CN110600075A - 一种基于配体生长策略的蛋白质atp对接方法 - Google Patents

Abstract

一种基于配体生长策略的蛋白质ATP对接方法，首先，使用ATPbind服务器预测出蛋白质ATP绑定残基信息，辅助蛋白质与小分子对接；然后，通过将配体分解为多个片段依次进行对接，并使用能量函数优化片段的空间位置，提升了蛋白质‑ATP复合物结构的预测精度；最后，通过使用模拟退火算法快速搜索每一个配体片段的最优空间构象，提高了计算效率。本发明提供一种计算速度快、预测精确性高的基于配体生长策略的蛋白质‑ATP对接方法。

Description

一种基于配体生长策略的蛋白质ATP对接方法

技术领域

本发明涉及一种生物信息学、智能优化、计算机应用领域，尤其涉及的是一种基于配体生长策略的蛋白质ATP对接方法。

背景技术

许多蛋白质的功能取决于其与小分子或配体的相互作用，ATP是其中一种重要的配体，在蛋白质结构功能预测方面起着关键作用。ATP在分子生物学领域是一种重要的能量分子和辅酶，ATP与蛋白质结合在细胞内运输、肌肉收缩、细胞运动、调控各种代谢过程中起着重要作用。研究蛋白质-配体对接的目的在于通过已知配体和目标蛋白质的三维结构，运用计算手段来预测和评估蛋白质-配体复合物的三维构象，从而更好地理解蛋白质-配体之间的相互作用。随着已解析蛋白质单体结构的数量和计算能力的不断增加，蛋白质-配体对接也越来越现实并可靠。

蛋白质-配体对接问题通常可描述为：已知小分子配体和目标蛋白的单体三维结构，通过放置配体到蛋白质的结合位点来预测和评估蛋白质与配体复合物的三维构象。按照对接过程中是否考虑配体和受体的柔性，又可进一步把蛋白质-配体对接问题分为刚性对接和柔性对接。顾名思义，刚性对接是指蛋白质和小分子作为刚体目标、在对接过程中不改变其空间形状的对接。早期蛋白质与蛋白质对接或蛋白质与小分子配体对接算法中，大都将目标蛋白简化处理为刚性分子，显然这种刚性简化过程可能会造成预测结果的很大偏差，显然刚性对接并不能很好的得到准确的复合物空间结构。柔性对接又可以分为柔性配体对接和柔性受体对接。柔性配体对接是指把配体作为柔性分子看待；而柔性受体对接则把配体和受体大分子蛋白质都看作柔性分子。在柔性对接过程中，配体和蛋白质有可能发生键长、键角以及二面角等空间位置的变化。现有的柔性对接方法虽然预测精确性比刚性对接方法要高，但是这一对接过程耗时过长，不能满足快速完成大量蛋白质与配体对接的要求。

因此，现有的蛋白质与配体分子对接方法在计算效率和预测精确性方面存在着缺陷，需要改进。

发明内容

为了克服现有的蛋白质与ATP对接方法在计算效率和预测精确性方面的不足，本发明提出一种计算速度快、预测精确性高的基于配体生长策略的蛋白质ATP对接方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种基于配体生长策略的蛋白质ATP对接方法，所述方法包括以下步骤：

1)输入蛋白质和ATP的结构信息，分别记为R和A；

2)对于输入的结构信息R，使用ATPbind服务器(https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/ATPbind/)预测出蛋白质-ATP绑定的残基信息，得出蛋白质与ATP绑定的n个残基，分别记为r₁,r₂,...,r_n；

3)根据r₁,r₂,...,r_n的中心碳原子C_α坐标信息，取所有C_α坐标值的平均值聚类出一个中心点C_R，根据A中各原子坐标信息，取所有原子坐标值的平均值聚类出一个中心点C_A，移动A使得C_A和C_R这两点的坐标重合；

4)对于PDB数据库中的每个ATP分子A^(j)，j＝1,2,...,N，N为PDB数据库中ATP的数目，对于每个ATP的每个原子k＝1,2,...,n，其中，n为ATP中原子的个数，计算与T类型蛋白质绑定残基的C_α原子之间的距离其中T为PDB中出现过的氨基酸残基类型的一种；

5)计算PDB数据库中ATP的第k个原子与T类型蛋白质绑定残基的C_α原子相互作用的平均距离，记作D_kT：

其中

6)以单键形式将A中的所有原子划分成M组小分子，第一组小分子的空间位置不变，其他组的小分子在空间中随机分布，设每一组小分子有X个原子，每一个原子坐标分别是C_mx，m＝1,2,...,M，x＝1,2,...,X；

