CN110627778A - 一类含有1,2,4-噁二唑环的化合物、其制备方法及其在免疫抑制药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成和药物化学药物领域，涉及一类结构通式如(I)所示的含1,2,4‑噁二唑环的化合物的制备方法及其在制备免疫抑制剂中的应用。更具体而言是一类海洋天然产物Phidianidine B的结构改造类似物，其合成方法以及在制备用于治疗和/或预防活化免疫系统有关的疾病或病症的药物中的应用。

Description

一类含有1,2,4-噁二唑环的化合物、其制备方法及其在免疫 抑制药物中的应用
技术领域
本发明属于有机合成和药物化学领域，涉及一类结构如通式(I)所示的含1,2,4-噁二唑环的化合物，其制备方法及在研发免疫抑制剂中的应用。
背景技术
免疫药物是20世纪70年代后发展起来的一类新的治疗药物。免疫治疗是通过调节机体免疫功能，针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。根据对免疫功能的影响，分为免疫增强和免疫抑制治疗。
免疫抑制剂是一种具有免疫抑制作用的药物，其作用机理是通过抑制与机体免疫调节相关的细胞(T细胞和B细胞等免疫细胞)的增殖和功能，达到降低机体异常的免疫反应目的，从而治疗自身免疫疾病(类风湿关节炎、多发性硬化症和皮肤真菌病等)、抗肿瘤、抗器官移植排斥以及抗炎等疾病。
常用的免疫抑制剂主要分为以下几类：
(1)激素类，如糖皮质激素，其作用机制主要是通过抑制T淋巴细胞的增殖反应和同种混合淋巴细胞反应，抑制Tc细胞活化及移植物抗宿主反应，对抗体生成也有一定抑制作用。巨噬细胞对糖皮质激素最为敏感，能减弱其杀菌能力及白介素-1(IL-1)等细胞因子的产生。临床上主要应用于自身免疫病、炎症反应和过敏性疾病。
(2)细胞毒类药物，通过杀死免疫细胞并抑制其增殖，主要药物有硫唑嘌呤、氨甲喋呤和烷化剂环磷酰胺等。这类药物临床上主要是应用于器官移植、自身免疫性疾病和抗肿瘤等。
(3)真菌产物，这类药物的代表有环孢霉素(cyclosporinA，CsA)、他克莫司(tacrolimus，FK506)、雷帕霉素(rapamycin，RPM)、咪唑立宾(mizoribine)和芬戈莫德(FTY720)等，他们在临床上主要应用在器官抑制排斥和自身免疫疾病。
(4)抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，这两种球蛋白的免疫抑制机制可能是结合在淋巴细胞表面，导致淋巴细胞溶解，或封闭淋巴细胞表面受体，使受体失去识别抗原的能力。
免疫因子是在免疫应答的各个阶段产生和作用的，其相互间的促进或制约作用，构成复杂的网络系统，通过细胞因子彼此的消长关系，使之达到新的平衡。他们在临床上都是主要应用于器官抑制排斥。
免疫反应本是机体进行自我保护和稳定的一种预防机制，长期的抑制会出现一系列的问题。首先是免疫抑制剂的选择性问题，目前的多数抑制剂选择性不是很高，长期的应用会对机体的正常免疫调节造成破坏，诱发感染；其次就是毒副性，服用过程中会杀死正常细胞，增加恶性肿瘤的发生率，因其染色体突变或激活内源性致癌病毒等；另外也无法抑制慢性排斥反应，是移植器官在宿主体内难以长期稳定存活的主要原因。因此研发一种选择性强，毒副性小，不损伤机体正常免疫功能的免疫抑制剂具有很大应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构中含有1,2,4-噁二唑环的化合物，所述的化合物毒副作用小，且对免疫B细胞和T细胞具有选择性抑制作用。
本发明的第一方面是提供了一类通式(I)所示的含有1,2,4-噁二唑环的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2和X3各自独立地选自氢、卤素、氨基、叔丁氧羰基(Boc)保护的氨基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基；优选地，选自氢、氟、Boc保护的氨基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；
A环选自3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、螺环基和3-10元环烷基；优选地，选自吲哚基、苯基、双环[2,2,2]辛烷基、螺[3,3]庚烷基和金刚烷基；
n为0-3的整数，优选为0或1；
B环为其中星号表示连接通式(I)中含R1、R2和 R3的苯基的键；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、未取代或被卤素取代的C1-C6烷基；优选地，选自氢、氟、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
在一个实施方案中，所述通式(I)的化合物选自下列通式表示的化合物：
其中，R1、R2、R3、X1、X2、X3、A环和n与上述定义相同；
进一步优选地，
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氟、溴、甲氧基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；
A环为吲哚基、苯基、双环[2,2,2]辛烷基、螺[3,3]庚烷基或金刚烷基；
X1、X2和X3各自独立地选自氢、氟、Boc保护的氨基、氨基、甲氧基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；
n为0或1。
在一优选实施方式中，
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氟、溴、甲氧基、三氟甲基、乙基、丁基和己基；
A环为吲哚基、苯基、双环[2,2,2]辛烷基、螺[3,3]庚烷基或金刚烷基；
X1、X2和X3各自独立地选自氢、氟、N-叔丁氧羰基氨基、氨基、甲氧基、乙基、丁基和己基；
n为0或1。
在一个实施方案中，所述通式(I)的化合物选自下列化合物：
