CN110600076B - 一种基于距离和角度信息的蛋白质atp对接方法 - Google Patents

Abstract

一种基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法，首先，使用ATPbind服务器预测蛋白质‑ATP绑定残基信息辅助预测复合物的结构；生成多种绑定组合方式，增加了构象的多样性；然后，通过种群个体的设计将原先的蛋白质‑ATP结构预测问题转换成搜索最优个体的优化问题，降低了计算代价；最后，设计一种精确的能量函数对生成的构象进行打分，提升了复合物结构的预测精度。本发明提供一种计算代价低、搜索效率高的基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法。

Description

一种基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法

技术领域

本发明涉及一种生物信息学、智能优化、计算机应用领域，尤其涉及的是一种基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法。

背景技术

理解蛋白质与配体的相互作用是生物制药和功能食品工业的关键。由于蛋白质的结构决定功能，所以，准确确定蛋白质及其复合物的结构是非常重要的。一直以来，蛋白质与配体复合物实验结构的获取多来自于X射线或NMR核磁共振技术，而且这一过程需要在专业人员的严格控制下进行，消耗大量的时间和成本，因此，这些技术并不适用于一个受体与数以千计的配体之间进行对接实验。为了克服这一重大难题，利用计算机模拟受体和配体对接过程，生成高精度的三维复合物，成为了一个重要的解决方案。

ATP是一种不稳定的高能化合物，又称腺苷三磷酸。水解时释放出大量能量，是生物体内最直接的能量来源。在细胞中，它与蛋白质结合水解为ADP为细胞内部的活动提供能量，ATP和ADP的相互转化实现了贮能和释能，从而保证了细胞各项生命活动的能量供应。蛋白质与配体对接问题可以描述为：已知小分子配体和目标蛋白质的三维结构，通过放置配体到蛋白质的结合位点来预测和评估蛋白质与配体复合物的三维结构。按照对接过程中是否要考虑配体和受体的柔性，又可以将该对接过程分为刚性对接和柔性对接。刚性对接即是在对接过程中，保持小分子配体和目标蛋白质的空间结构不变。

目前利用计算机技术模拟蛋白质与配体分子对接的过程主要是将配体分子在空间中进行随机旋转和平移操作，使用智能优化算法不断搜索更合适的构象，结合能量函数对构象进行打分，算法收敛后得到最终的复合物结构。然而目前这种对接过程还有许多的缺陷，例如算法的搜索效率问题和能量函数的不精确性会导致蛋白质与配体分子对接过程中的计算代价过高和最终得到复合物的三维结构的精确性不高。

因此，现有的蛋白质与配体分子对接方法在计算代价和搜索效率方面存在着缺陷，需要改进。

发明内容

为了克服现有的蛋白质与配体ATP对接方法计算代价高、预测精度不足等缺陷，本发明提出一种计算代价低、预测精度高的基于距离和角度信息的蛋白质 ATP对接方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法，所述方法包括以下步骤：

1)输入蛋白质和ATP的结构信息，分别记为D和A；

2)对于输入的蛋白质结构信息D，使用ATPbind服务器 (https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/ATPbind/)预测出蛋白质所有的ATP绑定残基，分别记为r₁,r₂,...,r_m，其中m为预测出的ATP绑定残基个数；

3)根据r₁,r₂,...,r_m的中心碳原子C_α坐标信息，取所有C_α坐标值的平均值，聚类出一个中心点C_D；根据A中各原子坐标信息，取所有原子坐标值的平均值，聚类出一个中心点C_A；移动ATP结构使得C_A和C_D的坐标重合；

