CN109524058A - 一种基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法 - Google Patents

Abstract

一种基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法，首先，使用I‑TASSER服务器分别预测出蛋白质二聚体的两条链的结构信息，提升了蛋白质每条单链的空间结构的预测精度；然后，通过种群个体的设计将原先的蛋白质二聚体结构预测问题转换成搜索最优个体的优化问题，降低了计算代价；最后，通过使用差分进化算法搜索最优个体，提升了蛋白质二聚体结构的预测精度。本发明提供一种计算代价低、搜索效率高的基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法。

Description

一种基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法

技术领域

本发明涉及生物信息学、智能优化及计算机应用领域，具体而言涉及一种基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法。

背景技术

蛋白质在生命活动中是普遍存在且不可或缺的，它在生物体内承担了多种多样的生物学功能，如酶蛋白的催化作用、膜蛋白的运输作用以及抗体蛋白的免疫作用等。为了完成这些复杂的生物学功能，蛋白质往往需要与其他蛋白质产生相互作用，形成以非共价键相结合的高分子配合物。其中，由两个蛋白质分子组合而成的高分子配合物称为蛋白质双聚体。研究蛋白质双聚体的空间结构，不仅对了解蛋白质双聚体的生物学功能和理解蛋白质之间相互作用的原理与机制至关重要，而且对新蛋白二聚体的设计、蛋白质之间相互作用建模、药物标靶蛋白的设计具有十分重要的指导意义。测定蛋白质二聚体空间结构的实验方法主要包括：X射线晶体衍射、多维核磁共振(NMR)以及冷冻电镜技术(Cryo-EM)。X射线晶体衍射是测定蛋白质二聚体空间结构较为有效的方法，所达到的精度是具有很高的可靠性，主要缺点是蛋白质晶体难以培养且晶体结构测定的周期较长；NMR方法可以直接测定蛋白质在溶液中的构象，但是对样品的需要量大、纯度要求高，目前常用于测定残基数目较少的蛋白质；Cryo-EM是最新的测定蛋白质二聚体空间结构的实验方法，测定的蛋白质二聚体空间结构准确性高，但其所需要的设备仪器价格高昂、维护成本较高。因此，如何以计算机为工具，运用适当的预测算法，从氨基酸序列出发直接预测蛋白质二聚体的空间结构，成为当前生物信息学中一种重要的研究课题。

目前，专门从氨基酸序列出发直接预测蛋白质二聚体空间结构的计算方法极为缺乏。大多数预测蛋白质二聚体空间结构的计算方法都是从已知空间结构信息的两个蛋白质单链出发的，此类方法有Z-DOCK(Brain G.Pierce,et al.ZDOCK server:interactivedocking prediction of protein–protein complexes and symmetric multimers[J].Bioinformatics,2014,30(12):1771-1773.即：布瑞恩.G.皮尔斯等.ZDOC服务器：蛋白质-蛋白质复合物和对称多聚体的交互式对接预测[J].生物信息学，2014,30(12)：1771-1773.)与ClusPro(Stephen R.Comeau,et al.ClusPro:an automated docking anddiscrimination method for the prediction of protein complexes[J].Bioinformatics,2004,20(1):45-50.即：史蒂芬·R·科莫等.ClusPro:蛋白质复合物预测的自动对接和判别方法[J].生物信息学，2004,20(1):45-50.)等。其中，Z-DOCK预测一个蛋白质二聚体的空间结构平均需要11.5分钟，这对于直接从蛋白质单链结构出发的预测方法来说，并不能满足实际的需求；ClusPro预测的蛋白质二聚体空间结构与实验测定的空间结构之间的均方根偏差在左右，距离实际应该还有较大的差距。

综上所述，现存的蛋白质二聚体空间结构预测方法在计算代价、预测精度方面，距离实际应用的要求还有很大差距，迫切地需要改进。

发明内容

为了克服现有的蛋白质二聚体结构预测方法在计算代价、预测精确性方面的不足，本发明提出一种计算代价低、预测精确性高的基于差分进化算法的蛋白质二聚体结构预测方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法，所述方法包括以下步骤：

1)输入待预测蛋白质二聚体中的两条链的序列信息，分别记作Chain₁与Chain₂；

2)对于输入的序列信息Chain₁与Chain₂，使用I-TASSER服务器(http://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/)预测出对应的三维空间结构信息，分别记作T₁与T₂；