术语“3-10元环烷基”是指含有一个或多个饱和和/或部分饱和环、所有成环原子均为碳原子的基团，其包括3至10个碳原子；例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚烯基、环庚三烯基、环辛基、茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基、双环[2,2,2]辛烷基、金刚烷基等。
术语“3-10元杂环基”是指含有一个或多个饱和和/或部分饱和环，其包括3 至10个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0 至2)的杂原子，其余环原子为碳；例如，环氧丙烷、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。
术语“5-12元杂芳基”是指包含5-12个环原子且在环原子中含有1-4个杂原子作为环成员的芳香环基团。杂原子可以选自氮、氧或硫。杂芳基可以是具有5-7 个环原子的单环杂芳基，或者具有7-12个环原子的双环杂芳基。所述双环杂芳基中只要一个环是杂芳环即可，另一个可以是芳香环或非芳香环的，含杂原子的或不含杂原子的。此外，所述双环杂芳基既可以是并环结构，也可以是螺环结构，也可以是两个杂环直接相连。杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吲哚基等。
术语“C6-C10芳基”是指包含6-10个环原子但环原子中不含杂原子的芳香族环基，如苯基、萘基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C6烷基”是指链上具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。“C2-C6烷基”与“C1-C6烷基”的定义相类似。
术语“C1-C6烷氧基”是指的直链或支链的烷基-O-，其在烷基部分中含有1 至6个碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
术语“螺环基”指单环之间公用一个碳原子的多环烃基，可以由碳原子形成，或者可以包含一个或多个杂原子，优选地，可以包含4至10个原子，例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基和螺[3,3]庚烷基。
本发明的第二方面，提供了所述的通式(I)的含有1,2,4-噁二唑环化合物的制备方法，所述制备方法选自下述的方法之一：
方法一：
其中，R1、R2和R3与上述的定义相同；
(a)化合物1与盐酸羟胺经过氨肟化反应得到化合物2；
(b)化合物2与化合物3进行缩合反应得到化合物4；
(c)化合物4发生环化反应得到化合物I-I(化合物5)；方法二：
其中，X1、X2、X3、A环和n与上述的定义相同；
(d)化合物6与盐酸羟胺经过氨肟化反应得到化合物7；
(e)化合物7与化合物8进行缩合反应得到化合物9；
(f)化合物9发生环化反应得到化合物I-II(化合物10)。
优选地，
在方法一中，
所述步骤(a)中，所述的氨肟化反应为在有机溶剂中，碱性条件下进行，
所述的有机溶剂为乙醇；
所用碱为碳酸钠、三乙胺、氢化钠或碳酸氢钠；优选为碳酸氢钠；
所述的氨肟化反应的反应温度为50～65℃；优选为65℃；
所述的氨肟化反应的反应时间为2～4h；优选为4h。
所述步骤(b)中，所述的缩合反应在有机溶剂、缩合剂和碱的存在下进行；
所述的有机溶剂为二氯甲烷；
所用缩合剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；
所述的碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)；
所述的缩合反应的反应温度为室温；
所述的缩合反应的反应时间为1h。
所述步骤(c)中，所述的环化反应在有机溶剂、碱的存在下进行；
所述的有机溶剂为乙醇的水溶液；
所述的碱为醋酸钠；
所述的环化反应的反应温度为110℃；所述的环化反应的反应时间为4h。
优选地，
在方法二中，
所述步骤(d)中，所述的氨肟化反应在有机溶剂和碱的存在下进行，
所述的有机溶剂为乙醇；
所述的碱为碳酸氢钠；
所述的氨肟化反应的反应温度为为50～65℃；优选为65℃；
所述的氨肟化反应的反应时间为2～4h；优选为4h。
所述步骤(e)中，所述的缩合反应在有机溶剂、缩合剂和碱的存在下进行；
所述的有机溶剂为二氯甲烷；
所用缩合剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；
所述的碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)；
所述的缩合反应的反应温度为室温；
所述的缩合反应的反应时间为1h；
所述步骤(f)中，所述的环化反应在有机溶剂、碱的存在下中进行；
所述的有机溶剂为乙醇的水溶液；
所述的碱为醋酸钠；
所述的环化反应的反应温度为110℃；
所述的环化反应的反应时间为4h。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的选自通式(I) 所示的含有1,2,4-噁二唑环的化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物包含1wt％至96wt％、较佳地为10wt％至85wt％的上述的通式(I)所示的含有1,2,4-噁二唑环化合物或其药学上可接受的盐，以所述药物组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述药学上可以接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、明胶、滑石、固体润滑剂、植物油、多元醇、乳化剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和无热原水。