4)对于PDB数据库中每个与蛋白质结合的ATP分子A^(j)，其中j＝1,2,...,N， N为PDB数据库中ATP的数目，定义对于蛋白质的第l个ATP绑定残基，与该残基C_α原子距离最近的ATP中的原子为该残基对应的绑定原子

l＝1,2,...,n，其中n为该蛋白质ATP绑定残基的个数，若距离最近的ATP 原子已与之前的残基绑定过，则与次近的ATP原子进行绑定；

5)计算每一个绑定对的ATP原子与蛋白质绑定残基的C_α原子的距离

其中T为

原子的类型，Y是与

绑定的蛋白质残基的类型，计算

与Y 和Y′类型绑定残基的C_α原子的夹角∠YTY′_j,k，其中，Y′是除与

原子组成绑定对的残基之外，剩下的n-1个蛋白质绑定残基的类型，k＝1,2,...,n-1；

6)计算T类型的

原子与Y类型的蛋白质绑定残基间相互作用的平均距离，记作D(T,Y)：

计算T类型的

原子与Y类型和Y′类型的蛋白质绑定残基形成的夹角的平均值，记作∠YTY′：

7)根据步骤5)中所有绑定对的蛋白质残基和

的原子类型，将A和D分成 M种绑定对组合方式，对每一种组合进行如下计算；

8)参数设置：设置种群规模NP，缩放因子F，交叉概率CR，最大迭代次数G_max，初始化迭代次数g＝0；

9)种群初始化：随机生成初始种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}， S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3,s_i,4,s_i,5,s_i,6)为种群P的第i个个体，其中s_i,1、s_i,2和s_i,3的取值范围是

s_i,4、s_i,5与s_i,6的取值范围为0到2π；

10)对于种群中的每个个体S_i，根据如下方式将蛋白质与ATP对接，并计算该个体的得分score(S_i)：

10.1)根据S_i中的后三个元素s_i,4、s_i,5、s_i,6，计算三维空间旋转矩阵R：

10.2)将A中所有原子根据旋转矩阵R进行坐标旋转得到A^r；

10.3)根据S_i中的前三个元素s_i,1、s_i,2、s_i,3，将A^r中的所有原子进行坐标平移得到A^p，过程如下：

其中

分别是A^r中原子的X,Y,Z坐标，f＝1,2,...,Q，Q 是ATP中的原子个数是ATP中的原子个数；

10.4)根据步骤6)，计算得分score：

其中

是ATP中T类型原子与Y类型蛋白质绑定残基C_α原子的距离，∠YTY_h′是ATP中T类型原子与其绑定的Y类型蛋白质绑定残基以及非绑定的Y′类型蛋白质绑定残基的C_α原子所形成夹角的角度；

11)根据差分进化算法，对种群P中的每个个体S_i,i∈{1,2,…,NP}作如下处理：

11.1)从当前种群P中随机选择三个不同的个体S_a、S_b与S_c，其中a≠b≠c≠i，根据如下等式生成一个突变个体S_mutant：

S_mutant＝S_a+F·(S_b-S_c)

11.2)根据如下过程生成交叉个体S_cross：

其中s_cross,j、s_mutant,j和s_i,j分别是S_cross、S_mutant和S_i中的元素，j＝1,2,...,6， j_rand为1到6之间的随机整数，rand(0,1)为0到1之间的随机小数；

11.3)根据步骤10)，分别计算S_cross与S_i对应的score得分score(S_cross)与 score(S_i)；

11.4)如果score(S_cross)＜score(S_i)，则使用S_cross替换种群P中的S_i，否则S_i保留在种群P中；

12)g＝g+1；如果g＞G_max，则记录当前种群P中最低的得分score(S_i)^t和对应的ATP结构信息A^tp，t＝1,2,...,M；否则返回步骤12)；

13)迭代步骤8)至步骤12)，直到M种组合计算完成；从A^1p,A^2p,...,A^Mp中找出得分最低的结构信息作为最终的ATP结构信息输出。

本发明的技术构思为：首先，使用ATPbind服务器预测蛋白质-ATP绑定残基信息辅助预测复合物的结构；生成多种绑定组合方式，增加了构象的多样性；然后，通过种群个体的设计将原先的蛋白质-ATP结构预测问题转换成搜索最优个体的优化问题，降低了计算代价；最后，设计一种精确的能量函数对生成的构象进行打分，提升了复合物结构的预测精度。本发明提供一种计算代价低、搜索效率高的基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法。