3)计算T₁与T₂的中心点坐标，分别记作o₁与o₂：

其中，N₁与N₂分别表示T₁与T₂中含有的氨基酸数目，与分别表示T₁与T₂中的第i个氨基酸的中心碳原子C_α的坐标；

4)计算T₁中每个氨基酸的C_α的坐标与o₁之间的欧氏距离并在所有氨基酸对应的计算得到后，选择最大的记作

5)计算T₂中每个氨基酸的C_α的坐标与o₂之间的欧氏距离并在所有氨基酸对应的计算得到后，选择最大的记作

6)参数设置：设置种群规模NP，突变因子F，交叉概率CR，最大迭代次数G_max，初始化迭代次数G＝0；

7)种群初始化：随机生成初始化种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}，S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3,s_i,4,s_i,5,s_i,6)为种群P中的第i个个体，s_i,1、s_i,2、s_i,3、s_i,4、s_i,5与s_i,6为S_i的6个元素，其中s_i,1与s_i,2的取值范围为0到1，s_i,3的取值范围为0到s_i,4、s_i,5与s_i,6的取值范围为0到2π；

8)对于种群中的每个个体S_i，根据如下方式组装T₁与T₂，并计算该个体的得分score(S_i)：

8.1)根据S_i中的后三个元素s_i,4、s_i,5与s_i,6，计算出一个三维空间旋转矩阵R：

8.2)固定T₁，将T₂中的所有原子坐标信息，根据旋转矩阵R进行旋转，将旋转后的T₂记作

8.3)根据S_i中的前三个元素与o₁，计算出一个新的三维空间点o_new：

其中ζ＝1-2·s_i,1，T表示向量的转置；

8.4)固定T₁，将平移，使得平移后的的中心点与o_new重合，记平移后的为此时，T₁与形成的复合物被看作为个体S_i对应的蛋白质二聚体空间构象，记作

8.5)在中，根据T₁与之间的交互残基对数目n_inter与冲突残基对的数目n_clash，计算得分score(S_i)：

score(S_i)＝n_inter-n_clash

其中，当分别来自T₁与的残基AA_1,k与AA_2,l的C_α原子之间的欧氏距离处于区间[d_low,d_high]时，交互残基对数目n_inter加1，当分别来自T₁与的残基AA_1,k与AA_2,l的C_α原子之间的欧氏距离处于区间[0,d_low)时，冲突残基对数目n_clash加1；

9)根据差分进化算法，对种群P中的每个个体S_i,i∈{1,2,…,NP}作如下处理：

9.1)从当前种群中P随机选择三个不同的个体S_a、S_b与S_c，其中a≠b≠c≠i，根据如下等式生成一个突变个体S_mutant：

S_mutant＝S_a+F·(S_b-S_c)

9.2)将S_i中的元素信息复制到交叉个体S_cross中，再在S_cross的6个元素中随机选择一个元素s_cross,j，使用S_mutant中对应的元素s_mutant,j替换，最后，对于S_cross中的每一个元素，使用随机生成的0到1之间的随机数R来控制是否使用S_mutant中对应的元素来替换：若R＜CR，则替换，否则不替换；

9.3)根据步骤8)，分别计算S_cross与S_i对应的得分score(S_cross)与score(S_i)；

9.4)如果score(S_cross)＞score(S_i)，则使用S_cross替换种群P中的S_i，否则S_i保留在种群P中；

10)G＝G+1，如果G＞G_max，则根据当前种群P中得分最高的个体S_best，使用步骤8)组装T₁与T₂，生成的新空间构象decoy_best作为最终的预测结构输出，否则返回步骤9)。

本发明的技术构思为：首先，使用I-TASSER服务器分别预测出蛋白质二聚体的两条链的结构信息，提升了蛋白质每条单链的空间结构的预测精度；然后，通过种群个体的设计将原先的蛋白质二聚体结构预测问题转换成搜索最优个体的优化问题，降低了计算代价；最后，通过使用差分进化算法搜索最优个体，提升了蛋白质二聚体结构的预测精度。本发明提供一种计算代价低、搜索效率高的基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法。