优选地，该药物组合物还进一步包括其他药学上可接受的免疫抑制剂。所述免疫抑制剂包括但不限于：糖皮质激素、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、环磷酰胺、依维莫司、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、咪唑立宾和芬戈莫德。
本发明的第四方面，提供了通式(I)所示的含有1,2,4-噁二唑环的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防活化免疫系统有关的疾病或病症的药物中的用途。该疾病或病症选自下列的组：包括器官、组织或细胞移植的排异反应；通过移植造成的移植物抗宿主病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、皮肤真菌病、全身性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、淋巴瘤性甲状腺肿、淋巴细胞性甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、 I型糖尿病、葡萄膜炎、巩膜表外层炎、巩膜炎、川崎(Kawasaki’s)疾病、葡萄膜视网膜炎(uveo-retinitis)、后葡萄膜炎、与白塞氏病有关的葡萄膜炎、眼色素膜脑膜炎综合症、变应性脑脊髓炎、慢性异源移植血管病变、后感染性自身免疫疾病，如风湿热和后感染性血管球性肾炎、炎症性和细胞增生型皮肤病、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特应性皮炎、肌病、肌炎、骨髓炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱的类天疱疮、表皮水疱症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红疹、皮肤嗜曙红细胞增多、粉刺、硬皮病、斑形脱发、角膜结膜炎、春季结膜炎、麻痹性角膜炎、疱疹性角膜炎；角膜上皮营养不良、角膜角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、溃疡性角膜炎、巩膜炎、甲状腺(Graves)眼病、沃格特-小柳-原田综合征、结节病、花粉变应性、可逆的阻塞性气道疾病、支气管性哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘、航空反应过度症、毛细支气管炎、支气管炎、子宫内膜异位、睾丸炎、胃溃疡、缺血性肠部疾病、炎症性肠部疾病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤有关的肠内损伤、腹腔病、直肠炎、嗜曙红肠胃炎、肥大细胞病。
通过初步的体外药理实验结果显示其对淋巴细胞的毒性低，且对T细胞增殖抑制活性可以达到IC50＝0.8μM，对B细胞增值抑制活性达到IC50＝0.8μM，表明该类化合物具有显著的抑制效果，有望在制备免疫抑制剂药物中得到应用。
本发明的第五方面，提供了一种治疗和/或预防活化免疫系统有关的疾病或病症的方法，包括步骤：
给需要治疗的对象施用第一方面所述的含有1,2,4-噁二唑环化合物或其药学上可接受的盐或第三方面所述的药物组合物。所述对象为人或非人哺乳动物，如牛、大鼠、小鼠。
有益效果
本发明的含有1,2,4-噁二唑环化合物，结构新颖，合成路线操作简便，收率高，毒副性低，且对T淋巴细胞和B淋巴细胞具有显著的抑制作用，可用于制备免疫抑制剂药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
所有实施例中，1H NMR由Avance III-300或Avance III-400型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；质谱由MS质谱-LCQ-DECA离子阱质谱仪(ESI/LR) 与MS质谱-Q-TOF四极杆飞行时间质谱仪(ESI-HR)记录；反应检测中使用的薄层层析硅胶板(HSGF254)来自国药集团化学试剂有限公司；化合物分离选用国药集团化学试剂有限公司的200-300目硅胶。
实施例1化合物5的制备：
(a)取3.0g化合物1吲哚乙腈溶于60mL乙醇，加入1.60g盐酸羟胺和4.85g 碳酸氢钠，在65℃下搅拌反应3-4h，过滤除去固体碳酸氢钠，滤液减压蒸干，混合物用乙酸乙酯和水萃取洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝7:3)分离纯化，得化合物2。
(b)取100mg化合物3溶于二氯甲烷，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(3eq) 和HATU(1eq)，在室温下反应搅拌0.5h，随后加入化合物2(1eq)，反应搅拌2h，之后反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离纯化，得化合物4。
(c)取80mg化合物4溶于10mL(乙醇/水＝1/1)溶液中，加入无水醋酸钠，在110℃下回流4h，反应残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:7) 得化合物5，即结构式I-I。
以含有不同取代基的羧酸化合物3为原料，按照类似前述的步骤制备以下实施例，具体羧酸化合物3参考表1。
表1
化合物I-I-1:白色固体，收率为85％；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.95(d,J ＝7.82Hz,1H),7.61(d,J＝7.91Hz,2H),7.58(t,1H),7.34(d,J＝8.13Hz,1H),7.21(s, 1H),7.20(d,1H),7.08(m,2H),7.01(t,J＝7.51Hz,1H),4.27(s,2H),3.94(s,3H)；13C NMR(500MHz,CD3OD):δ176.37,171.21,159.96,138.16,135.58,132.26,128.41, 124.51,122.56,121.80,119.88,119.41,114.20,113.52,112.30,109.94,56.44,23.36； HR-ESI:[M+H]+计算值为C18H16N3O2 306.1237，实测值为306.1241。