本发明的有益效果表现在：其一，使用ATPbind服务器预测蛋白质-ATP绑定残基信息，提升了蛋白质-ATP复合物空间结构的预测精度；其二，通过对蛋白质-ATP多种绑定组合方式进行打分和搜索优秀构象，增加了构象的多样性；其三，将蛋白质-ATP对接预测问题转换成选择最优个体的优化问题，并使用差分进化算法搜索最优个体，提高了蛋白质-ATP对接预测的效率。

附图说明

图1为一种基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法的示意图。

图2为使用一种基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法对蛋白质1b0u 与ATP进行预测后得到复合物三维空间结构图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。

参照图1和图2，一种基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法，包括以下步骤：

1)输入蛋白质和ATP的结构信息，分别记为D和A；

2)对于输入的蛋白质结构信息D，使用ATPbind服务器 (https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/ATPbind/)预测出蛋白质所有的ATP绑定残基，分别记为r₁,r₂,...,r_m，其中m为预测出的ATP绑定残基个数；

3)根据r₁,r₂,...,r_m的中心碳原子C_α坐标信息，取所有C_α坐标值的平均值，聚类出一个中心点C_D；根据A中各原子坐标信息，取所有原子坐标值的平均值，聚类出一个中心点C_A；移动ATP结构使得C_A和C_D的坐标重合；

4)对于PDB数据库中每个与蛋白质结合的ATP分子A^(j)，其中j＝1,2,...,N， N为PDB数据库中ATP的数目，定义对于蛋白质的第l个ATP绑定残基，与该残基C_α原子距离最近的ATP中的原子为该残基对应的绑定原子

l＝1,2,...,n，其中n为该蛋白质ATP绑定残基的个数，若距离最近的ATP 原子已与之前的残基绑定过，则与次近的ATP原子进行绑定；

5)计算每一个绑定对的ATP原子与蛋白质绑定残基的C_α原子的距离

其中T为

原子的类型，Y是与

绑定的蛋白质残基的类型，计算

与Y 和Y′类型绑定残基的C_α原子的夹角∠YTY′_j,k，其中，Y′是除与

原子组成

绑定对的残基之外，剩下的n-1个蛋白质绑定残基的类型，k＝1,2,...,n-1；

6)计算T类型的

原子与Y类型的蛋白质绑定残基间相互作用的平均距离，记作D(T,Y)：

计算T类型的

原子与Y类型和Y′类型的蛋白质绑定残基形成的夹角的平均值，记作∠YTY′：

7)根据步骤5)中所有绑定对的蛋白质残基和

的原子类型，将A和D分成 M种绑定对组合方式，对每一种组合进行如下计算；

8)参数设置：设置种群规模NP，缩放因子F，交叉概率CR，最大迭代次数G_max，初始化迭代次数g＝0；

9)种群初始化：随机生成初始种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}， S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3,s_i,4,s_i,5,s_i,6)为种群P的第i个个体，其中s_i,1、s_i,2和s_i,3的取值范围是

s_i,4、s_i,5与s_i,6的取值范围为0到2π；

10)对于种群中的每个个体S_i，根据如下方式将蛋白质与ATP对接，并计算该个体的得分score(S_i)：

10.1)根据S_i中的后三个元素s_i,4、s_i,5、s_i,6，计算三维空间旋转矩阵R：

10.2)将A中所有原子根据旋转矩阵R进行坐标旋转得到A^r；

10.3)根据S_i中的前三个元素s_i,1、s_i,2、s_i,3，将A^r中的所有原子进行坐标平移得到A^p，过程如下：

其中

分别是A^r中原子的X,Y,Z坐标，f＝1,2,...,Q，Q 是ATP中的原子个数；

10.4)根据步骤6)，计算得分score：

其中

是ATP中T类型原子与Y类型蛋白质绑定残基C_α原子的距离，∠YTY_h′是ATP中T类型原子与其绑定的Y类型蛋白质绑定残基以及非绑定的Y′类型蛋白质绑定残基的C_α原子所形成夹角的角度；

