CN108804869B - 基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于量子化学技术领域，具体涉及一种基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，包括对分子或化学反应的各个自由度进行取样；通过量化计算寻找低能构象结构；对结构进行能量计算，准备训练集和测试集；选取合适的坐标表示结构；针对不同的坐标，构建不同的特征来描述结构；选取合适的神经网络；选取合适的方法对神经网络进行训练；训练完成后，在测试集进行误差统计，当误差小于1.0 kcal/mol时，训练结束；如果误差大于1.0 kcal/mol，则遵循重新寻找模型。本发明得到的构象能和反应能等精度更高，可以广泛的应用于量子动力学和分子动力学过程中；既可以模拟单分子构象，也可以模拟化学反应，包括分子内或分子间的断键和生成。
Description
技术领域
本发明属于量子化学技术领域，具体涉及一种基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，通过反向传播神经网络构建势能面。
背景技术
分子的结构在化学(比如说有机化学反应、构象多晶型)、生物(比如药物分子活性构象、酶催化反应)具有决定性的作用。有机分子的结构不是静态的，具有各种构象自由度包括转动、拉伸、弯曲等运动。分子反应过程中存在分子之间的距离、相对取向、键的生成和断裂等。每个结构会对应不同的能量。分子的构象变化和化学反应对能量非常敏感。分子结构变化可以描述为在能量函数上运动，因此需要对能量函数进行很高精度的描述。
目前，描述有机分子的结构和反应，大多数是采用分子力场的方法。主要包括：
经典力场，为了描述分子内相互作用和分子间相互作用，人们设计了一种比较通用的函数性。这个函数形式包括键长、键角、二面角等相互作用项，同时也描述点电荷或极化作用的静电相互作用项、和描述排斥、色散相互作用的VDW项。经典力场的优势在于生物大分子的计算，在小分子结构的构象能误差通常有2-3kcal/mol，较低的精度限制了化学或生物中的工业应用。同时，经典力场不考虑键的断裂和生成，不能用来模拟反应。
反应力场，利用键极描述键的断裂和生成。键级可以直接从原子间距离得到。键级的函数由数个指数函数和修正因子组成。通常用来进行分子动力学模拟反应过程。目前反应力场主要是为烃类反应、含能材料、燃烧等模拟过程中。反应力场的函数形式很复杂，许多函数项都有特定的物理意义，不利于更进一步的开发和改进。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，可以用于模拟分子结构和化学反应。所采用的技术方案为：
基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，包括以下步骤：
(1)对分子或化学反应的各个自由度进行取样；所述的对分子或化学反应的各个自由度进行取样，包括：对于分子，首先进行异构分析，寻找所有的异构，然后对每一个异构进行构象采样；对于化学反应，在分子取样的基础上，还需对参与化学反应的两个分子之间的距离、方位进行取样。
(2)通过量化计算寻找低能构象结构；对于化学反应，还包括通过量化计算得到可能的反应路径。
(3)对结构进行能量计算，准备训练集和测试集；
(4)选取合适的坐标表示结构；所述的坐标包括内坐标、笛卡尔坐标、球坐标。
(5)针对不同的坐标，构建不同的特征来描述结构；所述的特征包括原子间距离、键角、二面角、静电相互作用能、VDW相互作用能、键级。
(6)选取合适的神经网络；所述的神经网络包括全连接神经网络和卷积神经网络，神经网络的激活函数包括sigmoid和ReLU。
(7)选取合适的方法对神经网络进行训练；所述的训练策略包括代价函数的选择、学习率、参与训练的参数规模。
(8)训练完成后，在测试集进行误差统计，当误差小于1.0kcal/mol时，训练结束；如果误差大于1.0kcal/mol，则重新寻找模型。重新寻找模型遵循下列顺序：1)修改训练策略；2)修改神经网络模型；3)修改特征；4)更换坐标系；4)增大训练集。
本发明提供的基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，具有的技术效果有：
(1)精度高，相比于传统的力场，本发明得到的构象能和反应能等精度更高，可以广泛的应用于量子动力学和分子动力学过程中。
(2)易于扩展，不需要拘泥于现有的传统的函数形式。同时既可以模拟单分子构象，也可以模拟化学反应，包括分子内或分子间的断键和生成。