化合物I-I-2:白色固体，收率为90％；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.65(d,J ＝7.68Hz,1H),7.59(m,2H),7.42(t,J＝8.03Hz,1H),7.34(d,J＝8.12Hz,1H),7.22 (s,1H),7.15(d,1H),7.10(t,J＝7.57Hz,1H),7.01(t,J＝7.49Hz,1H),4.25(s,2H), 3.83(s,3H)；13C NMR(500MHz,CD3OD):δ176.96,171.95,161.61,138.16,131.53, 128.39,126.38,124.56,122.59,121.25,120.17,119.92,119.35,113.69,112.33,109.79, 55.98,23.38；HR-ESI:[M+H]+计算值为C18H16N3O2 306.1237，实测值为306.1241。
化合物I-I-3:白色固体，收率为87％；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.04(d,J ＝9.05Hz,2H),7.59(d,J＝7.80Hz,1H),7.34(d,J＝8.32Hz,1H),7.22(s,1H),7.08 (m,2H),7.01(m,2H),7.10(t,J＝7.57Hz,1H),7.01(t,J＝7.49Hz,1H),4.23(s,2H), 3.88(s,3H)；13C NMR(500MHz,CD3OD):δ176.99,171.76,165.01,138.17,131.00, 128.42,124.53,122.57,119.90,119.37,117.66,115.75,112.32,109.88,56.10,23.38； HR-ESI:[M+H]+计算值为C18H16N3O2 306.1237，实测值为306.1234。
化合物I-I-4:白色固体，收率为93％；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.90(d,J ＝8.72Hz,1H),7.59(d,J＝7.93Hz,1H),7.34(d,J＝8.12Hz,1H),7.20(s,1H),7.09 (t,J＝7.00Hz,1H),7.00(t,J＝7.48Hz,1H),6.63(m,2H),4.22(s,2H),3.91(s,3H), 3.85(s,3H)；13C NMR(500MHz,CD3OD):δ176.31,170.96,166.52,161.67,138.14, 133.66,128.41,124.49,122.55,119.87,119.42,112.29,110.01,107.25,106.81,99.74, 56.39,56.17,23.36；HR-ESI:[M+H]+计算值为C19H18N3O3 336.1343，实测值为 336.1350。
化合物I-I-5:白色固体，收率为88％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(d,J ＝7.83Hz,1H),7.54(d,J＝3.14Hz,1H),7.36(d,J＝7.99Hz,1H),7.20(m,2H),7.13 (t,J＝7.44Hz,1H),7.08(dd,J＝3.17,9.11Hz,1H),6.98(d,J＝9.16Hz,1H),4.32(s, 2H),3.90(s,3H),3.81(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3):δ174.78,168.85,153.51, 153.04,136.41,127.35,123.15,122.37,120.63,119.75,119.28,115.35,113.99,111.27, 110.32,56.85,56.10,22.96；HR-ESI:[M+H]+计算值为C19H18N3O3 336.1343，实测值为336.1347。
化合物I-I-6:白色固体，收率为92％；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.58(d,J ＝7.92Hz,1H),7.34(d,J＝8.13Hz,1H),7.22(m,3H),7.09(t,J＝7.60Hz,1H),7.01 (t,J＝7.49Hz,1H),6.71(t,J＝2.28Hz,1H),4.25(s,2H),3.82(s,6H)；13C NMR(500 MHz,CD3OD):δ176.97,171.95,162.89,138.17,128.38,126.76,124.57,122.60, 119.92,119.33,112.34,109.75,106.69,106.17,56.13,23.39；HR-ESI:[M+H]+计算值为C19H18N3O3336.1343，实测值为336.1350。
化合物I-I-7:白色固体，收率为85％；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.57(d,J ＝7.98Hz,1H),7.40(s,2H),7.35(d,J＝8.15Hz,1H),7.23(s,1H),7.10(t,J＝7.61 Hz,1H),7.00(t,J＝7.50Hz,1H),4.25(s,2H),3.90(s,6H),3.83(s,3H)；13C NMR(500 MHz,CD3OD):δ176.91,171.91,155.11,143.35,138.18,128.37,124.58,122.60, 120.41,119.92,119.31,112.35,109.72,106.45,61.20,56.80,23.39；HR-ESI:[M+H]+计算值为C20H20N3O4366.1448，实测值为366.1449。