11)根据差分进化算法，对种群P中的每个个体S_i,i∈{1,2,…,NP}作如下处理：

11.1)从当前种群P中随机选择三个不同的个体S_a、S_b与S_c，其中a≠b≠c≠i，根据如下等式生成一个突变个体S_mutant：

S_mutant＝S_a+F·(S_b-S_c)

11.2)根据如下过程生成交叉个体S_cross：

其中s_cross,j、s_mutant,j和s_i,j分别是S_cross、S_mutant和S_i中的元素，j＝1,2,...,6， j_rand为1到6之间的随机整数，rand(0,1)为0到1之间的随机小数；

11.3)根据步骤10)，分别计算S_cross与S_i对应的score得分score(S_cross)与 score(S_i)；

11.4)如果score(S_cross)＜score(S_i)，则使用S_cross替换种群P中的S_i，否则S_i保留在种群P中；

12)g＝g+1；如果g＞G_max，则记录当前种群P中最低的得分score(S_i)^t和对应的ATP结构信息A^tp，t＝1,2,...,M；否则返回步骤12)；

13)迭代步骤8)至步骤12)，直到M种组合计算完成；从A^1p,A^2p,...,A^Mp中找出得分最低的结构信息作为最终的ATP结构信息输出。

本实施例以预测蛋白质1b0u和ATP对接后的复合物的三维空间结构为实施例，一种基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法，包括以下步骤：

1)输入蛋白质和ATP的结构信息，分别记为D和A；

2)对于输入的蛋白质结构信息D，使用ATPbind服务器 (https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/ATPbind/)预测出蛋白质所有的ATP绑定残基，分别记为r₁,r₂,...,r_m，其中m为预测出的ATP绑定残基个数；

3)根据r₁,r₂,...,r_m的中心碳原子C_α坐标信息，取所有C_α坐标值的平均值，聚类出一个中心点C_D；根据A中各原子坐标信息，取所有原子坐标值的平均值，聚类出一个中心点C_A；移动ATP结构使得C_A和C_D的坐标重合；

4)对于PDB数据库中每个与蛋白质结合的ATP分子A^(j)，其中j＝1,2,...,N， N为PDB数据库中ATP的数目，定义对于蛋白质的第l个ATP绑定残基，与该残基的C_α原子距离最近的ATP中的原子为该残基对应的绑定原子

l＝1,2,...,n，其中n为该蛋白质ATP绑定残基的个数，若距离最近的ATP 原子已与之前的残基绑定过，则与次近的ATP原子进行绑定；

5)计算每一个绑定对的ATP原子与蛋白质绑定残基的C_α原子的距离

其中T为

原子的类型，Y是与

绑定的蛋白质残基的类型，计算

与Y 和Y′类型绑定残基的C_α原子的夹角∠YTY′_j,k，其中，Y′是除与

原子组成绑定对的残基之外，剩下的n-1个蛋白质绑定残基的类型，k＝1,2,...,n-1；

6)计算T类型的

原子与Y类型的蛋白质绑定残基间相互作用的平均距离，记作D(T,Y)：

计算T类型的

原子与Y类型和Y′类型的蛋白质绑定残基形成的夹角的平均值，记作∠YTY′：

7)根据步骤5)中所有绑定对的蛋白质残基和

的原子类型，将A和D分成 M种绑定对组合方式，对每一种组合进行如下计算；

8)参数设置：设置种群规模NP＝50，缩放因子F＝0.6，交叉概率CR＝0.7，最大迭代次数G_max＝1000，初始化迭代次数g＝0；

9)种群初始化：随机生成初始种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}， S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3,s_i,4,s_i,5,s_i,6)为种群P的第i个个体，其中s_i,1、s_i,2和s_i,3的取值范围是

