地，所述创面为高糖创面。
本发明的有益效果是：①本发明提供的复合凝胶体系具有良好的生物相容性，不会引起炎症反应，安全性较高；②本发明提供的复合凝胶体系能够缩短创面的愈合时间，提高创面愈合率，具有促进创面愈合的作用，尤其对于高糖难治性创面治疗效果良好。
附图说明
图1生物相容性实验结果
图2高糖小鼠创面愈合实验结果
具体实施方式
本发明所述的复合凝胶体系是通过瓜尔豆胶与Im-Ba通过链式聚合交联，并负载GSNO和/或tEVs获得。下面通过具体实施例对本发明进行详细的阐述，但本发明的保护范围并不限于以下实施例，任何本领域的技术人员在本发明的基础上，结合本领域公知常识所能想到的技术方案，都属于本发明的保护范围。
实施例1复合凝胶GSNO/GG-cl-Im-Ba的制备
配置Im-Ba溶液：称取Im-Ba干燥样品，配置浓度为1％m/v的Im-Ba溶液，并用1MNaOH溶液调节至pH 8-9；
瓜尔豆胶/GSNO溶液的配置：圆底烧瓶中加入850μL去离子水，抽真空，充入氮气，氮气保护下，加入36mg瓜尔豆胶粉末和0.9mg GSNO，500g磁力搅拌直至完全溶解，得瓜尔豆胶/GSNO溶液；
取瓜尔豆胶/GSNO溶液300μL，加入Im-Ba溶液150μL，在氮气保护下，磁力搅拌30s，即得到载GSNO的ROS敏感的复合凝胶GSNO/GG-cl-Im-Ba。
实施例2复合凝胶GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba的制备
配置Im-Ba溶液：称取Im-Ba干燥样品，配置成浓度为1％m/v的Im-Ba溶液，并用1MNaOH溶液调节pH至8-9；
tEVs混悬液的制备：采用超速离心法从80ml 4T1细胞培养上清中提取外泌体tEVs，并溶解于200μL PBS缓冲溶液中，配置成tEVs浓度为1.19×1010个/ml的tEVs混悬液，4℃保存备用；
瓜尔豆胶/GSNO溶液的配置：圆底烧瓶中加入850μL去离子水，抽真空，充入氮气，氮气保护下，加入36mg瓜尔豆胶粉末和0.9mg GSNO，500g磁力搅拌直至完全溶解，得瓜尔豆胶/GSNO溶液；
取瓜尔豆胶/GSNO溶液300μL加入步tEVs混悬液200μL，在氮气保护下，磁力搅拌混匀，得混合液；再加入Im-Ba溶液150μL，在氮气保护下，磁力搅拌30s，即得共载GSNO和tEVs的ROS的复合凝胶GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba。
实施例3新型复合凝胶GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba材料生物组织相容性评价
取4周龄雄性C57BL/6(C57)小鼠分为三组平行对照，每组3只，分别在每组小鼠腿部皮下注射0.5ml复合凝胶GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba，4天后取腿部皮下注射周围的组织切片，采用苏木精-伊红(HE)染色法评价GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba水凝胶在体内的生物相容性。
HE染色结果表明，在小鼠注射复合凝胶GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba部位的腿部肌肉并没有出现炎症细胞，说明复合凝胶GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba的免疫原性较低，安全性高。
实施例4高糖小鼠创面愈合实验
4.1凝胶的制备
由实施例1制备获得GSNO/GG-cl-Im-Ba；
由实施例2制备获得GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba；
GG-cl-Im-Ba的制备方法为：称取Im-Ba干燥样品，配置成浓度为1％m/v的Im-Ba溶液，并用1M NaOH溶液调节pH至8-9；称量0.1g瓜尔豆胶粉末，溶于10mL 60℃的去离子水中，60℃，500g磁力搅拌，直至瓜尔豆胶完全溶解，得到透明的瓜儿豆胶溶液；待瓜尔豆胶溶液冷却后，取300μL，并加入50μL Im-Ba溶液，500g磁力搅拌，即得GG-cl-Im-Ba；
tEVs/GG-cl-Im-Ba的制备方法为：称取Im-Ba干燥样品，配置成浓度为1％m/v的Im-Ba溶液，并用1M NaOH溶液调节PH至8-9；取tEVs，并溶解于200μL PBS缓冲溶液中，配置成tEVs浓度为1.19×1010个/ml的tEVs混悬液；称取瓜尔豆胶粉末36mg，溶于850μL去离子水中，500g磁力搅拌，直至瓜尔豆胶完全溶解，配置成瓜尔豆胶溶液，冷却至室温；取上述配置好的瓜尔豆胶溶液300μL，加入tEVs悬液200μL，磁力搅拌混匀，得混合液；再加入Im-Ba溶液150μL，500g磁力搅拌30s，即得tEVs/GG-cl-Im-Ba。
4.2实验过程