化合物I-I-8：白色固体，收率为94％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J ＝7.84Hz,1H),7.60(d,J＝8.88Hz,1H),7.46(d,J＝3.10Hz,1H),7.36(d,J＝7.99 Hz,1H),7.21(m,2H),7.15(t,J＝6.89Hz,1H),6.94(dd,J＝3.12,8.88Hz,1H),4.34 (s,2H),3.82(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3):δ174.77,170.16,158.86,136.37, 135.62,127.25,126.40,123.14,122.46,120.00,119.84,119.23,116.71,112.51,111.31, 110.04,55.89,22.91；HR-ESI:[M+H]+计算值为C18H15BrN3O2 384.0342，实测值为 384.0338。
化合物I-I-9：白色固体，收率为90％；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.03(dd, 1H),7.73(dd,J＝2.60,9.00Hz,1H),7.59(d,J＝7.59Hz,1H),7.54(td,J＝2.60,8.28 Hz,1H),7.34(d,J＝8.12Hz,2H),7.21(s,1H),7.10(t,J＝7.11Hz,1H),7.01(t,J＝ 7.50Hz,1H),4.29(s,2H)；13C NMR(500MHz,CD3OD):δ174.84,172.02,165.71, 138.12,136.13,132.67,128.35,124.86,124.50,122.60,120.74,119.92,119.38,116.28, 112.31,109.70,23.27；HR-ESI:[M+H]+计算值为C18H12F4N3O 362.0911，实测值为 362.0919。
化合物I-I-10：白色固体，收率为84％；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.99(d, 2H),7.59(d,1H),7.37(d,2H),7.34(d,1H),7.22(s,1H),7.09(t,1H),7.01(t,1H), 4.24(s,2H),2.71(q,2H),1.25(t,3H)；13C NMR(500MHz,CD3OD):δ177.14,171.85, 151.36,138.15,129.83,129.13,124.53,122.57,119.90,119.37,112.32,109.84,29.89, 23.38,16.63；HR-ESI:[M+H]+计算值为C19H18N3O 304.1444，实测值为304.1447。
化合物I-I-11：白色固体，收率为80％；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(d, 2H),7.59(d,1H),7.34(m,3H),7.22(s,1H),7.09(t,1H),7.02(t,1H),4.25(s,2H), 2.68(t,2H),1.61(m,2H),1.36(m,2H),0.94(t,3H)；13C NMR(500MHz,CD3OD):δ 177.15,171.85,150.01,138.15,130.39,129.05,124.53,122.58,119.90,119.37,112.32, 109.84,36.62,34.47,23.39,23.32,14.19；HR-ESI:[M+H]+计算值为C21H22N3O 332.1757，实测值为332.1754。
化合物I-I-12：白色固体，收率为86％；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.97(d, 2H),7.59(d,1H),7.34(m,3H),7.21(s,1H),7.09(t,1H),7.00(t,1H),4.24(s,2H), 2.65(t,2H),1.61(m,2H),1.31(m,6H),0.88(t,3H)；13C NMR(500MHz,CD3OD):δ 177.13,171.83,150.00,138.14,130.36,129.03,124.53,122.57,119.90,119.37,112.32, 109.84,36.91,32.79,32.23,29.98,23.61,23.29,14.37；HR-ESI:[M+H]+计算值为 C23H27N3O 360.2070，实测值为360.2073。
实施例2化合物10的制备：
(d)取3.0g化合物6溶于60mL乙醇，加入1.30g盐酸羟胺和3.92g碳酸氢钠，在65℃下搅拌反应3-4h，过滤除去固体碳酸氢钠，滤液减压蒸干，混合物用乙酸乙酯和水萃取洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝7:3)分离纯化，得化合物7。
(e)取100mg化合物7溶于二氯甲烷，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(3eq) 和HATU(1eq)，在室温下反应搅拌0.5h，随后加入化合物7(1eq)，反应搅拌2h，之后反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离纯化，得化合物9。
(f)取80mg化合物9溶于10mL(乙醇/水＝1/1)溶液中，加入无水醋酸钠，在110℃下回流4h，反应残余物经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:7) 得化合物10，即结构式I-II。
以含不同取代基的羧酸化合物8为原料，按照类似前述的步骤制备以下实施例，具体羧酸化合物8参考表2。
表2