本发明的有益效果表现在：一方面，使用I-TASSER预测蛋白质二聚体复合物中单链的三维空间结构，提升了单链结构的预测精度，为进一步提升蛋白质二聚体复合物结构的预测精度做好了准备；另一方面，将蛋白质二聚体复合物结构预测问题转换成选择最优个体的优化问题，并使用差分进化算法搜索最优个体，提高了蛋白质二聚体复合物结构预测的效率与准确性。

附图说明

图1为一种基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法的示意图。

图2为使用一种基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法对蛋白质二聚体5tpt进行预测后得到三维空间结构图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。

参照图1和图2，一种基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法，包括以下步骤：

1)输入待预测蛋白质二聚体中的两条链的序列信息，分别记作Chain₁与Chain₂；

2)对于输入的序列信息Chain₁与Chain₂，使用I-TASSER服务器(http://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/)预测出对应的三维空间结构信息，分别记作T₁与T₂；

3)计算T₁与T₂的中心点坐标，分别记作o₁与o₂：

其中，N₁与N₂分别表示T₁与T₂中含有的氨基酸数目，与分别表示T₁与T₂中的第i个氨基酸的中心碳原子C_α的坐标；

4)计算T₁中每个氨基酸的C_α的坐标与o₁之间的欧氏距离并在所有氨基酸对应的计算得到后，选择最大的记作

5)计算T₂中每个氨基酸的C_α的坐标与o₂之间的欧氏距离并在所有氨基酸对应的计算得到后，选择最大的记作

6)参数设置：设置种群规模NP，突变因子F，交叉概率CR，最大迭代次数G_max，初始化迭代次数G＝0；

7)种群初始化：随机生成初始化种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}，S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3,s_i,4,s_i,5,s_i,6)为种群P中的第i个个体，s_i,1、s_i,2、s_i,3、s_i,4、s_i,5与s_i,6为S_i的6个元素，其中s_i,1与s_i,2的取值范围为0到1，s_i,3的取值范围为0到s_i,4、s_i,5与s_i,6的取值范围为0到2π；

8)对于种群中的每个个体S_i，根据如下方式组装T₁与T₂，并计算该个体的得分score(S_i)：

8.1)根据S_i中的后三个元素s_i,4、s_i,5与s_i,6，计算出一个三维空间旋转矩阵R：

8.2)固定T₁，将T₂中的所有原子坐标信息，根据旋转矩阵R进行旋转，将旋转后的T₂记作

8.3)根据S_i中的前三个元素与o₁，计算出一个新的三维空间点o_new：

其中ζ＝1-2·s_i,1，T表示向量的转置；

8.4)固定T₁，将平移，使得平移后的的中心点与o_new重合，记平移后的为此时，T₁与形成的复合物被看作为个体S_i对应的蛋白质二聚体空间构象，记作

8.5)在中，根据T₁与之间的交互残基对数目n_inter与冲突残基对的数目n_clash，计算得分score(S_i)：

score(S_i)＝n_inter-n_clash

其中，当分别来自T₁与的残基AA_1,k与AA_2,l的C_α原子之间的欧氏距离处于区间[d_low,d_high]时，交互残基对数目n_inter加1，当分别来自T₁与的残基AA_1,k与AA_2,l的C_α原子之间的欧氏距离处于区间[0,d_low)时，冲突残基对数目n_clash加1；

9)根据差分进化算法，对种群P中的每个个体S_i,i∈{1,2,…,NP}作如下处理：

9.1)从当前种群中P随机选择三个不同的个体S_a、S_b与S_c，其中a≠b≠c≠i，根据如下等式生成一个突变个体S_mutant：

S_mutant＝S_a+F·(S_b-S_c)

9.2)将S_i中的元素信息复制到交叉个体S_cross中，再在S_cross的6个元素中随机选择一个元素s_cross,j，使用S_mutant中对应的元素s_mutant,j替换，最后，对于S_cross中的每一个元素，使用随机生成的0到1之间的随机数R来控制是否使用S_mutant中对应的元素来替换：若R＜CR，则替换，否则不替换；

9.3)根据步骤8)，分别计算S_cross与S_i对应的得分score(S_cross)与score(S_i)；

9.4)如果score(S_cross)＞score(S_i)，则使用S_cross替换种群P中的S_i，否则S_i保留在种群P中；

10)G＝G+1，如果G＞G_max，则根据当前种群P中得分最高的个体S_best，使用步

骤8)组装T₁与T₂，生成的新空间构象decoy_best作为最终的预测结构输出，否

则返回步骤9)。

本实施例以预测蛋白质二聚体复合物5tpt的三维空间结构为实施例，一种基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法，包括以下步骤：