附图说明
图1是本发明的方法流程图；
图2是实施例的量子化学能量和力场能量比较；
图3是实施例的神经网络架构；
图4是实施例的在训练集上量子化学能量和用神经网络训练的模型的能量比较；
图5是实施例的在测试集上量子化学能量和用神经网络训练的模型的能量比较。
具体实施方式
结合实施例说明本发明的具体技术方案。
TASELISIB是PIK3CA的选择性抑制剂，结构式为：
这个分子含有62个原子，分子量有460.542g/mol，分子有6个可以转动的柔性单键，一个比较大的柔性环。对这个体系进行了量子化学计算，得到了2138个构象的密度泛函能量。
实施例采用如图1所示的流程。
从通用力场参数库中提取了分子的力场。用2138个结构计算了分子力场能量，计算结果如图2所示。线性拟合后的可决系数是0.2942。可决系数的定义是1减去y对回归方程的方差与y的总方差比值：
可决系数的值越接近于1，代表模型计算得到的能量与精确的量子化学能量的相关性越好。计算得到的均方根误差是6.48kcal/mol，远远超过了化学精度的1kcal/mol，降低了后续的动力学模拟和药物设计等工作的可信度。
把2138个数据中的90％的数据，即1925个数据作为训练集，训练神经网络。剩下的213个结构作为测试集，测试神经网络得到的能量函数准确性。
在该实施例中，采用了内坐标来表示分子结构。每个原子通过键连接的近邻、次近邻和次次近邻的原子距离作为神经网络的输入构建反馈神经网络，如图3所示，网络分为输入层，四个隐藏层和一个输出层组成。隐藏层的节点数为30*30*30*20，输出值为分子能量。
图4表明了神经网络在训练集上得到的能量和精确的量子化学能量比较。线性拟合后的可决系数是0.95505。均方根误差是0.65kcal/mol，小于化学精度的1kcal/mol。
利用该模型，在测试集上进行了模拟，计算结果在图5中。在测试集上，线性拟合后的可决系数是0.93543。均方根误差是0.79kcal/mol，仍然小于化学精度的1kcal/mol。因此，该能量可用于后续的构象采样和药物设计等工作。
Claims (6)
1.基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）对分子或化学反应的各个自由度进行取样；所述的对分子或化学反应的各个自由度进行取样，包括：对于分子，首先进行异构分析，寻找所有的异构，然后对每一个异构进行构象采样；对于化学反应，在分子取样的基础上，还需对参与化学反应的两个分子之间的距离、方位进行取样；
（2）通过量化计算寻找低能构象结构；对于化学反应，还包括通过量化计算得到可能的反应路径；
（3）对结构进行能量计算，准备训练集和测试集；
（4）选取合适的坐标表示结构；
（5）针对不同的坐标，构建不同的特征来描述结构；
（6）选取合适的神经网络模型；
（7）选取训练策略对神经网络模型进行训练；
（8）训练完成后，在测试集进行误差统计，当误差小于1.0 kcal/mol时，训练结束；如果误差大于1.0 kcal/mol，则重新寻找模型。
2.根据权利要求1所述的基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，其特征在于，步骤（4）所述的坐标包括内坐标、笛卡尔坐标、球坐标。
3.根据权利要求1所述的基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，其特征在于，步骤（5）所述的特征包括原子间距离、键角、二面角、静电相互作用能、VDW相互作用能、键级。
4.根据权利要求1所述的基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，其特征在于，步骤（6）所述的神经网络包括全连接神经网络和卷积神经网络，神经网络的激活函数包括sigmoid和ReLU。
5.根据权利要求1所述的基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，其特征在于，步骤（7）所述的训练策略包括代价函数的选择、学习率、参与训练的参数规模。
6.根据权利要求1所述的基于神经网络的分子结构和化学反应能量函数构建方法，其特征在于，步骤（8）重新寻找模型遵循下列顺序：1）修改训练策略；2）修改神经网络模型；3）修改特征；4）更换坐标系；5）增大训练集。
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