7)对每一组小分子的X个原子进行如下过程，设m＝1；

8)参数设置：设置种群规模NP，初始温度T_c，降温速度t₀；

9)种群初始化：随机生成初始化种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}，S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3)为种群P的第i个个体，其中s_i,1、s_i,2和s_i,3的取值范围为0到2π；

10)根据模拟退火算法，对种群P中的每个个体S_i，i∈{1,2,…,NP}，将蛋白质与每一组小分子对接，设i＝1：

10.1)当m＝1时，跳转至步骤10.2)；否则，将该组小分子进行平移，使得该组的第一个原子与前一组的最后一个原子形成单键，将平移后该组的原子坐标分别更新到C_m1，C_m2，…，C_mX；

10.2)根据S_i中的三个元素s_i,1、s_i,2和s_i,3，计算三维空间旋转矩阵R：

10.3)将C_m1，C_m2，…，C_mX的坐标根据如上的旋转矩阵R进行旋转分别得到三维坐标

10.4)根据步骤5)，计算得分score(S_i)：

其中D_mxT是与T类型绑定残基的C_a原子的距离，x＝1,2,...,X，k是原子在ATP中的序号；

10.5)当i＞1时，若score(S_i)＜score(S_i-1)，则接受该组小分子此时的结构信息；否则，计算接受概率p，生成(0,1)之间的随机数Q，若p＞Q，则接受该组小分子此时的结构信息，其中

10.6)i＝i+1，T_c＝t₀*T_c；若i≤NP，跳转至步骤10.1)；否则，将该组小分子此时的所有原子坐标的位置信息输出；

11)m＝m+1，若m≤M，跳转至步骤8)；否则，输出M个组的原子坐标作为最终的ATP位置信息输出。

本发明的技术构思为：首先，使用ATPbind服务器预测出蛋白质ATP绑定残基信息，辅助蛋白质与小分子对接；然后，通过将配体分解为多个片段依次进行对接，并使用能量函数优化片段的空间位置，提升了蛋白质-ATP复合物结构的预测精度；最后，通过使用模拟退火算法快速搜索每一个配体片段的最优空间构象，提高了计算效率。本发明提供一种计算速度快、预测精确性高的基于配体生长策略的蛋白质-ATP对接方法。

本发明的有益效果表现在：一方面，使用ATPbind服务器预测蛋白质-ATP绑定残基信息和配体分解重对接，提升了蛋白质-ATP复合物分子空间结构的预测精度；另一方面，并使用模拟退火算法搜索配体最优片段构象，提高了蛋白质-ATP对接预测的效率。

附图说明

图1为一种基于配体生长策略的蛋白质ATP对接方法的示意图。

图2为使用一种基于配体生长策略的蛋白质ATP对接方法对蛋白质1g64与ATP进行预测后得到复合物三维空间结构图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。

参照图1和图2，一种基于配体生长策略的蛋白质与ATP对接方法，包括以下步骤：

1)输入蛋白质和ATP的结构信息，分别记为R和A；

2)对于输入的结构信息R，使用ATPbind服务器(https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/ATPbind/)预测出蛋白质-ATP绑定的残基信息，得出蛋白质与ATP绑定的n个残基，分别记为r₁,r₂,...,r_n；

3)根据r₁,r₂,...,r_n的中心碳原子C_α坐标信息，取所有C_α坐标值的平均值聚类出一个中心点C_R，根据A中各原子坐标信息，取所有原子坐标值的平均值聚类出一个中心点C_A，移动A使得C_A和C_R这两点的坐标重合；

4)对于PDB数据库中的每个ATP分子A^(j)，j＝1,2,...,N，N为PDB数据库中ATP的数目，对于每个ATP的每个原子k＝1,2,...,n，其中，n为ATP中原子的个数，计算与T类型蛋白质绑定残基的C_α原子之间的距离其中T为PDB中出现过的氨基酸残基类型的一种；

5)计算PDB数据库中ATP的第k个原子与T类型蛋白质绑定残基的C_α原子相互作用的平均距离，记作D_kT：

其中

6)以单键形式将A中的所有原子划分成M组小分子，第一组小分子的空间位置不变，其他组的小分子在空间中随机分布，设每一组小分子有X个原子，每一个原子坐标分别是C_mx，m＝1,2,...,M，x＝1,2,...,X；