化合物I-II-1：白色固体，收率为86％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d, J＝8.80Hz,2H),7.56(d,J＝8.78Hz,2H),7.41(s,2H),3.97(s,6H),3.92(s,3H),1.54 (s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3):δ175.52,168.83,153.68,152.27,142.78,140.62, 129.55,122.45,118.63,118.21,104.78,81.60,61.11,56.46,28.42；HR-ESI:[M+H]+计算值为C22H26N3O6 428.1816，实测值为428.1820。
化合物I-II-2：白色固体，收率为88％；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d, J＝8.72Hz,2H),7.41(s,2H),6.79(d,J＝8.75Hz,2H),3.93(s,6H),3.84(s,3H)；13C NMR(500MHz,CD3OD):δ177.91,169.50,154.97,154.44,141.71,130.90,123.91, 115.25,112.75,105.74,61.19,56.74；HR-ESI:[M+H]+计算值为C17H18N3O4 328.1292，实测值为328.1301。
化合物I-II-3：白色固体，收率为82％；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.95(d, J＝7.87Hz,1H),7.92(s,1H),7.59(t,J＝7.91Hz,1H),7.44(s,2H),7.38(d,J＝7.21 Hz,1H),3.94(s,6H),3.84(s,3H)；13C NMR(500MHz,CD3OD):δ176.88,170.03, 155.07,142.82,142.06,131.74,126.49,124.10,123.41,123.13,118.67,105.87,61.21, 56.78；HR-ESI:[M+H]+计算值为C17H18N3O4 328.1292，实测值为328.1295。
化合物I-II-4：白色固体，收率为86％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(s, 2H),3.93(s,6H),3.89(s,3H),2.13(m,6H),1.99(m,6H),1.43(s,9H)；13C NMR(500 MHz,CDCl3):δ184.78,168.12,153.65,140.60,122.42,104.76,61.08,56.44,49.91, 33.31,30.29,30.12,28.58；HR-ESI:[M+H]+计算值为C24H34N3O6 460.2442，实测值为460.2449。
化合物I-II-5：白色固体，收率为90％；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.31(s, 2H),3.89(s,6H),3.81(s,3H),2.22(m,6H),1.97(m,6H)；13C NMR(500MHz, CD3OD):δ185.12,169.16,154.93,141.75,123.42,105.62,61.16,56.69,52.15,34.23, 30.23,29.97,29.92；HR-ESI:[M+H]+计算值为C19H26N3O4 360.1918，实测值为 360.1923。
化合物I-II-6：白色固体，收率为85％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(s, 4H),3.89(s,12H),3.86(s,6H)；13C NMR(500MHz,CDCl3):δ175.65,168.96,153.77, 153.71,142.25,140.77,122.25,119.31,105.62,104.87,61.17,61.09,56.57,56.49； HR-ESI:[M+H]+计算值为C20H23N2O7 403.1500，实测值为403.1509。
化合物I-II-7：白色固体，收率为86％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(s,2H),3.93(s,6H),3.90(s,3H),3.75(m,1H),2.66(m,8H)；13C NMR(500MHz,CDCl3):δ181.36,168.37,153.70,140.73,122.15,119.23,104.72,61.09,56.43,47.60,47.05, 38.75,29.72,26.85；HR-ESI:[M+H]+计算值为C18H21F2N2O4 367.1464，实测值为 367.1462。
化合物I-II-8：白色固体，收率为90％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(s,2H),3.93(s,6H),3.89(s,3H),2.13(m,9H),1.80(m,6H)；13C NMR(500MHz,CDCl3):δ 185.59,168.00,153.54,140.34,122.62,104.61,61.04,56.36,40.09,36.33,35.70, 27.88；HR-ESI:[M+H]+计算值为C21H27N2O4 371.1965，实测值为371.1970。
化合物I-II-9：白色固体，收率为88％；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.57(d, J＝7.84Hz,1H),7.37(d,J＝8.15Hz,1H),7.35(s,2H),7.29(s,1H),7.13(t,J＝7.53 Hz,1H),7.04(t,J＝7.48Hz,1H),4.47(s,2H),3.89(s,6H),3.81(s,3H)；13C NMR(500 MHz,CD3OD):δ181.08,169.37,155.00,141.84,138.14,128.15,124.84,123.49, 122.81,120.21,119.12,112.49,108.05,105.77,61.17,56.73,24.05；HR-ESI:[M-H]-计算值为C20H18N3O4364.1303，实测值为364.1294。