s_i,4、s_i,5与s_i,6的取值范围为0到2π；

10)对于种群中的每个个体S_i，根据如下方式将蛋白质与ATP对接，并计算该个体的得分score(S_i)：

10.1)根据S_i中的后三个元素s_i,4、s_i,5、s_i,6，计算三维空间旋转矩阵R：

10.2)将A中所有原子根据旋转矩阵R进行坐标旋转得到A^r；

10.3)根据S_i中的前三个元素s_i,1、s_i,2、s_i,3，将A^r中的所有原子进行坐标平移得到A^p，过程如下：

其中

分别是A^r中原子的X,Y,Z坐标，f＝1,2,...,Q，Q 是ATP中的原子个数；

10.4)根据步骤6)，计算得分score：

其中

是ATP中T类型原子与Y类型蛋白质绑定残基C_α原子的距离，∠YTY_h′是ATP中T类型原子与其绑定的Y类型蛋白质绑定残基以及非绑定的Y′类型蛋白质绑定残基的C_α原子所形成夹角的角度；

11)根据差分进化算法，对种群P中的每个个体S_i,i∈{1,2,…,NP}作如下处理：

11.1)从当前种群P中随机选择三个不同的个体S_a、S_b与S_c，其中a≠b≠c≠i，根据如下等式生成一个突变个体S_mutant：

S_mutant＝S_a+F·(S_b-S_c)

11.2)根据如下过程生成交叉个体S_cross：

其中s_cross,j、s_mutant,j和s_i,j分别是S_cross、S_mutant和S_i中的元素，j＝1,2,...,6， j_rand为1到6之间的随机整数，rand(0,1)为0到1之间的随机小数；

11.3)根据步骤10)，分别计算S_cross与S_i对应的score得分score(S_cross)与score(S_i)；

11.4)如果score(S_cross)＜score(S_i)，则使用S_cross替换种群P中的S_i，否则S_i保留在种群P中；

12)g＝g+1；如果g＞G_max，则记录当前种群P中最低的得分score(S_i)^t和对应的ATP结构信息A^tp，t＝1,2,...,M；否则返回步骤12)；

13)迭代步骤8)至步骤12)，直到M种组合计算完成；从A^1p,A^2p,...,A^Mp中找出得分最低的结构信息作为最终的ATP结构信息输出。

以预测蛋白质1b0u和ATP对接的三维空间结构为实施例，运用以上方法得到的蛋白质1b0u和ATP的复合物三维空间结构信息，与湿实验测出的复合物结构的均方根偏差为

预测的蛋白质ATP复合物结构如图2所示。

以上说明是本发明以蛋白质1b0u和ATP为实例所得出的预测结果，并非限定本发明的实施范围，在不偏离本发明基本内容所涉及范围的前提下对其做各种变形和改进，不应排除在本发明的保护范围之外。

Claims (1)

1.一种基于距离和角度信息的蛋白质ATP对接方法，其特征在于：所述对接方法包括以下步骤：

1)输入蛋白质和ATP的结构信息，分别记为D和A；

2)对于输入的蛋白质结构信息D，使用ATPbind服务器预测出蛋白质所有的ATP绑定残基，分别记为r₁,r₂,...,r_m，其中m为预测出的ATP绑定残基个数；

3)根据r₁,r₂,...,r_m的中心碳原子C_α坐标信息，取所有C_α坐标值的平均值，聚类出一个中心点C_D；根据A中各原子坐标信息，取所有原子坐标值的平均值，聚类出一个中心点C_A；移动ATP结构使得C_A和C_D的坐标重合；