7)对每一组小分子的X个原子进行如下过程，设m＝1；

8)参数设置：设置种群规模NP，初始温度T_c，降温速度t₀；

9)种群初始化：随机生成初始化种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}，S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3)为种群P的第i个个体，其中s_i,1、s_i,2和s_i,3的取值范围为0到2π；

10)根据模拟退火算法，对种群P中的每个个体S_i，i∈{1,2,…,NP}，将蛋白质与每一组小分子对接，设i＝1：

10.1)当m＝1时，跳转至步骤10.2)；否则，将该组小分子进行平移，使得该组的第一个原子与前一组的最后一个原子形成单键，将平移后该组的原子坐标分别更新到C_m1，C_m2，…，C_mX；

10.2)根据S_i中的三个元素s_i,1、s_i,2和s_i,3，计算三维空间旋转矩阵R：

10.3)将C_m1，C_m2，…，C_mX的坐标根据如上的旋转矩阵R进行旋转分别得到三维坐标

10.4)根据步骤5)，计算得分score(S_i)：

其中D_mxT是与T类型绑定残基的C_a原子的距离，x＝1,2,...,X，k是原子在ATP中的序号；

10.5)当i＞1时，若score(S_i)＜score(S_i-1)，则接受该组小分子此时的结构信息；否则，计算接受概率p，生成(0,1)之间的随机数Q，若p＞Q，则接受该组小分子此时的结构信息，其中

10.6)i＝i+1，T_c＝t₀*T_c；若i≤NP，跳转至步骤10.1)；否则，将该组小分子此时的所有原子坐标的位置信息输出；

11)m＝m+1，若m≤M，跳转至步骤8)；否则，输出M个组的原子坐标作为最终的ATP位置信息输出。

本实施例以预测蛋白质1g64和ATP对接后的复合物的三维空间结构为实施例，一种基于配体生长策略的蛋白质ATP对接方法，包括以下步骤：

1)输入蛋白质和ATP的结构信息，分别记为R和A；

2)对于输入的结构信息R，使用ATPbind服务器(https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/ATPbind/)预测出蛋白质-ATP绑定的残基信息，得出蛋白质与ATP绑定的n个残基，分别记为r₁,r₂,...,r_n；

3)根据r₁,r₂,...,r_n的中心碳原子C_α坐标信息，取所有C_α坐标值的平均值聚类出一个中心点C_R，根据A中各原子坐标信息，取所有原子坐标值的平均值聚类出一个中心点C_A，移动A使得C_A和C_R这两点的坐标重合；

4)对于PDB数据库中的每个ATP分子A^(j)，j＝1,2,...,N，N为PDB数据库中ATP的数目，对于每个ATP的每个原子k＝1,2,...,n，其中，n为ATP中原子的个数，计算与T类型蛋白质绑定残基的C_α原子之间的距离其中T为PDB中出现过的氨基酸残基类型的一种；

5)计算PDB数据库中ATP的第k个原子与T类型蛋白质绑定残基的C_α原子相互作用的平均距离，记作D_kT：

其中

6)以单键形式将A中的所有原子划分成M组小分子，第一组小分子的空间位置不变，其他组的小分子在空间中随机分布，设每一组小分子有X个原子，每一个原子坐标分别是C_mx，m＝1,2,...,M，x＝1,2,...,X；

7)对每一组小分子的X个原子进行如下过程，设m＝1；

8)参数设置：设置种群规模NP＝100，初始温度T_c＝1000，降温速度t₀＝0.98；

9)种群初始化：随机生成初始化种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}，S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3)为种群P的第i个个体，其中s_i,1、s_i,2和s_i,3的取值范围为0到2π；

10)根据模拟退火算法，对种群P中的每个个体S_i，i∈{1,2,…,NP}，将蛋白质与每一组小分子对接，设i＝1：

10.1)当m＝1时，跳转至步骤10.2)；否则，将该组小分子进行平移，使得该组的第一个原子与前一组的最后一个原子形成单键，将平移后该组的原子坐标分别更新到C_m1，C_m2，…，C_mX；