化合物I-II-10：白色固体，收率为90％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d, J＝8.29Hz,2H),7.41(s,2H),7.37(d,J＝8.40Hz,2H),3.97(s,6H),3.92(s,3H),2.74 (q,J＝7.59Hz,2H),1.28(t,J＝7.61Hz,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3):δ175.89, 168.77,153.59,149.82,140.45,128.72,128.35,122.38,121.75,104.61,61.07,56.37, 29.13,15.31；HR-ESI:[M+H]+计算值为C19H21N2O4 341.1496，实测值为341.1504。
化合物I-II-11：白色固体，收率为85％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d, J＝8.31Hz,2H),7.41(s,2H),7.35(d,J＝8.37Hz,2H),3.96(s,6H),3.92(s,3H),2.69 (t,2H),1.63(m,2H),1.37(m,2H),0.93(t,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3):δ175.91, 168.77,153.60,148.58,140.47,129.26,128.27,122.38,121.73,104.63,61.07,56.38, 35.88,33.35,22.43,14.03；HR-ESI:[M+H]+计算值为C21H25N2O4 369.1809，实测值为369.1814。
化合物I-II-12：白色固体，收率为86％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d, J＝8.26Hz,2H),7.42(s,2H),7.35(d,J＝8.25Hz,2H),3.97(s,6H),3.92(s,3H),2.69 (t,2H),1.65(m,2H),1.31(m,6H),0.88(t,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3):δ175.95, 168.80,153.63,148.65,140.49,129.28,128.30,122.41,121.76,104.66,61.10,56.41, 36.22,31.78,31.22,29.04,22.71,14.22；HR-ESI:[M+H]+计算值为C23H29N2O4 397.2122，实测值为397.2127。
实施例3化合物I-I-1至I-I-12和化合物I-Ⅱ-1至I-Ⅱ-12的体外免疫抑制活性测试
淋巴细胞毒性评价：脊椎法处死小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，用MTT溶解液(10％SDS,50％DMF)去除红细胞后，用含10％胎牛血清FBS的 RPMI-1640培养液将细胞浓度调成5×105个/mL。96孔板中加入5×105细胞悬液、 200μLRPMI-1640培养液和适当浓度的待测化合物，放入37℃、5％CO2培养箱中培养48小时，在结束培养前5小时，每孔加入5mg/mLMTT 18μL。结束培养时，每孔加入90μL MTT溶解液，在培养箱中放置6-7小时后，用酶标仪于570nm处测定OD570值。
淋巴细胞增殖实验：5×105个新鲜的脾脏细胞按照37℃、5％CO2培养箱中培养48小时，培养液用5μg/mL的刀豆蛋白A(ConA)或者脂多糖(LPS)来诱导细胞的增殖，加入适当浓度的待测化合物以测试其对淋巴细胞增殖的抑制活性。以3H-TdR渗入法定量测定细胞增殖。在培养结束前8小时每孔加入25u Ci的3H-TdR，培养结束，用细胞收集仪细胞于玻璃纤维膜上，加入闪烁液，用液体闪烁计数仪检测DNA中的3H-TdR渗入量来反映细胞增殖情况。
根据化合物对小鼠脾脏淋巴细胞的毒性数据OD570值计算CC50(50％细胞毒性浓度)，根据化合物对小鼠脾脏淋巴细胞增殖的抑制作用计算IC50(50％抑制浓度)。安全指数(safety index,SI)＝CC50/IC50，是评价化合物安全性的主要参数， SI值越大，化合物越安全。
测试结果如表3和表4所示。
表3
表4
结果表明本发明的化合物对淋巴细胞毒性低，且对淋巴细胞具有显著的抑制增殖作用。其中吲哚-噁二唑-甲氧基取代苯环类化合物，如I-I-5、I-I-6、I-I-7和 I-II-9对B淋巴细胞具有选择性抑制作用，以I-I-7和I-II-9的选择性抑制最为显著。化合物I-II-2对T细胞和B细胞均具有显著的抑制活性，且细胞毒性较小，安全指数高。总而言之，此类化合物在制备免疫抑制剂药物时具有非常良好的应用前景。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的含有1,2,4-噁二唑环的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2和X3各自独立地选自氢、卤素、氨基、叔丁氧羰基保护的氨基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基；
A环选自3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、螺环基和3-10元环烷基；
n为0-3的整数，