1)输入待预测蛋白质二聚体中的两条链的序列信息，分别记作Chain₁与Chain₂；

2)对于输入的序列信息Chain₁与Chain₂，使用I-TASSER服务器(http://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/)预测出对应的三维空间结构信息，分别记作T₁与T₂；

3)计算T₁与T₂的中心点坐标，分别记作o₁与o₂：

其中，N₁与N₂分别表示T₁与T₂中含有的氨基酸数目，与分别表示T₁与T₂中的第i个氨基酸的中心碳原子C_α的坐标；

4)计算T₁中每个氨基酸的C_α的坐标与o₁之间的欧氏距离并在所有氨基酸对应的计算得到后，选择最大的记作

5)计算T₂中每个氨基酸的C_α的坐标与o₂之间的欧氏距离并在所有氨基酸对应的计算得到后，选择最大的记作

6)参数设置：设置种群规模NP为50，突变因子F为0.5，交叉概率CR为0.5，最大迭代次数G_max为2000，初始化迭代次数G＝0；

7)种群初始化：随机生成初始化种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}，S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3,s_i,4,s_i,5,s_i,6)为种群P中的第i个个体，s_i,1、s_i,2、s_i,3、s_i,4、s_i,5与s_i,6为S_i的6个元素，其中s_i,1与s_i,2的取值范围为0到1，s_i,3的取值范围为0到s_i,4、s_i,5与s_i,6的取值范围为0到2π；

8)对于种群中的每个个体S_i，根据如下方式组装T₁与T₂，并计算该个体的得分score(S_i)：

8.1)根据S_i中的后三个元素s_i,4、s_i,5与s_i,6，计算出一个三维空间旋转矩阵R：

8.2)固定T₁，将T₂中的所有原子坐标信息，根据旋转矩阵R进行旋转，将旋转后的T₂记作

8.3)根据S_i中的前三个元素与o₁，计算出一个新的三维空间点o_new：

其中ζ＝1-2·s_i,1，T表示向量的转置；

8.4)固定T₁，将平移，使得平移后的的中心点与o_new重合，记平移后的为此时，T₁与形成的复合物被看作为个体S_i对应的蛋白质二聚体空间构象，记作

8.5)在中，根据T₁与之间的交互残基对数目n_inter与冲突残基对的数目n_clash，计算得分score(S_i)：

score(S_i)＝n_inter-n_clash

其中，当分别来自T₁与的残基AA_1,k与AA_2,l的C_α原子之间的欧氏距离处于区间[d_low,d_high]时，交互残基对数目n_inter加1，当分别来自T₁与的残基AA_1,k与AA_2,l的C_α原子之间的欧氏距离处于区间[0,d_low)时，冲突残基对数目n_clash加1，d_low与d_high分别为与

9)根据差分进化算法，对种群P中的每个个体S_i,i∈{1,2,…,NP}作如下处理：

9.1)从当前种群中P随机选择三个不同的个体S_a、S_b与S_c，其中a≠b≠c≠i，根据如下等式生成一个突变个体S_mutant：

S_mutant＝S_a+F·(S_b-S_c)

9.2)将S_i中的元素信息复制到交叉个体S_cross中，再在S_cross的6个元素中随机选择一个元素s_cross,j，使用S_mutant中对应的元素s_mutant,j替换，最后，对于S_cross中的每一个元素，使用随机生成的0到1之间的随机数R来控制是否使用S_mutant中对应的元素来替换：若R＜CR，则替换，否则不替换；

9.3)根据步骤8)，分别计算S_cross与S_i对应的得分score(S_cross)与score(S_i)；

9.4)如果score(S_cross)＞score(S_i)，则使用S_cross替换种群P中的S_i，否则S_i保留在种群P中；

10)G＝G+1，如果G＞G_max，则根据当前种群P中得分最高的个体S_best，使用步骤8)组装T₁与T₂，生成的新空间构象decoy_best作为最终的预测结构输出，否则返回步骤9)。

以预测蛋白质二聚体复合物5tpt的三维空间结构为实施例，运用以上方法得到的蛋白质二聚体复合物5tpt的三维空间结构信息，与湿实验测出的复合物结构的均方根偏差为预测的二聚体复合物结构如图2所示。