10.2)根据S_i中的三个元素s_i,1、s_i,2和s_i,3，计算三维空间旋转矩阵R：

10.3)将C_m1，C_m2，…，C_mX的坐标根据如上的旋转矩阵R进行旋转分别得到三维坐标

10.4)根据步骤5)，计算得分score(S_i)：

其中D_mxT是与T类型绑定残基的C_a原子的距离，x＝1,2,...,X，k是原子在ATP中的序号；

10.5)当i＞1时，若score(S_i)＜score(S_i-1)，则接受该组小分子此时的结构信息；否则，计算接受概率p，生成(0,1)之间的随机数Q，若p＞Q，则接受该组小分子此时的结构信息，其中

10.6)i＝i+1，T_c＝t₀*T_c；若i≤NP，跳转至步骤10.1)；否则，将该组小分子此时的所有原子坐标的位置信息输出；

11)m＝m+1，若m≤M，跳转至步骤8)；否则，输出M个组的原子坐标作为最终的ATP位置信息输出。

以预测蛋白质1g64和ATP对接的三维空间结构为实施例，运用以上方法得到的蛋白质1g64和ATP的复合物三维空间结构信息，与湿实验测出的复合物结构的均方根偏差为预测的蛋白质ATP复合物结构如图2所示。

以上说明是本发明以蛋白质1g64和ATP为实例所得出的预测结果，并非限定本发明的实施范围，在不偏离本发明基本内容所涉及范围的前提下对其做各种变形和改进，不应排除在本发明的保护范围之外。

Claims (1)

1.一种基于配体生长策略的蛋白质ATP对接方法，其特征在于：所述对接方法包括以下步骤：

1)输入蛋白质和ATP的结构信息，分别记为R和A；

2)对于输入的结构信息R，使用ATPbind服务器预测出蛋白质-ATP绑定的残基信息，得出蛋白质与ATP绑定的n个残基，分别记为r₁,r₂,...,r_n；

3)根据r₁,r₂,...,r_n的中心碳原子C_α坐标信息，取所有C_α坐标值的平均值聚类出一个中心点C_R，根据A中各原子坐标信息，取所有原子坐标值的平均值聚类出一个中心点C_A，移动A使得C_A和C_R这两点的坐标重合；

4)对于PDB数据库中的每个ATP分子A^(j)，j＝1,2,...,N，N为PDB数据库中ATP的数目，对于每个ATP的每个原子其中，n为ATP中原子的个数，计算与T类型蛋白质绑定残基的C_α原子之间的距离其中T为PDB中出现过的氨基酸残基类型的一种；

5)计算PDB数据库中ATP的第k个原子与T类型蛋白质绑定残基的C_α原子相互作用的平均距离，记作D_kT：

其中

6)以单键形式将A中的所有原子划分成M组小分子，第一组小分子的空间位置不变，其他组的小分子在空间中随机分布，设每一组小分子有X个原子，每一个原子坐标分别是C_mx，m＝1,2,...,M，x＝1,2,...,X；

7)对每一组小分子的X个原子进行如下过程，设m＝1；

8)参数设置：设置种群规模NP，初始温度T_c，降温速度t₀；

9)种群初始化：随机生成初始化种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}，S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3)为种群P的第i个个体，其中s_i,1、s_i,2和s_i,3的取值范围为0到2π；

10)根据模拟退火算法，对种群P中的每个个体S_i，i∈{1,2,…,NP}，将蛋白质与每一组小分子对接，设i＝1：

10.1)当m＝1时，跳转至步骤10.2)；否则，将该组小分子进行平移，使得该组的第一个原子与前一组的最后一个原子形成单键，将平移后该组的原子坐标分别更新到C_m1，C_m2，…，C_mX；

10.2)根据S_i中的三个元素s_i,1、s_i,2和s_i,3，计算三维空间旋转矩阵R：

10.3)将C_m1，C_m2，…，C_mX的坐标根据如上的旋转矩阵R进行旋转分别得到三维坐标

10.4)根据步骤5)，计算得分score(S_i)：

其中D_mxT是与T类型绑定残基的C_a原子的距离，x＝1,2,...,X，k是原子在ATP中的序号；

10.5)当i＞1时，若score(S_i)＜score(S_i-1)，则接受该组小分子此时的结构信息；否则，计算接受概率p，生成(0,1)之间的随机数Q，若p＞Q，则接受该组小分子此时的结构信息，其中

10.6)i＝i+1，T_c＝t₀*T_c；若i≤NP，跳转至步骤10.1)；否则，将该组小分子此时的所有原子坐标的位置信息输出；

11)m＝m+1，若m≤M，跳转至步骤8)；否则，输出M个组的原子坐标作为最终的ATP位置信息输出。