B环为其中星号表示连接通式(I)中含R1、R2和R3的苯基的键；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、未取代或被卤素取代的C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的通式(I)所示的含有1,2,4-噁二唑环的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X1、X2和X3各自独立地选自氢、氟、叔丁氧羰基保护的氨基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；
A环选自吲哚基、苯基、双环[2,2,2]辛烷基、螺[3,3]庚烷基和金刚烷基；
n为0或1；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氟、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
3.如权利要求1或2所述的通式(I)所示的含有1,2,4-噁二唑环的化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)所示的化合物选自下列通式之一表示的化合物：
其中，R1、R2、R3、X1、X2、X3、A环和n与权利要求1的定义相同。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的通式(I)所示的含有1,2,4-噁二唑环的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氟、溴、甲氧基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；
A环为吲哚基、苯基、双环[2,2,2]辛烷基、螺[3,3]庚烷基或金刚烷基；
X1、X2和X3各自独立地选自氢、氟、叔丁氧羰基保护的氨基、氨基、甲氧基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；
n为0或1。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的通式(I)所示的含有1,2,4-噁二唑环的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氟、溴、甲氧基、三氟甲基、乙基、丁基和己基；
A环为吲哚基、苯基、双环[2,2,2]辛烷基、螺[3,3]庚烷基或金刚烷基；
X1、X2和X3各自独立地选自氢、氟、N-叔丁氧羰基氨基、氨基、甲氧基、乙基、丁基和己基；
n为0或1。
6.如权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的含有1,2,4-噁二唑环的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)所示的化合物选自下列化合物：
7.一种制备权利要求1～6中任一项所述的通式(I)的含有1,2,4-噁二唑环化合物的方法，所述方法选自下述的方法之一：
方法一：
其中，R1、R2和R3与权利要求1的定义相同；
(a)化合物1与盐酸羟胺经过氨肟化反应得到化合物2；
(b)化合物2与化合物3进行缩合反应得到化合物4；
(c)化合物4发生环化反应得到化合物I-I；
方法二：
其中，X1、X2、X3、A环和n与权利要求1的定义相同；
(d)化合物6与盐酸羟胺经过氨肟化反应得到化合物7；
(e)化合物7与化合物8进行缩合反应得到化合物9；
(f)化合物9发生环化反应得到化合物I-II。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可以接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可以接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防活化免疫系统有关的疾病或病症的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述的疾病或病症选自下列的组：包括器官、组织或细胞移植的排异反应；通过移植造成的移植物抗宿主病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、皮肤真菌病、全身性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、淋巴瘤性甲状腺肿、淋巴细胞性甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、巩膜表外层炎、巩膜炎、川崎疾病、葡萄膜视网膜炎、后葡萄膜炎、与白塞氏病有关的葡萄膜炎、眼色素膜脑膜炎综合症、变应性脑脊髓炎、慢性异源移植血管病变、后感染性自身免疫疾病，如风湿热和后感染性血管球性肾炎、炎症性和细胞增生型皮肤病、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特应性皮炎、肌病、肌炎、骨髓炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱的类天疱疮、表皮水疱症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红疹、皮肤嗜曙红细胞增多、粉刺、硬皮病、斑形脱发、角膜结膜炎、春季结膜炎、麻痹性角膜炎、疱疹性角膜炎；角膜上皮营养不良、角膜角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、溃疡性角膜炎、巩膜炎、甲状腺眼病、沃格特-小柳-原田综合征、结节病、花粉变应性、可逆的阻塞性气道疾病、支气管性哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘、航空反应过度症、毛细支气管炎、支气管炎、子宫内膜异位、睾丸炎、胃溃疡、缺血性肠部疾病、炎症性肠部疾病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤有关的肠内损伤、腹腔病、直肠炎、嗜曙红肠胃炎、肥大细胞病。
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