4)对于PDB数据库中每个与蛋白质结合的ATP分子A^(j)，其中j＝1,2,...,N，N为PDB数据库中ATP的数目，定义对于蛋白质的第l个ATP绑定残基，与该残基C_α原子距离最近的ATP中的原子为该残基对应的绑定原子

其中n为该蛋白质ATP绑定残基的个数，若距离最近的ATP原子已与之前的残基绑定过，则与次近的ATP原子进行绑定；

5)计算每一个绑定对的ATP原子与蛋白质绑定残基的C_α原子的距离

其中T为

原子的类型，Y是与

绑定的蛋白质残基的类型，计算

与Y和Y′类型绑定残基的C_α原子的夹角∠YTY′_j,k，其中，Y′是除与

原子组成绑定对的残基之外，剩下的n-1个蛋白质绑定残基的类型，k＝1,2,...,n-1；

6)计算T类型的

原子与Y类型的蛋白质绑定残基间相互作用的平均距离，记作D(T,Y)：

计算T类型的

原子与Y类型和Y′类型的蛋白质绑定残基形成的夹角的平均值，记作∠YTY′：

7)根据步骤5)中所有绑定对的蛋白质残基和

的原子类型，将A和D分成M种绑定对组合方式，对每一种组合进行如下计算；

8)参数设置：设置种群规模NP，缩放因子F，交叉概率CR，最大迭代次数G_max，初始化迭代次数g＝0；

9)种群初始化：随机生成初始种群P＝{S₁,S₂,...,S_i,...,S_NP}，S_i＝(s_i,1,s_i,2,s_i,3,s_i,4,s_i,5,s_i,6)为种群P的第i个个体，其中s_i,1、s_i,2和s_i,3的取值范围是

s_i,4、s_i,5与s_i,6的取值范围为0到2π；

10)对于种群中的每个个体S_i，根据如下方式将蛋白质与ATP对接，并计算该个体的得分score(S_i)：

10.1)根据S_i中的后三个元素s_i,4、s_i,5、s_i,6，计算三维空间旋转矩阵R：

10.2)将A中所有原子根据旋转矩阵R进行坐标旋转得到A^r；

10.3)根据S_i中的前三个元素s_i,1、s_i,2、s_i,3，将A^r中的所有原子进行坐标平移得到A^p，过程如下：

其中

分别是A^r中原子的X,Y,Z坐标，f＝1,2,...,Q，Q是ATP中的原子个数；

10.4)根据步骤6)，计算得分score：

其中

是ATP中T类型原子与Y类型蛋白质绑定残基C_α原子的距离，∠YTY′_h是ATP中T类型原子与其绑定的Y类型蛋白质绑定残基以及非绑定的Y′类型蛋白质绑定残基的C_α原子所形成夹角的角度；

11)根据差分进化算法，对种群P中的每个个体S_i,i∈{1,2,…,NP}作如下处理：

11.1)从当前种群P中随机选择三个不同的个体S_a、S_b与S_c，其中a≠b≠c≠i，根据如下等式生成一个突变个体S_mutant：

S_mutant＝S_a+F·(S_b-S_c)

11.2)根据如下过程生成交叉个体S_cross：

其中s_cross,j、s_mutant,j和s_i,j分别是S_cross、S_mutant和S_i中的元素，j＝1,2,...,6，j_rand为1到6之间的随机整数，rand(0,1)为0到1之间的随机小数；

11.3)根据步骤10)，分别计算S_cross与S_i对应的score得分score(S_cross)与score(S_i)；

11.4)如果score(S_cross)＜score(S_i)，则使用S_cross替换种群P中的S_i，否则S_i保留在种群P中；

12)g＝g+1；如果g＞G_max，则记录当前种群P中最低的得分score(S_i)^t和对应的ATP结构信息A^tp，t＝1,2,...,M；否则返回步骤12)；

13)迭代步骤8)至步骤12)，直到M种组合计算完成；从A^1p,A^2p,...,A^Mp中找出得分最低的结构信息作为最终的ATP结构信息输出。

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