以上说明是本发明以蛋白质二聚体复合物5tpt为实例所得出的预测结果，并非限定本发明的实施范围，在不偏离本发明基本内容所涉及范围的前提下对其做各种变形和改进，不应排除在本发明的保护范围之外。

Claims (1)

1.一种基于差分进化的蛋白质二聚体结构预测方法，其特征在于，所述预测方法包括以下步骤：

1)输入待预测蛋白质二聚体中的两条链的序列信息，分别记作Chain₁与Chain₂；

2)对于输入的序列信息Chain₁与Chain₂，使用I-TASSER服务器预测出对应的三维空间结构信息，分别记作T₁与T₂；

3)计算T₁与T₂的中心点坐标，分别记作o₁与o₂：

其中，N₁与N₂分别表示T₁与T₂中含有的氨基酸数目，与分别表示T₁与T₂中的第i个氨基酸的中心碳原子C_α的坐标；

4)计算T₁中每个氨基酸的C_α的坐标与o₁之间的欧氏距离并在所有氨基酸对应的计算得到后，选择最大的记作

5)计算T₂中每个氨基酸的C_α的坐标与o₂之间的欧氏距离并在所有氨基酸对应的计算得到后，选择最大的记作

6)参数设置：设置种群规模NP，突变因子F，交叉概率CR，最大迭代次数G_max，初始化迭代次数G＝0；

7)种群初始化：随机生成初始化种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}，S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3,s_i,4,s_i,5,s_i,6)为种群P中的第i个个体，s_i,1、s_i,2、s_i,3、s_i,4、s_i,5与s_i,6为S_i的6个元素，其中s_i,1与s_i,2的取值范围为0到1，s_i,3的取值范围为0到s_i,4、s_i,5与s_i,6的取值范围为0到2π；

8)对于种群中的每个个体S_i，根据如下方式组装T₁与T₂，并计算该个体的得分score(S_i)：

8.1)根据S_i中的后三个元素s_i,4、s_i,5与s_i,6，计算出一个三维空间旋转矩阵R：

8.2)固定T₁，将T₂中的所有原子坐标信息，根据旋转矩阵R进行旋转，将旋转后的T₂记作

8.3)根据S_i中的前三个元素与o₁，计算出一个新的三维空间点o_new：

其中ζ＝1-2·s_i,1，T表示向量的转置；

8.4)固定T₁，将平移，使得平移后的的中心点与o_new重合，记平移后的为此时，T₁与形成的复合物被看作为个体S_i对应的蛋白质二聚体空间构象，记作

8.5)在中，根据T₁与之间的交互残基对数目n_inter与冲突残基对的数目n_clash，计算得分score(S_i)：

score(S_i)＝n_inter-n_clash

其中，当分别来自T₁与的残基AA_1,k与AA_2,l的C_α原子之间的欧氏距离处于区间[d_low,d_high]时，交互残基对数目n_inter加1，当分别来自T₁与的残基AA_1,k与AA_2,l的C_α原子之间的欧氏距离处于区间[0,d_low)时，冲突残基对数目n_clash加1；

9)根据差分进化算法，对种群P中的每个个体S_i,i∈{1,2,…,NP}作如下处理：

9.1)从当前种群中P随机选择三个不同的个体S_a、S_b与S_c，其中a≠b≠c≠i，根据如下等式生成一个突变个体S_mutant：

S_mutant＝S_a+F·(S_b-S_c)

9.2)将S_i中的元素信息复制到交叉个体S_cross中，再在S_cross的6个元素中随机选择一个元素s_cross,j，使用S_mutant中对应的元素s_mutant,j替换，最后，对于S_cross中的每一个元素，使用随机生成的0到1之间的随机数R来控制是否使用S_mutant中对应的元素来替换：若R＜CR，则替换，否则不替换；

9.3)根据步骤8)，分别计算S_cross与S_i对应的得分score(S_cross)与score(S_i)；

9.4)如果score(S_cross)＞score(S_i)，则使用S_cross替换种群P中的S_i，否则S_i保留在种群P中；

10)G＝G+1，如果G＞G_max，则根据当前种群P中得分最高的个体S_best，使用步骤8)组装T₁与T₂，生成的新空间构象decoy_best作为最终的预测结构输出，否则返回步骤9)。