4周龄雄性C57BL/6(C57)小鼠30只，购买于北京维通利华实验动物技术有限公司。将小鼠随机平均分为空白对照组，水凝胶(GG-cl-Im-Ba)组和复合凝胶组1(tEVs/GG-cl-Im-Ba)，复合凝凝胶组2(GSNO/GG-cl-Im-Ba)和复合凝胶组3(GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba)；所有动物治疗和外科手术均按照中国新乡医学院伦理委员会的要求开展，小鼠自由饮水和进食。
链脲佐菌素(STZ)诱导高血糖动物模型的制备：C57小鼠腹腔注射用枸橼酸盐缓冲液(0.1M，pH 4.2)中溶解的STZ，剂量为55mg/kg。诱导1周建立高血糖动物模型；高血糖动物模型建立成功标准：用血糖仪监测血糖水平，随机血糖≥18mmol/L，即为模型构建成功。
创面模型构建：用5％三溴乙醇麻醉小鼠，在小鼠背部建立1cm2的皮肤创面，创面深至筋膜组织。
创面愈合实验：创面模型构建完成后，单独饲养小鼠。对照组小鼠创面用0.2ml pH7.4的PBS溶液处理后包扎，水凝胶组小鼠创面用含0.2ml GG-cl-Im-Ba水凝胶的敷料处理后包扎；复合凝胶组1小鼠创面用含0.2ml复合凝胶tEVs/GG-cl-Im-Ba的敷料处理后包扎；复合凝胶组2小鼠创面用含0.2ml复合凝胶GSNO/GG-cl-Im-Ba的敷料处理后包扎；复合凝胶组3小鼠创面用含0.2ml复合凝胶GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba的敷料处理后包扎；所有小鼠每两天处理包扎一次，保证每次处理包扎时PBS溶液或水凝胶与创面的接触时间至少为6h，在创面处理前和处理包扎过程中用数码相机测量并记录创面大小，直至伤口完全愈合。
4.3实验结果
实验结果：如图2所示，处理至第7天时，复合凝胶组1(tEVs/GG-cl-Im-Ba)，复合凝胶组2(GSNO/GG-cl-Im-Ba)，复合凝胶组3(GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba)小鼠的创面愈合率高于50％，与对照组和水凝胶组相比，具有显著性差异；处理至第14天时，复合凝胶组3(GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba)小鼠的创面愈合率基本达到100％，处理至第21天时，复合凝胶组1(tEVs/GG-cl-Im-Ba)和复合凝胶组2(GSNO/GG-cl-Im-Ba)小鼠的创面愈合率基本达到100％。实验结果证明，包含肿瘤外泌体tEVs和/或GSNO的复合凝胶GSNO/GG-cl-Im-Ba和GSNO/tEVs/GG-cl-Im-Ba均能够显著缩短高糖小鼠创面愈合的时间，具有促进创面愈合的作用。

Claims (10)

1.一种复合凝胶体系，其特征在于，所述复合凝胶体系由瓜尔豆胶、Im-Ba和亚硝基硫醇谷胱甘肽(GSNO)交联组成，所述Im-Ba结构式如下式(Ⅰ)所述，
2.如权利要求1所述的复合凝胶体系，其特征在于，还包括三阴性乳腺癌4T1肿瘤细胞来源的外泌体(tEVs)。
3.一种如权利要求2所述的复合凝胶体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配置Im-Ba溶液：称取Im-Ba样品，配置成Im-Ba溶液，并调节pH至8-9；
(2)tEVs混悬液的制备：取tEVs，并溶解于PBS缓冲溶液中，配置成tEVs混悬液；
(3)瓜尔豆胶/GSNO溶液的配置：在充入氮气的容器中，加入质量比为40:1的瓜尔豆胶粉末和GSNO，配置成瓜尔豆胶/GSNO溶液；
(4)复合凝胶体系的制备：将步骤(2)所述的tEVs悬液加入盛有步骤(3)所述的瓜尔豆胶/GSNO溶液的容器中，再加入步骤(1)所得的Im-Ba溶液，混合均匀，即得复合凝胶体系。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的Im-Ba浓度为0.5％-3％m/v，所述步骤(2)中tEVs混悬液的浓度为1.2×109-1.2×1011个/mL，所述步骤(4)所得复合凝胶体系中瓜尔豆胶终浓度为1％-5％m/v。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的Im-Ba浓度为1％m/v，所述步骤(2)中tEVs混悬液的浓度为1.19×1010个/ml，所述步骤(4)所得复合凝胶体系中瓜尔豆胶终浓度为3％m/v。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中按体积比加入tEVs混悬液5-50份，瓜尔豆胶/GSNO溶液10-50份，Im-Ba溶液5-40份。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中按体积比加入tEVs混悬液20份，瓜尔豆胶/GSNO溶液30份，Im-Ba溶液10份。
8.如权利要求1或2所述的复合凝胶体系在制备促进创面愈合可注射纳米复合水凝胶体系中的应用。
9.如权利要求1或2所述的复合凝胶体系在制备促进创面愈合凝胶和/或敷料中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述创面为高糖创面。
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